human elastase 1: evidence for expression in the skin and the identification of a frequent...

Post on 06-Jul-2016

213 Views

Category:

Documents

0 Downloads

Preview:

Click to see full reader

TRANSCRIPT

����� ������ �� � ���� ��� ��������� �� � ���� ���� ���������� �� � ����� �������� ������������

���� ������ �� ������ ������ ������ � ����� �� ������ ��� ���� �� ������������� �� �������� ������ �� ��� !�����"�#$� ��� ��� �%�� ���� � �� � ���� ��� ��� �������%� &���� ������ ����� ����

����� �������� ����� � �� � ���� ���������� ���� � � ����������� � ��� �!��" ����� � ����� ��� �� �������� ������� ���� �����#������ ������������� ����������� ��������#��� ��� �� �� �� �� � �����$� ������� � ������ �������% ��������� �� �� ����� ����$����#���� ��� �&��# ��� $� ���� � � ��� ����'��������� ���� ���������% ����� � �� ��������������� �� � ����� ������� $� ����� � ����'���� � � �()* � � ��� ��� �� ����������� ������� ���������% *��$��� ������ ������+� � ����� � � $���� ��� ���� �� ������ ������� � � ���$� �� ��� �������� �����������% ������� �� ����� ,)* ����

���� ������ ���-����� � �������� � ��� ������ �����# ����� ����� ���� �� � �������������� �� � �����% .��� ����� �����#��� �# ��� �� � � � ��� � ���� ����� ���#����# ��� ����� � ����� � � ���� �� �� � ��'����� �� � ���������% ���� ������ ����+� ������ � ����� �� �� �� ��� �$ ���� �����$���������% /��� �� � �������� �� � �������������� �� � ������� ���� �����# ��������� �� ������� � ���� �� �����'�� �� ������# $� ��� ���� ���$���+���� �� ��+��0����$��� ������% ��� ����� ��� ������� ������������� ��� ����� ����� � ��������� � � ���� ������������� �!"# $"""

��� ��"�� �������� � ���� '(�)�* "��� � ��"+�"� �,-�. ' ����� �� ��� �//0* ��� ��� 1��������� �� � �������� �������� �� ��� ����"���"����� �2�� �������� ������� ��������"�%�� ���"������� 2�������"� '3(���* '������� �� ���

�//0� �///*� (������� '(� .�4�,��.5�* �� � "�"1�� � � ���� ���6%"�� ���"�� 77������ ��������$$ #�� � ��� ���� ����6�� 1% ������ �����% � � ������ ������� �� ��� � ���� ���� � ��� ��6%"��(������� 1���2� �#� �������� ��� ��� �8 ������ � ������ 81������� ������� ���� ������� �� � �� 81���� ��"��1��� ��� ��1�"�������� ���� ������% ������� �%��� � ��������� ��"�� ��������� �� ��� ������ '� ������� (*� ���� 1��� ������8��� #��� ������� ����"�1���� �� ����� 1% ��� "�""����� �9 ���� ��� ���� '�� ������ ��� �/:,; ��#����"� �� ��� �/:<; ������� �� ��� �/::; ���� �� ����/::*� ������ ��� �������� ���� ����� ��������% � ��� ��"���������� � ���� '(�)�*� �� �� ������� � 1� ����� ���������% ������'���� �� ��� �/:<; ��#����"� �� ��� �//,*� ��� ���������%����� ��� � ��� ��"�� �������� � ���� �� ��� ����� � ���� ����������� � 1� ��� � "������� ���� ��� ������ ����� �� �����"��� ���"���� '��� ��� �� ����� �//<* #�� � ��� �� ����� ��� ���� ��� �8 ����� ������ '��9 �� ��� �/:/; �#��� �� ����/:/� �//4; ��� �� ��� �//4; ����� �� ��� �//0*� � 1������ ���"�� ������ "�3)� ��" 2����%� ������ ������ ���� ����"�� ���

���������� 1�� �%"�� %��� ������ � ���� � �%1����6���� � .,�+��1���� ��"�� �������� � 3) ��1�� ������� ��� �������� �"�3) 1� ���� ��� �� ��� ��"�� 2����%� ������ � ����� 1% ���"�� ��������� ������� ����� ������=��%"����� ���� ��� ���'���* �� ���-�� '��#����"� �� ��� �//,*� �� ����� 1� ���� ����#��� �� ��� ���������� ��"�� �������� � � �����% �� ��� ��� ���� ����� ��1��� �� �� �� �� � �������� ��)�

)� �������� ����1��� ���"�� ���8� '&���# �� ��� �//>*� ����������� � �� �2��+������� ����+���2��������� '��)��?� ���2#�@2 �� ��� �//>� �//�*� ��� 1��� ������� ��" ��� �2�� ��������� #��� � ����� �2�� �������� '����� �� ��� �//>*� (��8� ���1��� ��#� � 1� � ����� ��� ��� �8 ����1��� � �� ������ ����� �������� ��� ��"�� ���2 %�� �������� '&���# �� ����//>* �� #��� �� ��������� .� �� ������� ��������� ��6%"� ����������� '&���# �� ��� �//�; �����6�� �� ��� �//.*� )������������� ����1���� �� ����% ���2 %�� ������� ����1��� '����* ����� �9������� �� ������"�� 2������ %��� ��� ����������� ��������"�� �%��������������� �2�� ������� '&���# �� ��� �//:;&������ �� ��� �//:*� )������ �������� � �� �� �9������� �� ��"����� ���� ��� ���� �������� ��� ����2��� ��������� � ��� ������ ���� ����� ��� �1��� � � ��% ������ ���� ��� ������� ��� � �3) ���� ��� � �%������� � � ��� ����� ��6%"�� ����������� ���� ���� "�% �� �� � 1� ��� ������ ��� ���� � �������� ���� ����� �9������� �� ��"�� �2�� #���� �� "�% ������ � #��� ���8� ������ ��� ������ �%������� �� �������� 1% ��� �� � ���� ��� �%�������� ���� ��� ��� ����1���% "� �����" � ���8� #�� �����"������" ��� "���9 #��� �� ��� ��� ����� �������� '�����"� �� ����//5*A��� �� ��� ������� � ��"�� �������� ��

���� ����% ������ ��� ����� ��� ��-��� ��� � � ����+����������� ���� � ��� ����� �������� � ��" ������� ��"�� �2��2������ %���� &� ��� ��� ��1� � �� ������ ��%"�����" ����� ���� ����� � ��� (�)� ����� #�� � #��� ���� ����� ���� � ��� ������ ��� "�% �����1���6� ��� ��6%"�=����1��� "���9�

����� ���� �� ����� )���� �� �///; ������� B �1�� �� �///; � ������� ��1�� ���� B �1�� <� �///�

������� ��-����� �? ���� �� �������� ������ �� �������� ������ ����� !�����"�#$� ��� ��� �%�� ���� C������ � �� � ���� ��� ��� �������%� , 3�#��2 ������� &���� ������ ���� (� ,)�� ����("���? 2������D� ���� �����2

�������� �������? ��� �� E����� �� F� ����� �� !������ ����������� ��!�� ����� ������ 540� !�� ����� (������

)11���������? (�)�� ��"�� ��� ����� �������� �; ����+�� ����%���2 %�� ������� ����1���

>>,,+,>,GH>>HI�0�>> J ��%����� � ,>>> 1% ��� � ���% �� ������������� ��"����%� �� �

�12

�)�(��)�� )3 �(�CB �

����������������� �""���������� #�� �����"�� � 4=0�"��6�� �2�� �� ���� � ��������� ���� '77! C$$ ��1����% ������������ 2� ��� ����������� ����* "� �� �� ������� F���� �2�� #�� ���� ��6���� ��-��� ������� ��� ����� �� =<>��� ��� "������� #�� �%�� ������ ����� ���� ��� ����� ��� ������� 1% �������� �""������ ��"����% ��� ������ �� ���� #��� ������� ����� )�B (�K���� L �%���" C�� ' )!*' )�B� ������������ �)* ���#��� ��� "����� ������ ������ ����� ��������� �� ���� #��� 1� 2�� #��� ��"�� �#��� ����" '������� �?0 ���������� 1������� ������* 1���� �� �1���� #��� ��� ���"��% ����1�%�)���+�� ��� ��� ����� �������� ��11�� "� ���� ����1�% '���"� �������������� ��"� ���� �)* #�� ������� �?0>>> �� �������� 1������������� #��� >��M !�)� ����� �� ���� #��� �� �1���� #��� ��������1������� ������� >��M 1���� ����" ��1�"�� ������� � ��� ���"��%����1�%� )���+��"�� ���2 %�� �������� "��� "� ���� ����1�% ��" )�B #�� ���� �� �������� �?0> ��� �?�>>�

()* �������� C�"�� �2�� ���"��% 2������ %��� #��� ������� #������������� "��� .�. ������� �� ��� ��1�� �� 3������� �� �� '�//4*� �����3) ��" �N���� 2������ %�� ������� ��� ���� ��6�� ������ ��"����#�� ������� #��� �3)6� ! '���+����� F������#�� �G* �� � ������+������ ����� � ����� � "����� ������ ������ ����� ��� -�����% �����������% � ��� �9��� ��� ���� �3) #��� �� 2�� 1% ������ ����� ���� ��� �:� ��� ,:� ��3) �� �������"+1�"���+������� ������ ���� '����#�*�

( �� �����������0�3( ��� �,)* ������ F� ������������ ������=��� E���)"� �3) ��� ��� '���2��+(�"��* #�� ��������� �3) ��"���� #��� ������ � 50�� �� ,"�� � ������� �� ����%���� ����� #�� � ��� "��2 ��� ��%')* ���"��� � ��� "�3) ��� ���� �3) �������� ���� ��% ��� ��� "����� "�9 �������� ,�0�� ����'�*�5� 0>"� ���� 0"� ����,� �>"� ����=C�� �C:�.� �3����"� �� �� �3��� ����1��� �� ����� ��� ,�0� ����� ���K ������������ �������� 8��� ���"� ,>��� ��� ��� ���� #��� �� �1���� �� �"��"�������� �� �>"�� �� ���"�� ��������� ��� ������� ����� ������ #�������"�� �� .>"�� �� 4,�� �� � �� �� ��� "� ����� ���#�� 1%0"�� �� //�� ����������� ��� 0"�� �� 0�� ���� ����� F� ��� �������� ����+��� �8 ���"��� ��� � ���� � ��- ��%"����� #��� ����� ������ ��� ���� ������� � ,�,"� ����, ��� >�,"� �3��� �� 8��� ���"�� �>>��� )"���8 ���� #�� ������ �� �� 4> % ���� #��� ����������� ��/0�� �� .> �� ��������� 5��� �� �"�� ��� �9������ �� <,�� �� ,"�� ��� ���2��+(�"�� 3) ����"�� % ����

�# ���������� ��� ����"���� ������ ��� ���� ������ ��"����� ����� �������� � ����� ���� #��� �"���8�� ����� ��� ���"��� �����?��#��� ���"�� 0��))E))EE�)E�EE���)�� .� ��� ������� ���"��0���E)�)���)E)E�E))���.� %������� � 5./ 1� 3+���"��������"��� ��� ��� ��#��� ���"�� 0��))�EEE�)E��EE���)E).�#��� ��� ������� ���"�� 0���E�))E����)��E�)E)��.� �� ���.<> 1� �+���"���� ����"���� ��� �,0 1� ���������� ����� � ����� �#����"���� ������ � ���-�� ���� ����� ��� ��� ���� �� #��� ������� �� ���0M ������ ���� ��� ����"���� #��� ��� ����8�� ����� E��������'!��>�� K����� �)* ��� ��1 ���� ��� �E(�+� �� �� '��"����

������� &�*� ��� ���� #��� ��-��� �� �� 1�� ���� ���� ����� ��� ��#��� �� ��������� �������� ���"���� F������ ����"���� ��" ������������"��% 2������ %�� ������� � ��������� �2�� �%��� #��� ����8�� �����-��� �� ���� ��%; �#����� 40 ��� % ��� #��� ��-����� � ���������� 5./ 1� ��"����� �� ���� � ��-��� ����

��� ������� ����� ������=��� ���"��� �� ���� ��� � ��"�� ���������� � �������� ��� #��� �������� � �� ���6� ��� 2�#� ����"� � ��� ���������� ��6%"��� ��� 2�#� "�3) ��-��� �� #��� ������� ������"��� ���� 1���� � ��� "�3) ���� �������% �������

������� ����� ������=��� ���"�� ��-��� �� �� �������� �� '(��,*�1���� � "�3) ��-��� �� ��1"����� � E��!��2 '� ����� ��"1���? >>,.5� (>�,,>� ��55.�� ��550,� ��550.* #���?� 4,� 1� 0� ����"���? ��#��� ���"�� 0� E��EE)E�����)E+��E�EEE .�; ������� ���"�� 0� �E��EEE�)E))�EE�E��EE .�;! 0,> 1� .� ����"���? ��#��� ���"�� 0� )E���EE���E��E+E�)E .�; ������� ���"�� 0� E�))��)��E))��E)���)E��E .��(������� ��� '(�.* 'E��!��2 ) ������? ��:5/, >.0�5� (>�,0<*?� 4.> 1� 0� ����"���? ��#��� ���"�� 0� E���)E���������+����E�EE .�; ������� ���"�� 0� )��)E��EE)EEE)E�E)EE .�;! 5�0 1� .� ����"���? ��#��� ���"�� 0� E�����EE)���)��)+EE�EE .�; ������� ���"�� 0� ��E)��)E�)��E��)E��EE .��

������� �� ����� ,)* 3) #�� ������� ��" ��"�� 1����"���� ����� 3� ��� !)��. 3) �9��� ��� 2�� '3� ��� !�� ��� ��������� �%��� ����* � ����� � ��� "����� �����$� ������ ����� ������ ���� #��� �%�� ���% �����"�� #��� )! ����"���1�� 3)��%"����� ��� ��� ��� 1����� '77)���� �� !��� �������$$� (��"������%� ����* �� 5>=5,�� ���"�� ����������

���"��� �� ��� ��� �"���8 ���� � ��� ��"�� �������� � ��" ������"� 3) ���"��� #��� �������� 1���� � ��� ��-��� � �� ���E��!��2 '��1"����� 1% ��#����"� �� ��� �//,; � ����� ��"1���G5,,0,=G5,,0/*� F� ��� �9�� #���� ��% � ��# 1��� ����� � N��2�����-��� � #��� ������1�� �� ��� ��1�� �"���� ���"��� #��� ��� �� �� ����9� � �"����% ��� ������� ��� ����� )�������� E��"� ��%"�����"�9 '����� �� ��� )��� �)* ��� 5:�� ��������� ��"�������� #�� ������ ��� � ��� ��� ����"����� F� ����� 5 � E��"� &��2��� ����� �'�� ��� ��1�� �� ���1��� �� ��� �//0* #�� ��-������ ��� ������+����������"� 3) ����"��� ��1������ ��� ������ ��� �8 ���"��� #��� �������� ���� ��" � ��� E��%� ��� ���"��% ��� ��� ��� #�� �����"������� ��� ���� ������ ���"�� ��� �� ���� ���� ��� �8 ���"�� �� ���"����� � ��� �����1���� �9�� ���������� ��� ���"��% ��� ���� #���������� 0>+��� ��� � 77������$$ ��� ��� ��� #�� �����"�� ����� ���������� ����� ���"���� ��� ������ ��� %������ ���� ������ 1�����#�� � #��� ��"� ����8�� ��� ��-��� �� ���� ��%�

���"�� ��-��� �� �������� 1���� � ��� 1������ ����� ��-��� �� #������� � � ���� ��� ���� ����� ��� ���� � ����� � ��� ��"�� �������� � ��"�������H��%"�����"� ��� ���"�� ����� #�� � �"����% ��� ����� �9��� ��� (�)� ���� ��� ��#� �� .�$� ��

��� ��� ���� �� #��� ����8�� ����� O�)-�� 2 ��� ����8 ���� ��"�� 'O�)���* ��� ��-��� �� � 1�� ������� ����� ��� )!� ���������"��� � !�� %� ���"����� ��-��� ��� ����% ��� ��� "�9 '���2��(�"��* � �� )!� .<< ���"��� ��-��� ���

.�$� �% ����� ����� ����� ������� � � � ���� �� � �&*� �

(9� �� ���"��

� F�#��� 0� )�EE)�E)�))EEEE�E����� .�������� 0� EEE���E))�)E��)E�EE�� .�

, F�#��� 0� ���)E)E))���)�)E��EEE�� .�������� 0� )��)���))E���E)����)��� .�

. F�#��� 0� �)E���3�)EE���))��E)����� .�������� 0� E)E)EEE�))))��)�)���������)E .�

4 F�#��� 0 7��)�������)�����)))E�EEE� .$������� 0� �����EE)�E))�E)E��)E� .�

0 F�#��� 0� E��E�))�)��))�E����)�� .�������� 0� ���EE�����EE��)�))E�)� .�

5 F�#��� 0� ���E)E���)E�����)�E)E)E .�������� 0� ))E�E)EEE�)��E)E�))E)�� .�

< F�#��� 0� ���)EE)����E������������E� .�������� 0� ))EE))E)�E)�EE���E��� .�

: ��� ��#��� 0� E���E)E)E��)EE�E)EE����E .�������� 0� )EEE)�����E����EE)EE .���-��� �� ��#��� #��� 0� E���)�EE��)����))EE�� .�

�11 �)�)� �� �C( B��3)� BF �3K(���E)��K( (��)�B�BEP

�(�����

* �������� �����'��� ����� �� ���� �� ����������� ���� �� ���� � ���� �� ��� ������ � � �������� � ����"�� �2��� #� ���� �� ����1�% ������ ������� ��� �� ������ ����� ��������� #�� � ��� :/M �"�� � �� �������% #��� �����"�� �"�� '��� �����"��� �� �� 2%*� � � ���� �� ���� ���"�� ��"�� �2�� �� ��� ������ � ��� � ���6���� � ��� (�)�������� ��� ����1�% ���� ��� �9������� � �� ��������+��2������� �� ��� 1���� ��%�� � ��"�� ��"�� ������"�� ��" 1���������"� ���� ��� ����2��� )� �9�"��� � ��� �""������ ��"� ���������� � ��"�� ��� �2�� #��� ��� ����+�� ��� ��� ����� ������������1�% �� ��#� �� �� �� ���� ������ #�� �� �� ���6�� 1% �������1�% ���� ��� ������� ��"�� ���2 %�� �������� '�� ��#�*���� �� � ���� #� ���� ��� ����+�������� ����1�% �� �� � � �#������� '������� �?0>>>* "�2�� �� ����2��% ���� ��� ����+�� ������ ����� �������� ����1�% ���+��� ��� #��� 2�������� &� �����������% ������ ���� ��11�� ����1���� ��� ��� �� ��� ��"������������ ���� �� �#�� �������� � ��� ����1�%�

��� ������ � � � ��� ����� �������� ��2� ������ �� ��"�� �2�������� ��� -������ � #������ ��� ������ �� ��� ��"��� ����� ������� � ��� ��"�� �������� � ���� '��� ����� ����� �//<* ��� ���� � ��� �9������� �� �2�� � ���� ������ ��� �9������� ��" ������ ���� � ��� �2��� �� ���� � ���� �"� ����� � ���� -������ #����� ������� �%�� ���� � ��� ��� "��� �2�� #��� ��� ��"� ����+�� ��� ��� ����� �������� ����1�% '�� ��#�*� ��� ����1�% �����% ������� ��� 1���� ��%��� � ����� �2�� �� ����� 1�� ��� ��� ����

���� �� ��� ��� ��1� ��� ����� ���������� ����� 1��������� ������������ � ��"���� ������ �� ������� �� ��� �2�� � ����"�""���#�� � ���2�#� � �9����� ��� ��6%"� �� ��� ��� �����

)����� ����� ��������� ����� ����� � 4�&*�5B#��� � ��� ���� ����� � �"�� � �� ��������� 1��#������ ����� ���������� ���+��� �����% � ��� ����1�% #��� ��� �����# 2�#� ��� ����� ��������� ��� �� 1� �9 ������ K��% #��2�������� � � ����% ���� �� �%�� ���� ��" ��"�� ��� ���� ���1� 1������ �� ������ � ��������� � ��� ����1�%� ���������� ����� �������� � ��� 1��� ��#� � 1� �1���� �� ��� ��"����� ����� ���� �������� ���� ��� ����1�% �� ��� ���� � ������� ����� ���������� ��������� #� ���� "��� "�3) ��� �8 ���"��� �� ��� ����� 2�#� ��"�� ��� ����� �������� ����� '(�)��(��,� ��� (�.* � ����������� "�3) �9������� �� ��"�� ������� 2������ %��� ��� ����� ��� ����� ������ 1% ������������ ������=���� ��� �# (�)� ��� �8 ����"���� ��� 1����� ��% �� ��� 2������ %�� ���� �3) ���������� '�� !� ������ ��� *� ������� ����� ������=��� �"���8�� ��� ����"���� ���� �9�� ��� ��6� '4,� 1� ��� 0,> 1� ����"��� � �������� �� =�� !������ � ��� � ��� 4.> 1� ��� 5�0 1� ����"��� � �������� ��� =�� !������ �� ��� � * ��" ��� ���� �3) ���������� ��" ��"����� ����� 1�� ������ � ���� � ��% � ����� ���� �� �� ���������"�� ���"��% 2������ %��� '�� !� ����� �� �� �� ��� ��*� ��������"��� #��� �������� � �� ���6� ��� 2�#� ����"� � ��"���������� �� � �������� ���� ����� �����% '��� ��������� ��� �������*�B�� ���� �"����� ���� ��� ������ ���� ��� 1% ��� ����+�� ������ ����� �������� ����1�% �� ��� ������"�� �� ��2��% � 1� ��"���������� ��

�,)* ����� �������� ��� �� ������ ��-��� � � ���"����� "�3) �� ��"�� �������� � ��� �� %�� 1��� ������� '���������������* ��� ��% � �%������ �������� "�3) ��-��� �'� ����� ��"1�� (>�44<*� ����� ��� ��" ���"� ��-��� ���� ��� "������ #��� ��� �� ������ ��-��� � � ��� ��� �������� �

�� �� �% ������������ �� ������ ����� ��� ���� ��� ������'�� ����� ��� ������% '�* 3�������� ���� �� ��� '�� ����% )!��%*� '�* ������� #��� ����+�� ��� ��� ����� �������� ��11�� "� ��������1�%� )� ����1�% ������� �?0>>> � ���� ������� �������� � ���1���� ��� ��%�� � ������"�� �� 1�������

�� �� !% ( �� �����������0�3( �� � ����� ����� ���'����� ������ �# ��# ��� ��� ���� ��� ()* ����������� ���"���#��� �������� � �"����% �# ��������� ���������� ����"���� � �� ���������� �� 2������ %���; �� ��� ����� ��� �������? 40 % ��� � /0��.> �� 5��� 5> �� <,�� �,> �� ���� � ��� �� 5./ 1� 3+���"���� ��� �(�)�; ����� ��� �� .<> 1� �+���"���� ��� � (�)�; ����� � ��� ��4,� 1� ��� � (��,; ����� � ��� �� 0,> 1� ��� � (��,; ����� � ��� ���4.> 1� ��� � (�.; ����� �� ��� ��� 5�0 1� ��� � (�.�

KB�� ��4� 3B� � )3�)�P ,>>> (�)� (G��(���B3 �3 �C( ���3 �16

���� ��� ��� 3) �� ������1�� '��#����"� �� ��� �//,* '��� ������� 3) �4, 1� ����"��� � ����� ��"1�� >>�0/*�

��� ����� � �# ����������� 8��� �9�� ��� 1��� ��������� �� ���(�)� ���� '��#����"� �� ��� �//,; � ����� ��"1��� G5,,0: ���G5,,0/� ��� �� 2&*� &� �������� � ����+��� �8 ���"�� �� �������� �������" � ��� ���������� ����� ��� #�� � �� ������ �� ��1�� ��-��� � ��������� )� "������� �1�� �� �# ���"�� �����'�� ��-��� �� ��� ��������� ��� �������* �"���8�� ����"���� ��9�� ��� ��6�? 54> ��� .<> 1�� ����� �����%� ��" ��� ��"��2������ %�� ���� �3) '�� !� ����� � ��� *� ����� ����"���� ��� ��� ���� ������ � ��� ���� ���� ��-��� � ��� #�����1 ���� ��� �E(�+�� ��� �,0 1� ���������� ����� � ������# ����"���� ������ � ���-�� ���� ����� ��-��� ��� � ���������"���� �������� "����� ��"�� (�)� 3) //M ������ �� ���� �� ����� ���� ��� ���� ������ 3) ��-��� � � ��"���������� � '�� ��1"����� � E��!��2� � ����� ��"1��?)F�,>4/.* ��� ��� �"�� � �� ���������� � ��� ���� ����� ����#� �� �� "� B�� 3) ��-��� � ������ �# �� ��������1��������� '�� �� �9� . ��� ��� �� �9� <* �� "����� #������ ��1������ ��"�� �������� � ���"� ��-��� �'��� �� 2&*������ ��1��������� ���� � ��� �9 ����� � ��� ��� �"�� � ���?���+44 ����� �� ��� )�� ������� ��� E�� ��1�������� �� )��+,4.���� ��"� �� ������ �������� �� #��� ��� ���� �� ��� � �����"� 3) ��"���� '��� ��9� 1��#*� ����� ������� �#�����"�% ��N� � �� ������ ��%"�����" 1��#��� ��� ����� ���������� ����������

)������ ��#����"� �� �� '�//,* ���� ������ �# ��������������� � �������� � ��� �9�� � ��� ���� '� ����� ��"1�� G5,,0:*��������� 1% 4> 1� �� ������� #� ��� �������% ��% ��� ���� ��"'��� �� 2&*� �"��%��� ���� ��� 8��� ���� � ���� �� �������������% ������ "�3) ���� ��� �� 2������ %����

���� �3) ����������� � ���"��% 2������ %��� ������� ��"��"�� ��"�� �2�� � ��������� 1�% ����� '1������ �1�"��� ���"*��� #��� �� ��" ����������� � ��������� ����� ��� �� ��� ����� #���������� �� ��� �# ��"�� �������� � ������� ����� ������=�������"����� ) #��2 1��� � ��� ������� ����� ������=��� ���� � ��� ��� 1� 1������ ��" ��"�� �2�� ���� �3) ��"�����

*� ������ ������������ �������� �������� ��� ��� �� �� � �+�� � ����������� �� "������� ��(�)� ��� �������� ������� 3(���� #� ���� � ������ ��� ��������� � ��� (�)� ���� '�� ������ ���� � �����* �� ���"� 3)��" ���� ��� ��� ������ ��� ��"��% "�"1����

��� ��-��� ��� �������� �� ����������� ��%"�����" �� �9� <���� ���"� 3) ��-��� � � � �����6%��� ��� �"6%������ 1�� ������� �� ��#� �� �� 7� B�� ������ �� ��� ������ � ���������� � � � '��#� �� � E � ��� ������� ������ �� �� 7� ������ �� 2&* �� � �������� "������ 77�� ���$$ "������ � ������ � � 8�� ������� ��� ���#�� 1% 8�� %����� �� ������������ 77�� ���$$ ���� ���� ��% �#������" ��" ��� ��-��� ��� ���� ��� � ���� ���� � 2�� � ��� ��6%"� '��� �� "* ��� ����������� ����� � � ���"������ ������ �� ����% ��� �� ������������ ��� �������� ,0: �"�� � �� ������ 1% ,5 �"�� � ����

��� ������ ���� ����� ������ ��� �� ��������� #��� ����������� ���������� �� "�% 1� � ��%"�����"� � ������� ��%"�� %�� 3) ��" :> ��������� ��������� ��"�� ������������� ���� ������� �������� ��� ������ � � ���� ������ �� � ���������% �������-��� % #��� 4. �"6%��� �� ��� 77#���+�%��$$ ������� .������6%���� ��� ��9 �"6%���� �� ��� ���� ���� ������������������� �����6%��� ��� �"6%��� �� ���� "������ ��������"�� #��� � 1���� �2�� "�������� �����������%� � �2��1������ #��� ������1�� ��" ��� ����������� #� ��� �"6%����� ���� ��%"�����" � ����������� ��% ��1��� ������"�� �������

B#��� � ��� ���9�� ����% ���� ���-��� % � ��� ���������� ����� ������� �"�� ���������% ��"�� ������������ #� ��������� � �������� ��� ����1�� ���� � � ��� ���"������ � ��� ������� ��� ���������� ������� ��� � ���� ���� � (�)� �� ����� ����"�� � ��� � ��� ����%�� ����� 'C��+5.� )��+���� ��� ���+,>5*������ ��������� �� #��� �� "�� � ��� %������ �������� '��� 1�� ������� ��*� #�� � ���1���6� ��� �� ����% ���� ���� � ��� ������� ��� ��� �������" � ��� ���"������ ��� ��"��� ������ ��� '��������"���� �� �� 2%*� &� ���� ����%6�� ��� "����� ����� ����% ���� ����� � ��� �# �������� ���� ���� �� ����� ����B�� ������ ����%��� �����" 'E���@� ��� ���Q���� �//4*�B� � �� ����% ���� ���� ����� ��� ��%"�����" "�������� ������ ���� �9 ���� � � ���� �����= ��=����= ��=����= ��=����� ������ ��� ���� ��� ���"���� ����9� ���� �� ������ ��� 2�% �"��� �� �������� K��+,,< ��� ���+,./ ������� �� ��� "��� � �����1������ 1������ � 2��� #�� � ����1��� � ��� ��1������

�� �� "% ����� ����� � �,)* �� ������ ���� ���������������� ��� ����� ���� ��������� �� � ����� � �������������� �� ������� ����� �������� �� 1��#��� �� ��-��� � ��� ����� ������ 1% ��#����"� �� �� '�//,; ��� ��9�*� ��� �"�� � ��� � ��� ����%�� ����� 'C��+5.� )��+���� ��� ���+,>5* ��� ������� �� 1�� #��� ���1�� ���������� !�� � ���� #��� � ������ ��������� ���������� K��+,,<��� ���+,./ �������� ������� �� ��� "��� � ��� ��1������ 1������ � 2���#�� � ����1��� � ��� ��1������ ��� �8 ��% � �������� �� ��� �"�� � ���������� �� 1�� ����� ��� ������� �� ��� ���"��% ��� � � ��� ��6%"�H����1��� "���9 #��� ���8��

�� �� 7% ������� ���� �� � ����������� ����� �� ��� 6 ���&*�% &���+�%�� '�� *� �����6%��� '!�����*� �"6%��� �����������'�����!* �� ��� �������� �������� � �� �9��� � �� �������� �� �� �9��� E ���� ������� ������ '.��0�*� �� ��#� #��� �� ����"�

�18 �)�)� �� �C( B��3)� BF �3K(���E)��K( (��)�B�BEP

��� �8 ��% � �������� � '����������� �� �� "*� �� #��� �� 8�� � �������� �"�� � ��� ������� �� ��� ���"��% ��� � � ��� ���8�H�������� "���9 ��"���� '��� �� 2 ����������� ��� �� �� "*'�����"� �� ��� �//5*� ����� 1��������� �"��% ���� ��� ��-��� �������� "���� "���% ��� ��1������ ��� �8 ��% � ��� ��6%"� ����1���� ��� ����1��� 1������ ���1����%�

�������B3

&� ���� ��"�������� ����� �""������ ��"����% ���� ���������� �� � ���6�� �� ��� 1���� ��� ��%�� � ��� "�""����� �2����� ��"�� 2������ %���� #� ���� ��� ������ ������ ���� � ��"� (�)� ���� '��#����"� �� ��� �//,*� ������� ��� ������ ������� ���� ���������� ���� � '��% ����� �"�� � ���* � ���� �� ��� ����% ��6%"�� ����� �� ��2��% � 1� �� ������ �������� � ��� 1� ������� �� ��� ���� �"��� � ���� ��" ��� 1���"���"�"1���� ��� ����� "��"��� � ��� ����� ��%����

��� �� ����% ���� ���� ����%��� � ��� ���� ���� ������� ��#������ �� #��� �� �� �������% ���� � ��� ��������� � ��� �������� ��� ��� ��� �9����� ��� �1��� � � � ���� �����%����� ����� #��� ���� �������� ����1��� 1������ ���1����%� �#���� ����2��% � 1� �1������ ��� �1��"������� ��� 1� �9�� ��� ����� ������� #���� 1� 2��� ��� ��6%"� � �����% 1� "�� ����������

(��8�� ��� �2��+������� �������� ����1���� ��� 1��� ��#� � 1� ������ ��� ��� �8 ����1��� � 1�� ��� �� ��� �"�� � (�)���� ��"�� ���2 %�� �������� �� #���� '&���# �� ��� �//>*� (��8� ���9������� 1% ������"�� 2������ %��� ����� �%��������������� ������� �� � �� �������� '����� �� ��� �//>; � ���2#�@2 �� ���

�//>� �//�; &���# �� ��� �//.; 3�"��� �� ��� �//4* ���#��� ������� '��� !����� �� ��� �//5*� �� ��� ��� 1��� ������� �1� ������� �� "��% ���� ����� ��������� ���� ��� �9���� �������"����� ���"���? ������ ������ ������� ������� ������������%�9� ���������� � �� ���� ��������� ������� ����9� ���������� ���� ���� ��� '������ �� ��� �//5*� �� ��� ����� �������� ��������� � � ��N�""���% ���� �� ��%����� ��� ���8� �9������� ��1������� � ���� � ������� ���2 %�� ��������� �����1% ������� �"������� ���������� ��������%�

�� �� ����������� � ��� ���� ��� ����1�% �������� � ��"�� �2���� �� �9����"���� #�� "����% ������ ��� � ��� 1����� ����+�������������� ��%�� � ��� ������"��� (��8� � ��� �����% �������� 1��� ���� �� ��� 1���� ��%�� �� ��% �%�� � ���������� ��������� ������� � 1� ��� ����� #��� ��� �������������� �����"')�2�"��� �� ��� �//.� �//4�; ������ �� ��� �//5*� ������ ���8� ����������% �1���� �� ��"�� ��"�� ������"��� ��� ���� 2�#��������� ����1���� ����� �#����� ��� 1��� ������� � 1��9������� �� ��� 1���� 2������ %��� '&���# �� ��� �//:;&������ �� ��� �//:* ���������� ���� ���� "�% 1� ��� "�@� ������������1��� �� ��"�� ������"��� ����� ����� #��� � 1������������ ������"�� �1��"������� ��� ����� #��� ��� ���� ����(�)� �������� �� �� ����1�� ���� ������� � ���� ������ "�% 1� ��������� ���2 � ��������� ��� ""� �2�� �������� �� � ���������� ��� � 6�"�� E����� ��� ������� ������� #��� 1���-����� � ����������� ��� ��� � (�)� �� ����� ""�������"�� ��������� ����1�� ���� �� �������� � �� #��� ���������� �� �� ��� ��� 1� �9����� ')�2�"��� �� ��� �//41;P�"�"� �� ��� �//<*�

�� �� 2% ����� ����������� �� ������ �% '* �"������ � ��� ������� E��!��2 ��1"������ � ��"�� �������� � �9� ��-��� � #��� ��2������ %�� "�3) ��� 1�� 3) ��-��� ��� ���� '1�� 2 1�� �����*� � ������ ��� ������������ ����� ����� RS ��# "�3) ���� � ������ �����%"���� ���� �� �9� < #��� �� �9��� � �������� �� ��� ������ , �� ����������� 1% �� ���# '�*� ���������� � ��� ������, ����� � ��� ���� ���� (�)������� ��#� �� (�)�T��� �� '$*� )����� � �������� � (�)�T��" �� ��� '$* � ��� 8����� '$* �������� �����"��� � ��� �� ��� ��� ����� ��������'(��T��E* ��� ��"�� �������� � '(�)�T��"* ������� #��� ��� ���� ���� ������� '(�)�T���*� ��� �"�� � ��� � ��� ����%�� ����� 'C��+5.� )��+���� ������+,>5* ��� ��#� �� 1��� ��� �"�� � ��� ������� �� 1�� ����� #��� ��1�� ��������� ��� ������� �� ��� ���"��% ��� � � ��� ��6%"�H����1��� "���9 #��� ���8��

KB�� ��4� 3B� � )3�)�P ,>>> (�)� (G��(���B3 �3 �C( ���3 �19

��� ������� "��� �� ����% &�! '(�� )�� ��� "��� ��������* ��� %��������+��� ���

����� ��� )�� ,- ��! ���. ����%� �� -��% ���!��/ �����+ 0����/ ���

���1����� 2�** )�� �������� ������* �) ��� !������� �. ���� "��% "�� �� ����� �+

3�����!� ����� 4���� ������5$5��.

�(F(�(3�(�

)�2�"��� C)�� �����6�� CBF� ��� K��@"��+&����"� ��� C����� �E��� ���2#�@2 ? ����������� �9������� � ��)��H���8� �� ��"�� ������"����"��� ! 6 ���� �4.?�5</=�5:<� �//.

)�2�"��� )� �����6�� CB� ��� �� �� ��? ��)��H���8� �� �� ���� �1����������� ����1��� �� ��"�� ������"�� 2������ %���� 6 7��� 8�� �><?,..0=,.4,� �//4�

)�2�"��� C)�� ��� K��@"��+&����"� ��� ��� C����� �� ��� �� ���2�� ���� ���2#�@2 ? �"�������� � �2��+������� �������2��������� '��)��* ������ ������ ��6%"� ��"�� ���2 %�� �������� �� �-��"�� ��� �� ��"�� 6 �������<4?�,�=�,/� �//41

����� )� � ���2#�@2 � C����� �� ��� �� ���2�� ���? (�������+����1����� � �����%�� � ����� �2�� ��������� ��� ,��! 9������� <>?�4<=�0�� �//>

����� ��� P� �� &������1� � � &��� � ������� �� �� ��������� �? ��%�� ��"������ � ��� ��"�� (�)� ���� 1��#��� �,�.5� ��� �,�.4< � ��"�"� �,-�.� 4���!��� ,/?<55=<5:� �//0

E���@� �� ���Q��� E�B��? � ����+���"���� "���� �� ������ �� ����%���� ���� ����� ���� ���� ��* <?�0<=�54� �//4

��#����"� �� ���� �� ���"�� �� ��2��� �� P? ����� ����6���� � ��� ����� �������� �� 3)�? �# �������� �� "�3)� ��� �9������� �� ��"�� ��� �����,- 5?�5.=�<,� �/:<

��#����"� �� ���� �� ����+C�@ �� ���"��+��2�� �� B�"��� �� F���2�#� C���2��� �� P? E��"� �����6���� � ��� ��"�� �"���� � ��� ������ ����� �������� � ����� ,- 8�: ,?.>.=.�,� �//,

������� �� ������� C�� �������� �� !�%��� ��� !���� �� ����� ��� ����� 3�?E����� ���2��� ������� �� ��+������"�%�� ���"������� 2�������"�?������ � �� �����������%. ;�! ��� 4���� 4?�>,�=�>,0� �//0

������� �� ������� C�� ���2�� �(� ����� �� ������ �C)� ����� ��? F��� ������ "������ � ������� ��+������"�%�� ���"������� 2�������"� � ��"�"� �,-��+-�.? �9 ����� � ��� "����� �%�� �� 2�������� �< ,��!���� :?.::=./�� �///

����� F� ��� � � �#��� EC� C�""�� �(� �� ���� �? �������� 1��#������"���� � �� ����+��� �8 ����� �������� ����� �� �� ���"���� ��� 7��� $����0?4.:0=4./4� �//0

�� ���� �� �#��� EC� O���� �� �#��� &� �� ��� ��� 3�2���� &� ������ &?���"��% ���� ���� � �# ������ � ��� ��� ����� �������������� �����"���� 1%��-��� � ����%��� � ��� "����� ���� "�������� ��1�� ��� � �� ��-��� ���$�����!����+ ,�?�40.=�45.� �/:,

�����6�� CBF� )�2�"��� C)�� U���#�� ���� �� ��� E� &������� !�� ���2#�@2 ? ��)��H(��8�? �� �������� ����1��� ��" ������� ��"��2������ %��� ����8 ����� 3) ��-��� � ��� ������ � �� ����������"����� ������2���� 6 $��� 7��! ,5:?�,>,:=�,>.,� �//.

