hematología oncológica (diplomado uniremington) parte 3/6
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Bases de oncología clínica: Diplomado de cuidado paliativo – Uniremington, 2017
Mauricio Lema Medina MD
Clínica de Oncología Astorga, Clínica SOMA, Medellín
@onconerd
Generalidades en oncología
Mauricio Lema Medina MDClínica de Oncología Astorga / Clínica SOMA, Medellín
Leucemias mieloides
Definiciones• Linfoma:
– Tumor maligno de tejido linfoides• Leucemia:
– “Sangre blanca” : Neoplasia maligna de la célula madre hematopoyética que causa proliferación de leucocitos • Blastos – formas inmaduras (Aguda)• Células de apariencia más diferenciada (Crónica)• Granulocitos (mieloide) • Linfocitos (linfoide)
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Definiciones• Leucemia aguda:
– Leucemia en donde el elemento celular que prolifera es inmaduro (blastos).
– > 20% de blastos en la médula ósea. • Mieloide
– si exhibe morfología o marcadores de granulocitos o sus precursores
• Linfoide – si exhibe morfología o marcadores de linfocitos o sus
precursores• Bifenotípica
– si exhibe marcadores de ambas estirpes
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Definiciones• Leucemia crónica:
– Leucemia en donde el elemento celular que prolifera exhibe diferenciación similar a la normal. • Linfoide
– Si la célula que domina es similar en apariencia y en marcadores a los linfocitos maduros
• Mieloide – Si las celulas que proliferan son similares a los
precursores de los granulocitos
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Leucemias
Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2004
Leucemias Aguda• Acumulación de blastos en la medula ósea
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Manifestaciones Clínicas leucemias agudas
• Síntomas debido a:– Falla medular– Infiltración tisular– Leucostasis– Síntomas constitucionales– Otros (CID)
• Duración corta de síntomas
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Falla medular• Neutropenia:
– Infecciones y sepsis• Anemia:
– Fatiga, palidez• Trombocitopenia:
– Sangrado
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Infiltración de tejidos y órganos
• Bazo, hígado y GL agrandados• Hipertrofia gingival• Dolor óseo• Otros órganos: CNS, piel, testiculo
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LMA
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Bastones de Auer en LMA
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LLA
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Acute myelogenous leukemia
3.5 por 100.000
Male preponderance
Increases with age (10x more frequent in older than 65)
Hereditary: 21+, Fanconi, Bloom, ATM, Kostman, p53, RunX1, C/EBP alfa
Preleukemic blood conditions: MDS/MPS
1
2
3
4
5
Introduction
Harrisons’s, 19th Ed.
Acute Myeloid Leukemia
Radiation
Chemicals: Benzene, a solvent used in the chemical, plastic, rubber, pharmaceutical industries. Petroleum products, paint, embalming fluids, ethylene oxide, herbicides, and pesticides
Drugs: Alkylating agents, topo II inhibitors, other anti cancer agents, chloramphenicol, phenyl butazone, chloroquine, methoxypsoralen
1
2
3
Introduction
Harrisons’s, 19th Ed.
Acute myeloid leukemia
WHO classification of AML
Morphology, Immunophenotype, Clinical, Cytogenetics and Molecular
More than 20% of myeloid blast in the bone marrow
With recurrent genetic abnormalities: t(8;21)/RUNX1, inv(16), t(16;16), t(15;17)/PML/RARA, 11q (MLL)
AML with myelodysplasia-related changes: post MDS, post MDS/MPD, sin MDS
Therapy-related myeloid neoplasm
123
AML, not otherwise specified (AML with minimal differentiation, AML without maturation, AML with maturation, Acute myelomonocytic leukemia, Acute monoblastic and monocytic leukemia, Acute Erythroid leukemia, Acute Megakaryocytic leukemia, Acuta basophilic leukemia, Acute panmyelosis with myelofibrosis
4
Other:Myeloid sarcomaMyeloid proliferations related to Down syndromeBlastic plasmocytoid dendritic neoplasm
5
Harrisons’s, 19th Ed.
Page 20
Hematopoietic SC
Epigenetic deregulationMutations in DNMT3A, ASXL1, IDH2, and TET2
Preleukemic SC
Further mutations
AML
Acute Myeloid Leukemia
Blasts: CD13+, CD33+ Megakariocytes: CD41+/CD61+ APL
t(15;17) PML/RARA rearrangements
Core Binding Factor (CBF) AML t(8;21)(q22;q22), Inv(16)(p13,1q22),
t(16;16)(p13.1;q22) Fusion product RUNX1-RUNX1T1 CBFB-MYH11
t(15;17) with APL, Inv(16) with abnormal eosinophils, t(8;21) with slender Auer rods, expression of CD19, and increased normal eosinophils , t(9;22), t(11…) with abnormal monocytes
PML/RARA RUNX1-RUNX1T1…t(8:21) CBFB-MYH11… inv(16) or t(16;16) MLLT3-MLL… t(9;11) DEK-NUP214… t(6;9)(p23;q34) FLT3 ITD (prognostic in normal karyotype AML) AML with mutated NPM1 AML with mutated CEBPA
Immuophenotype, genetics, chromosomes and molecular classification
Harrisons’s, 19th Ed.
Molecular prognostic markers in AMLGenes Chromosome location Prognostic impact
NPM1 mutations 5q Favorable
CEBPA 19q Favorable
FLT3-ITD 13q Adverse
Kit mutation 4q Adverse
FLT3-TKD 13q Adverse
RUNX1 mutations 21q Adverse
WT1 mutations 11p Adverse
ASXL1 mutations 21q Adverse
DNMT3A mutations 2p Adverse
IDH mutations 2q Adverse
MLL-PTD 11q Adverse
TET2-mutations 4q Adverse
BAALC overexpression 8q Adverse
ERG overexpression 21q Adverse
MN1 overexpression 21q Adverse
EVI1 overexpression 3q Adverse
miR155 overexpression 21q Adverse
miR3151 overexpression 8q Adverse
miR181a overexpression 1q Favorable Harrisons’s, 19th Ed.
Döhner H et al. N Engl J Med 2015;373:1136-1152.
Frequency and Clinical Significance of Recurrent Gene Mutations in Adults with AML.
Acute Myeloid Leukemia
Chromosome findings at diagnosis are the most important independent prognostic factors in AML
Prognostic factors
t(15;16)RUNX1-RUNX1T1t(8;21)Inv(16)
CN-AML
Complex karyotypet(6;9), inv(3), -5, -7, abn(17p)t(v;11)(v;q23)MLL rearranged, RPN1-EVI1Monosomal karyotype
NPM1 mutations (without FLT3 mutations)CEBPA mutations
FLT3 mutations (with or without NPM1 mutation)
Harrisons’s, 19th Ed.
Smith ML, et al. Blood Rev. 2011;25:39-51.
Independent Prognostic Variables in AML
MRC/NCRI AML Trials: OS
100
80
40
20
00 1 2
Patie
nts
Aliv
e (%
)
3 4 5 6 7 8 9 10
t(15;17) (n = 330)t(8;21) (n = 247)inv(16)/t(16;16) (n = 154)CEBPα biallelic (n = 47)FLT3-ITD WT/NPM1 mut (n = 248)Other intermediate (n = 471)FLT3-ITD mut/NPM1 WT (n = 100)Other adverse (n = 130)
76%
58%52%51%
26%
11%
Yrs From Entry
60
Acute myeloid leukemia
Adverse prognostic factors- Age- Prolonged cytopenias- Treatment-related AML- Low PS- High blodd leukocyte count- Hyperleukocytosis
- CNS bleeding- Pulmonary leukostasis
Achievemente of CR is associated with a good prognosis- ANC greater than 1000- Platelet greater than 100.000- No circulating blasts- BM blasts less than 5%- Absence of extramedullary
leukemia
Page 27Harrisons’s, 19th Ed.
Kantarjian H, et al. Cancer. 2010;21:4896-4901.
Survival in AML by Time Period
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
0
Surv
ival
Pro
babi
lity
0 1 2 3 4 5 6 7Yrs
1980-Present Age< 60 ≥ 60
Total19201769
Died12651519
Median, Mos17.5 6.2
5 Yrs, %308
P < .001
8
Acute myeloid leukemia: symptoms
Nearly half have had symptoms for less than 3 months Fatigue (half) Anorexia & weight loss Fever (10%) Abnormal hemostasis: bleeding / bruising (5%) Bone pain Lymphadenopathy Tumor mass of myeloid blasts
Harrisons’s, 19th Ed.
Acute myeloid leukemia: signs
Fever Splenomegaly Hepatomegaly Lymphadenopathy Sternal tenderness Infection Hemorrhage
Retinal hemorrhage (15%) GI Bleeding Pulmonary bleeding CNS bleeding
Infiltration of the skin, gingivae, soft tissues, meninges (monoblastic leukemia and those with 11q23 chromosomal abnormalities
Harrisons’s, 19th Ed.
Acute myeloid leukemia: hematologic findings
Anemia Normocytic normochromic Reduced reticulocyte count Accelerated RBC destruction Active blood loss
Leukocyte count abnormalities Median leukocyte count at presentation: 15.000 Leukopenia in 25-40% Leukocytosis greater than 100.000 in 25%
Peripheral leukocyte abnormalities Seen in 95%. Primary nonspecific granules Fine, lacy chromatin One or more nucleoli Auer rods
Thrombocytopenia Found in 75% 25% have less than 25.000 Abnormal shapes
Harrisons’s, 19th Ed.