3������� C)� ��9�� �� !����� K� ����� ��� E�#�� � 2������ %��� #��� � .�.������ ��%��? 1��� �� ���-���� ��? ����� ��� &��� F� '���*� &��������+���������� ��"1����� ���������% ������ �//4� �� 0=�,

3�"��� �� P�"������ �� P���� C� 3��� �� C���� �? ��+��������� � ���8�H��)�� ���� �9������� �� ������� ������"��� 6 ��#��� ,��!���� �>.?::=/���//4

������ �� ��� ������� F� ��� K��@"��+&����"� ��� �� ��? ���������� ��� ���� �1���9������� � ��)��H���8� ������� ����+�������� ����� � �� ��"�� ���������� 67��� ��#��� /:?�.:/=�.//� �//5

��� � � �� ���� �? (��������% ����� ��� � ��� ��"�� �������� � ����'(�)�*� ;�! ��� 4���� 5?:/<=/>.� �//<

��� � � ����� F� �#��� EC� �� ���� �� C�""�� �(? ) ������ ���"��� � ����������� � ����� �� �� ���8 ���� � ���� � ����� ������ ���� �����% � ��� ��� ������� ���� ��� 7��� $��� �4?,>4:=,>0<� �//4

��9 (� ����1�� �� C����1�V ��� B� &������� ��? ��� ���+��� �8 ����� �������� �� ��F� ������ �# ��������� ��1����� ���� ������ � #��� ��� 3)� 4����,�# .?�5�.=�5,4� �/:/

� ���2#�@2 � ����� )� ������ �� �� ��� E� ���� � ? �2��+��������������2���������� '��)���*? ���� ����6���� � �# ��# ������������1���� ��" ������� ������"��� $� 6 ,��!���� �,,?5.�=54�� �//>

� ���2#�@2 � �� � �� �� ��� E? �2��+������� �������2��������� '��)��*� ���������� ����1��� ��" ��"�� 2������ %���? ����8 ���� ��� 1� ��"� ������������ $�����! $�� �+� ��� �>/5?�4:=�04� �//�

������� P� ��2�"��� �� P����� C� �� ��? ��� ���� ����� � "���"�����% 3)�� ���� �� � ��� ��"�� ��� ����� ������� ( ��6%"��� 6 $�����! =��%+�>�>4?,0/=,54� �/::

���1��� � � ���� ��2 )� ������ (� ��2%��� �)� ��2%��� �)? )� �"�������� "���� �� #��2��� �� �� ���� ���"� 3)� -������ ���� 2��,.?�>:<=�>::� �//0

�#��� EC� ����� F� �� ���� �� C�""�� �(? ����������� ��-����"���� �� ���+��� �8 �������� � ����� �� �"���� �� ������� ��� ���� ��� ��������� "� ��4���� ,�# .?5:<=5/5� �/:/

�#��� EC� ��� � � �� ���� �? )� ���"��� � ��� �������� � ����� �� �� ������������ 1�������� 1������ ���� � ������� 1% � �����"��� �� ��� 6 $��� 7��!,5/?�,:>/=�,:�0� �//4

���� �� ��#����"� �� F���2�#� C� B�"��� �� ��2��� �� P? ����� ����6���� � ������� ���� �� ��"�� ��� ����� �������� �� ���� ���� � ��� 0�+N��2��� ������ 6$�����! =��%+�> �>�?0/�=0//� �/:<

���� �� B���"� � ���� �� ��2��� �� P? ������8 ���� � � ���� ���� � ����������6%"�� ��"�� ��� ����� �������� ���� 1% 3) ��� ���"� ���� ������ 6$��� 7��! ,5.?�,.�=�,./� �/::

�����"� �� �������� P� ��2�2�1��� �� �����1� P? ��%���� ���� ���� � �� ��������+��� �8 ����1��� ���8� "���9�� #��� �� ��� ��� ����� �������� �����"������ �/)W ��������� $�����!����+ .0?��0<>=��0<5� �//5

��� !����� !C� )��������� ��� �����@� ��� ��� �� ���2�� ��� � ���2#�@2 ?(9������� � ��)��H���8� ������ #��� ������� �� ��"�� �2��� ���,��!���� 2�� ,::?40:=05,� �//5

&���# B� � ��V��� � E����% C� P��� )� ���������� (? (��8�? �� ����������� �8 ����1��� � ��"�� �2��� ����8 ����� ���� ��������� ��� "������"�� � �� ��-��� �� 6 $��� 7��! ,50?�4</�=�4</0� �//>

&���# B� ��V���"��� � ��� �� !? (��8� �� � ����� ����1��� � ��������� .�$�����! $�� �+� 2�� 7�!!�� �<4?5=�>� �//�

&���# B� P��� )� ����� � � ����������� (? )������2������� �� ������� � ����� 6 ��#��� ,��!���� �>�?.>0=.>/� �//.

&���# B� C����� � !������ � ������ K� ����������� (? )������2������� ����"�� �2��? �� ����1��� ������� �����������% ���� �� 1% 2������ %����$�����! $�� �+� 2�� 7�!!�� ,4:?/>4=/>/� �//:

&������ �� ��� !����� !C� C��"���� ��� �� ��? ���� ��� � ���� ')��HC���+�* ��������"�� 2������ %���� 6 ��#��� ,��!���� ���?//5=�>>,� �//:

P�"�"� �� (��"� C� ����6�2� �� �� ��? �""������ ��"� �� �9������� ���)��H���8� �� �-��"�� ��� �� ��"� � ��� ��������� $� 6 7�����<5?�>:�=�>:5� �//<

�6: �)�)� �� �C( B��3)� BF �3K(���E)��K( (��)�B�BEP

top related