Acute myeloid leukemia: pretreatment evaluation
PS Dentition/Retinal evaluation BM aspirate / biospsy
- Morphology- Cytogenetics (Karyotype)- Flow-cytometry- Molecular studies
Overall functional integrity of:- CV: Echocardiography- Pulmonary- Hepatic- Renal- Viral serology (CMV, HSV-1, varicella-zoster)
AML cytogenetics and molecular markers Rule-out infection
RBC type and screen Address anemia and thrombocytopenia
- Clotting studies- Consider platelet transfusion if bleeding
About 50% have high serum uric acid- Allopurinol- Hydration
HLA testing for possible allogeneic HSCT Placement of CVA device Lumbar puncture if CNS symptoms Spinal MRI if back pain
Harrisons’s, 19th Ed.
Diagnosis AML
CBF AML Low-Risk CN-AML High-Risk AML
Daunorubicin-Cytarabine induction
chemotherapy
Daunorubicin-Cytarabine induction
chemotherapy
Daunorubicin-Cytarabine induction
chemotherapy
CR CR CR
High-dose cytarabine Autologous HSCT Allogenic HSCT
No CR/Relapsed No CR/Relapsed No CR/Relapsed
Re-induction, followed by
Allogeneic HSCT
Re-induction, followed by
Allogeneic HSCTPalliative
7+3Cytarabine 100-200 mg/m2, continuous infusion, q24, x7 days Anthracycline: Daunorubicin 90 mg/m2/qd (or idarubicin 12 mg/m2), days 1, 2, 3
High-dose Cytarabine + AnthracyclineCytarabine 2000 mg/m2, q12h, 6 daysAnthracycline: Daunorubicin 60 mg/m2/qd (or idarubicin 12 mg/m2), days 1, 2, 3
Cytarabine Hematologic
Neutropenia Anemia Thrombocytopenia
Mucositis Pulmonary toxicity Irreversible cerebellar toxicity
Anthracyclines Hematologic Mucositis Cardiac
Acute Myeloid Leukemia
Older than 60 may not tolerate induction classic induction chemotherapy
Daunorubicin 45 mg/m2 Single-agent Clofarabine or Azacytidine
are used FLT3 inhibitors appear promising (quizartinib) Gemtuzumab-ozogamicin useful in CBF
leukemia Gemtuzumab-ozogamicin reduces relapse and
increases survival when combined with chemotherapy in patients (young and all) WITHOUT poor prognostic cytogenetics.
If after induction chemotherapy, leukemic cells are present in the BM, consider 5+2 reinduction (prognosis is poorer, though).
Other considerations about induction chemotherapy
Harrisons’s, 19th Ed.
HD-Ara-C2-4 cycles of HiDAC in younger (less than 60) AML patientsCytarabine 3000 mg/m2, q12h, days 1, 3 and 5
Cytarabine Hematologic
Neutropenia Anemia Thrombocytopenia
Mucositis Pulmonary toxicity Irreversible cerebellar toxicity
2-4 cycles of HiDAC in younger (less than 60) AML patientsCytarabine 1000-1500 mg/m2, q12h, days 1, 2, 3
2-4 cycles of HiDAC in younger (less than 60) AML patientsCytarabine 1000-1500 mg/m2, qd, days 1, 2, 3, 4, 5, 6
Chronic myeloid leukemiaMauricio Lema Medina MD
Chronic myeloid leukemia (CML)
“CML is a clonal hematopoietic stem cell disorder. The disease is driven by de BCR-ABL1 chimeric gen product, a constitutively active tyrosine kinase, resulting from a reciprocal balanced translocation beween the long arms of chromosmes 9 and 22, t(9;22)(q34;q11.2), cytogenetically detected as te Philadephia chromosome (Ph)”
Kantarjian H, Cortes J.
Harrisons’s, 19th Ed.
Chronic myeloid leukemia (CML)
“Presence of BCR-ABL1 abnormality in a patient with a myeloproliferative neoplasm”
Kantarjian H, Cortes J.
Harrisons’s, 19th Ed.
Anatomía patológica - Autopsia
Crisis blástica
Fase crónica
CML
Esplenomegalia masiva Sangre blanca
Últimos meses de vida Indistinguible de una leucemia
aguda Fiebre, anemia, sangrado
Supervivencia de 2-4 años Letal en 100%
Pocos años Esplenomegalia masiva Leucocitosis No anemia, no trombocitopenia
Caracterización nosológica
Chronic myeloid leukemia
Incidence and epidemiology- 15% of all cases of leukemia- Median age at diagnosis is 55-65- Only 3% younger than 20- Incidence increases with age- Incidence in the US: 1.5/100.000/yr- Stable incidence in the US- Worlwide incidence estimated at 100.000 cases/yr- Prevalence in the US rising- No familial clustering- Only very-large radiation exposure appear to increase CML
BCR-ABL1Activating autophosphorilation
BCR-ABL1p
Transcription
Apoptosis
Cytoskeletal organization
Degradation of inhibitory proteins
210 kDaltons
BCR-ABL1 variants
BCR-ABL1 normal variant- p210- “Normal” CML
Centromeric BCR-ABL1 variant- p190 - Common in Ph+ ALL- Poorer prognosis in CML
Telomeric BCR-ABL1 variant- P230- AKA micro-BCR-ABL1- More indolent course
Resistant BCR-ABL1 variants- Several- Usually become apparent after TKI therapy- The most significant is the highly TKI-resistant T351I
Further molecular derangements p53, p16, RB, MYC, EV11
Multiple pathway activation
BCR-ABL1
+8, iso-17q and second PhGenomic instability
LeukocytosisSplenomegaly
Proliferation
Chronic phase
Accelerated phase
Blastic crisis
CML: symptoms
In the US, 50-60% of patients are ASYMPTOMATIC when diagnosed (routine lab tests)
In other parts of the world, patients present with high CML burden
Splenomegaly Anemia Abdominal pain Weight loss Fatigue
Harrisons’s, 19th Ed.
CML: symptoms
Harrisons’s, 19th Ed.
Parameter Precentage
Over 60 yo 18
Female 45
Splenomegaly 30
Hepatomegaly 5
Lymphadenopathy 5
Hb less than 10 15
Platelets greater than 450 35
Plasteles less than 100 5
WBC greater than 50 40
BM blasts greater than 5% 5
BM basophils greater than 5% 15
PB blasts greater than 3% 10
PB basophils greater than 7% 10
Cytogenetic clonal evolution 5
Sokal low-risk 65
Sokal intermediate-risk 25
Sokal High-risk 10
CML: symptoms
Unusual presentation Thrombotic or vasoocclusive events
Priapism Myocardial infarction Venous thrombosis Visual disturbances Dyspnea Pulmonary insufficiency Drowsiness Loss of coordination Confusion Cerebrovascular accidents
Harrisons’s, 19th Ed.
CML: symptoms
Unusual presentation Bleeding
Retinal hemorrhages GI Bleed
Accelerated phase Fever Cachexia Severe fatigue Bone and joint aches Bleeding Thrombotic events Infections
Harrisons’s, 19th Ed.
Chronic myeloid leukemia: signs
Splenomegaly (20-70%) Hepatomegaly Lymphadenopathy Extramedullary disease (CML transformation) High basophil may cause histamine:
Pruritus, Diarrhea, Flushing and GI ulcers
Harrisons’s, 19th Ed.
Chronic myeloid leukemia: hematologic findings
Peripheral blood leukocytes Leukocytosis: 10-500.000 Left-shift
Neutrophils Bands Myelocytes Metamyelocytes Promyelocytes Blasts (less than 5%)
Increased eosinophils Increased basophils
Thrombocytosis Thrombocytemia is rare, and portends a poor outcome
Anemia In 1/3
Low leukocyte alkaline phosphatase High B12 levels, uric acid, LDH and lysozyme An unexplained and sustained leukocytosis should prompt a BM
examination with cytogenetics
Harrisons’s, 19th Ed.
neutrófilo
basófilo
metamielocitos
mielocitos
Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2004
F. Crónica
F. Blástica
Chronic myelogenous leukemia: bone marrow and cytogenetics
Bone marrow Should always be performed at diagnosis Hypercellular Marked myeloid hyperplasia High myeloid to erythroid ratio (15-20:1) BM blasts less than 5% Increased reticulin stain
CytogeneticsDocumentation of t(9;22)(q34;q11.2) in 90%Clonal evolution appears in 10% at diagnosis
Trisomy 8A double pHIsochromosome 1717p deletion20q-
FISH or PCR
Harrisons’s, 19th Ed.
Chronic myelogenous leukemia: response criteria
Complete hematologic response (CHR) Normal CBC
Partial cytogenetic response Ph+ metaphases in 35%, or less Equivalent to BCR-ABL1 transcripts by the IS of 10% or less
Complete cytogenetic response (CCyR) Cytogenetic (ie, karyotype) absence of Ph abnormality Equivalent to BCR-ABL1 transcripts by the IS of 1% or less
Major molecular response (MMR) Equivalent to BCR-ABL1 transcripts by the IS of 0.1% or less Greater than a 3-log decrease in the BCR-ABL1 transcript
Complete molecular response (CMR) Equivalent to BCR-ABL1 transcripts by the IS of 0.0032 or less Greater than a 4.5-log decrease in the BCR-ABL1 transcript
Harrisons’s, 19th Ed.
Crisis Blastic crisisPB or BM Blasts greater than 30%
Extramedullary involvementMay be myeloid or lymphoid, or other
Accelerated phasePB blasts greater than 15%,
PB blasts + Promyelocytes greater than 30% PB basophils greater than 20%,
Cytogenetic clonal evolutionThrombocytopenia less than 100.000
Chronic phaseLeukocytosis< 5% Blastos
< 15% Basophils< 20% Blasts + Promyelocytes
Platelets > 100.000/mm3
Harrison’s, 19th Ed.
70% OS at 4-yrs
75% OS at 8-yrs
Chronic myeloid leukemia (CML)
Prognosis for CML patients today are dependent on depth of response to TKI therapy.
Kantarjian H, Cortes J.
Harrisons’s, 19th Ed.
Anti-BCR-ABL1 TKI- Imatinib
- First generation- Approved in chronic-, accelerated-, blastic- phase, salvage therapy
- Nilotinib- Second generation (30 times more potent than imatinib)- AE: Hyperglycemia, pancreatitis. LT: diabetes, vasoocclusive.- Approved in chronic-, accelerated-, salvage therapy
- Dasatinib- Second generation (300 times mor potent than imatinib)- Dual SRC-ABL inhibition. - AE: Pleural or pericardial effusions, myelosup.. LT: Pulmonary HTN- Approved in chronic-, accelerated-, blastic- phase, salvage therapy
- Bosutinib- Second generation (50 times mor potent than imatinib)- Dual SRC-ABL inhibition. - AE: Diarrhea- Approved as salvage therapy
- Ponatinib- Third generation. Higher toxicity including HTN, CV events- Active against T351I mutation
Non-TKI protein synthesis inhibitor- Omacetaxine
Chronic myeloid leukemia
Imatinib, dasastinib or nilotinib
Dasastinib, nilotinib, bosutinib orponatinib
First-line
SalvagePonatinib: T351I
TKI AEs Well tolerated SAEs in 5-10% Fluid retention, weight gain, nausea,
diarrhea, skin rashes, periorbital edema, bone or muscle aches, fatigue.
Nilotinib and dasatinib can cause QTc prolongation
Chronic toxicities: renal dysfunction (all, 3%), pulmonary hypertension (dasatinib), arterial hypertension (ponatinib), diabetes and hyperglycemia (nilotinib), vasoocclusive complications (nilotinib, ponatinib)
Theratogenic (3/125).
Allogeneic HSCT is curative in CML 1-year treatment-related mortality of
5-30% Futher 10-15% die of subtle
complications over the years- Chronic GVHD- Second malignancies- Organ dysfunction
Other AEs- Infertility- Cataract formation- Hip necrosis- Chronic immune related
complications
Allogeneic HSCT in Chronic myeloid leukemia
Harrison’s, 19th Ed.
Allogeneic HSCT in Chronic myeloid leukemia
CML phase Use of TKI Allo-SCT
Accelerated or blastic Interim therapy to achieve minimal CML burden
As soon a possible (exception: de novo accelerated phase)
Imatinib failure in chronic phase; T351I mutation
Ponatinib to achieve minimal CML burden
Depends on LT follow-up
Imatinib failure on chronic phase; no clonal evolution; no mutations; good initial response
Second-line TKI long-term Third-line after second-line TKI failures
Imatinib failure in chronic phase; clonal evolution or mutations or no cytogenetic response to second-line TKI
Interim therapy to achieve minimal CML burden
Second-line
Olter patients after imatinib failures in chronic phase
Salvage TKIs as longer-term therapy
May forgo Allogeneic SCT in favor of good QoL
Harrison’s, 19th Ed.
Chronic phase CML
Imatinib 400 mg QD,
No CHR at 3 months(BCR-ABL > 10% a 3 months)
ConsiderDasatinib / Nilotinib
BCR-ABL > 10% at 6moBCR-ABL > 0.1% at 12mo
ConsiderDasatinib / Nilotinib
No
Yes
Si
No (continue Imatinib)
Continue Imatinib
Chronic myeloid leukemia (CML)
“Achievement of complete cytogenetic response (CCyR) by 12 months of imatinib (or in 3-6 months with nilotinib/dasatinib) therapy and its persistence later, the only consistent prognostic factor associated with survival is the main therapeutic endpoint in CML”
Both molecular and cytogenetic (ie, FISH) are used frequently until CCyR is achieved.
“Earlier response has been identified as a prognostic factor for LT outcome, including partial cytogenetic response by 3-6 monts of therapy (BCR-ABL1 transcripts less than 10%)”.
Kantarjian H, Cortes J.
Harrisons’s, 19th Ed.
European leukemia-net – response definitions
Neoplasias linfoides
Lymphoid malignancies
Malignancies of the lymphoid cells range from the most indolent to most aggressive human malignancies.
These cancers arise from cells of the immune system at differnt stages of differentiation, resulting in a wide-range of conditions.
Some malignancies of the lymphoid cells almost always present as leukemia (ie, primary involvement of BM and blood). While others presenta as lymphomas (ie, solid tumors of the immune system). However, other malignancies may present as either leukemia or lymphoma.
The presentation may vary over time: leukemia to lymphoma, lymphoma to leukemia.
Harrisons’s, 19th Ed.
Evolution of lymphoid cancer classification: leukemias
Page 70
Leukemia vs Lymphoma
Acute vs chronic leukemias (based on OS)
CML vs CLL: Based on Morphology
CLL-like spectrum
AML vs ALL:IHC stains
ALL subdivisions:Morphology
FAB: L1, L2, L3B or T
Cytogenetics
CLLB-Prolymphcytic L
Lymphoplasmocytic LSMZL, NMZL
HCLMCLFL
Sézary’s SSmoldering adult TCL/L
Evolution of lymphoid cancer classification: lymphomas
Page 71
Leukemia vs Lymphoma
Hodgkin vs NHL:Sternberg-Reed cells
NHL morpholoy
NHLImmunologic
Hodgkin’s L
WHOClinicalClinical
ImmunologicGenetic
Thomas Hodgkin
Adenopatías Esplenomegalia Muerte
Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2004
Célula de Reed-Sternberg1898-1902
Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2004
Desarrollo de los linfocitos B
Progenitores B Célula B naive
CD5 – Célula B
Centro germinal
Manto
Plasmocitos
Células B memoria
Neoplasias de linfocitos B
Progenitores B Célula B naive
CD5 – Célula B
Centro germinal
Manto
Plasmocitos
Células B memoria
Leucemia Linfoide AgudaLinfoma Linfoblástico
Leucemia Linfoide Crónica
Linfoma del manto
Mieloma
Neoplasias de linfocitos B
Progenitores B Célula B naive
Centro germinal
Manto
Células de memoria B
BurkittsLeucemia Linfoide Crónica
Linfoma tipo MALTCélulas Peludas
Leucemia prolinfocíticaLinfoma Difuso de Células B
Células B memoria
Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2004
Neoplasias de linfocitos B
Progenitores B Célula B naive
Centro germinal
Manto
Células B memoria
Centro Germinal
Linfoma de HodgkinLinfoma Folicular
Linfoma de Hodgkin(Predominio linfocitario)
Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2004
Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2004
Estadificación de Linfomas de Ann Arbor (Simplificada)Estadío Descripción
I Compromiso ganglionar de un sitio o conglomeradoII Compromiso ganglionar de más de un sitio del mismo lado del
diafragma
III Compromiso ganglionar en ambos (arriba y abajo) lado del diafragma
IV Compromiso extranodalA No síntomas BB Presencia de alguno de los siguientes:
1.Fiebre mayor de 38 grados Celsius no explicada por infección.2.Sudoración nocturna profusa.3.Pérdida de peso de más del 10% en 6 meses sin dieta
Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2004
YOUR LOGO
Relative frequency of lymphoid malignancies
YOUR LOGOPage 82
Translocaciones citogenéticas en malignidades linfoides
Entidad Translocación OncogenCLL / Linfoma de linfocitos pequeños t(14;15) -
Linfoma del Manto t(11;18) API2/MALT, bcl10
Precursor B – ALLt(9;22)
t(4;11)
BCR/ABL
AF4, ALL1
Precursor – ALL
t(9;22)
t(1;19)
t(17;19)
t(5;14)
BCR/ABL
E2A, PBX
HLF, E2A
HOX1IL12, CTIP2
Linfoma del Manto t(11;14) BCL-1/IgHLinfoma folicular t(14;18) BCL-2/IgH
Linfoma difuso de células grandest(3;-)
t(17;-)
BCL-6
p53Burkitt t(8;-) C-MYCLinfoma de células grandes anaplásico CD30+ t(2;5) ALKLinfoma linfoplasmocitoide t(9;14) PAX, IgH
Precursor cell B-cell neopasms: Precursor B-Cell ALL/Lymphoblastic lymphoma
Most common cancer in children Precursor B-Cell lymphoblastic
lymphoma is rare. Pre-B cell origin
Small cells, scant blue cytoplasm, relatively uniform in size and appearance (FAB L1)
Precursor cell B-cell neopasms: Precursor B-Cell ALL/Lymphoblastic lymphoma
BM failure- Pallor, fatigue, bleeding, fever, infection
Extramedullary sites- Lymphadenopathy- Hepato- spleno- megalies- CNS disease- Testicular involvement- Cutaneous infiltration
Diagnosis: BM biopsy with cytogenetics Prognostic factors
- Age- Extreme Leukocytosis- Symptomatic CNS disease- Unfavorable cytogenetics (ie, t(9;22))
Cytogenetic abnormality
Oncogene
t(9;22) BCR-ABL1
t(4;11) AF4, MLL1
t(12;21) TEL, AML1
Precursor cell B-cell neopasms: Precursor B-Cell ALL/Lymphoblastic lymphoma
Treatment- Remision induction- Consolidation therapy- CNS prophylaxis- Maintenance chemotherapy
Lymphoblastic lymphoma should be treated as an ALL.
HyperCVAD HD-Mtx/Ara-C HyperCVAD HD-Mtx/Ara-C HyperCVAD HD-Mtx/Ara-C HyperCVAD HD-Mtx/Ara-C
5-6 monthsPOMP: Prednisone, Vincristine, Mercaptopurine and Methotrexate x2-3 years
Page 86
Tratamiento de Pre B ALL
Inducción & Consolidación
∼ 6 meses de quimioterapia intensiva (Doxorrubicina / Vincristina / Esteroides / Metotrexate / Citarabina) + Rituximab (si CD20+, Burkitt)
Profilaxis CNS Quimioterapia intratecal (metotrexate / citarabina) +/- Radioterapia profiláctica
Mantenimiento > 2 años de quimioterapia de mantenimiento (Vincristina / Esteroides /
Mercaptopurina / Metotrexate).
Pronóstico
Niños: 90% curados Adultos: 50% supervivientes a largo plazo
> Anormalidades citogenéticas Menos disciplina en el tratamiento
Diferentes fases
Mature (peripheral) B-Cell neoplasms: B-Cell Chroni Lymphoid leukemia / Small Lymphocytic Lymphoma
The most common lymphoid leukemia
Accounts for 7% of NHL Increased circulating B-
lymphocytes expressing CD5
Mature (peripheral) B-Cell neoplasms: B-Cell Chroni Lymphoid leukemia / Small Lymphocytic Lymphoma
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Page 89
CLL / Linfoma linfocítico de células pequeñas
Hallazgo incidental Linfocitosis ≥ 4k/mm3
Monoclonal CD5+ Trisomía 12 (25-30%
pacientes) Anormalidades en
cromosoma 13 Confirmación en
médula ósea (más importante si el diagnóstico inicial es linfoma)
Clínica
L. Folicular L. Zona Marginal L. Manto Tricoleucemia L. Prolinfocítica L. Linfoplasmocítico Sindrome de Sézary L. Linfoma de células T
del adulto
Hematopatología
Diagnóstico diferencial
Fatiga / infecciones Linfadenopatía Anemia autoinmune Trombocitopenia inmune Aplasia pura roja Esplenomegalia
Pronóstico adverso Inmunoglobulina no
mutada CD38+ ZAP-70
Otras presentaciones
CLL es la leucemia linfoide más común
Pronóstico
Inmunofenotipos de las neoplasias que afectan los linfocitos B madurosTipo CD10 smIg CD5 CD43 CD22 CD23 CD25 FMC7 CD103 CD11c
LLC - + + + -Inmunocitoma - ++ + - + -
L.Prolinfocítica ++ + + - + - -
L.C. Vellosas - ++ - + + - + + + +
LELV ++ + + +
L. Marginal - ++ - - + -
L. del Manto ++ + + - - - -
L. Folicular ++ - - + - -Todos expresan marcadores Pan-B como CD19 y CD20, HLD DR Clase II, smIg: Inmunoglobulina en membrana. LLC: Leucemia linfoide crónica, LELV:
Linfoma esplénico con linfocitos vellosos. Los campos vacíos significa que la expresión es variable
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CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS DE LA PRESENTACIÓN DE LOS SUBTIPOS MÁS COMUNES DE LINFOMAS NO HODGKIN
Tipo de linfoma Edad % ♂
% Estadío Ann-Arbor % B
%MO
% Puntajede IPI OS5
%1 2 3 4 0/1 2/3 4/5
Linfocítico pequeño 65 53 4 5 8 83 33 72 23 64 13 51
Linfoplasmocítico 63 53 7 13 7 73 13 73 16 69 15 59
Marginal Extranodal MALT 60 48 39 28 2 31 19 14 44 48 8 74
Marginal Nodal 58 42 13 13 34 40 37 32 60 27 13 57
Folicular 59 42 18 15 16 51 28 42 45 48 7 72
Manto 63 74 13 7 9 71 28 64 23 54 23 27
%B: Porcentaje de pacientes com síntomas B. %MO: Porcentaje com compromiso de medula ósea. OS5: Sobrevida a 5 años. Referencia: Referencias: Bierman PJ, Harris NL, Armitage JO. Non-Hodgkin’s Lymphomas, In Cecil Textbook of Medicine, L Goldman, D Ausiello (eds). Philadelphia, Saunders, 2004
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Mature (peripheral) B-Cell neoplasms: B-Cell Chroni Lymphoid leukemia / Small Lymphocytic Lymphoma
Staging evaluation for Non-Hodgkin’s lymphoma
Physical examination
Documentation of B symptoms
Laboratory evaluation: CBC, LFTs, Uric acid, Calcium, SPEP, Serum B2 microglobulinCXR
CT of the chest, abdomen and pelvis
BM biopsy
LP in BL, Lymphoblastic L, DLBCL with BM involvement
PET in DLBCL
Estadificación de Leucemia Linfoide Crónica - RaiEstadío Descripción Sobrevida
mediana
0 Linfocitosis sóla 14 añosI Linfocitosis y linfadenopatíaII Linfocitosis con esplenomegalia o
hepatomegalia (o ambas)7.5 años
III Linfocitosis y anemia (Hemoglobina < 11 gr/dL 2.5 añosIV Linfocitosis y trombocitopenia (Plaquetas <
100.000/mm3
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CLL: Treatment
Treat independently with steroids, gammaglobulin
infusions, as needed
Observation
Allo HST (younger patients)
Rituximab + Fludarabine + Cyclophosfamide (<65)
Chlorambucil + Obinotuzumab (>65)
Bendamustine
Allo HSCT (young)
Rituximab + Fludarabina + Cyclophosfamide (less than 65)
Chlorambucilo + Obinotuzumab (>65)
Allo HSCT (younger patients)
Save for allogeneic HSCT most patients are not cured
http://cgap.nci.nih.gov/Pathways/BioCarta/h_bcrPathway
BTK in BCR pathway
ID: 695Xp21.33-q22
BTK: Bruton Tyrosine Kinase
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3217176/
Ibtutinib
Phase Ib/II Trial Design
Eligibility (n = 116)*TN CLL/SLL (≥65 years)RR CLL/SLL (≥2 prior therapies, including a purine analog)High-risk CLL/SLL: Relapse ≤2 y after CIT or del 17p
• Primary endpoint: Safety• Secondary endpoints: Efficacy, pharmacokinetic/pharmacodynamic (PK/PD)
analysis and long-term safety
420 mg/d ibrutinib(n = 77)
Byrd JC et al. Proc ASH 2012;Abstract 189.
840 mg/d ibrutinib (n = 39)
* Patients were divided into 5 cohorts between the 2 dosing regimens.
Best Response by Cohort (Abstract Only)
Response rateCohorts 2 & 5
(n = 31)Cohorts 1 & 3
(n = 61)Cohort 4(n = 24)
ORR CR PR
71%10%61%
67%3%64%
50%0%50%
PR with lymphocytosis 10% 20% 29%Stable disease 13% 5% 8%Progressive disease 0% 2% 4%Not evaluable 6% 7% 8%
Byrd JC et al. Proc ASH 2012;Abstract 189.
ORR = overall response rate; CR = complete response; PR = partial response
Assessment by Computed Tomography (CT) at 3-6 Months (n = 31)
With permission from Burger JA et al. Proc ASH 2012;Abstract 187.
Lymph Node Sites Spleen
Aver
age
Dec
reas
e in
LN
Siz
e (%
)
Aver
age
Dec
reas
e in
Spl
een
Size
(%
) Del17pOthers0
25
50
75
100
-20-10
010203040506070
Burkitt’s Lymphoma
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Burkitt’s lymphoma (BL)
Make up less than 1% of NHL in the US Can account for up to 30% of NHL in the pediatric population Burkitt’s leukemia or ALL L3 is also an unusual disease Diagnosis based on a characteristic chromosomal translocation t(8;14)
- IgH gene and Myc- Variants involving the light-chains genes are also found in some BL patients- sIg expression is virtually universal- CD20+- Proliferative fraction approach 100% (very high Ki67)
BL variants- Endemic- Sporadic- Epidemic (HIV-associate)
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CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS DE LA PRESENTACIÓN DE LOS SUBTIPOS MÁS COMUNES DE LINFOMAS NO HODGKIN
Tipo de linfoma Edad % ♂
% Estadío Ann-Arbor % B
%MO
% Puntajede IPI OS5
%1 2 3 4 0/1 2/3 4/5
Difuso de célula B grande 64 55 25 29 13 33 33 16 35 46 19 46
Mediastinal de células B grande 37 34 10 56 3 31 38 3 52 37 11 50
Burkitt 31 89 37 25 0 38 22 33 57 29 14 44Linfoblástico T 28 64 0 11 14 75 21 50 33 41 26 26
Anaplásico Células grandes T 34 69 19 32 10 39 53 13 61 18 21 77
Células T Periférico 61 55 8 12 15 65 50 36 17 52 31 25
%B: Porcentaje de pacientes com síntomas B. %MO: Porcentaje com compromiso de medula ósea. OS5: Sobrevida a 5 años. Referencia: Referencias: Bierman PJ, Harris NL, Armitage JO. Non-Hodgkin’s Lymphomas, In Cecil Textbook of Medicine, L Goldman, D Ausiello (eds). Philadelphia, Saunders, 2004
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Burkitt’s lymphoma (BL)
Clinical presentation- Peripheral lymphadenopathy or an intraabdominal mass.- Explosive growth.- Early CNS involvement.- Most rapidly progressing human tumor.
Treatment- Like other ALL- Rituximab + HyperCVAD or R-EPOCH achieve cure rates in the 70-80% range- Tumor lysis syndrome is exceedingly frequent and can be fatal.- CNS prophylaxis must be applied.
Page 105
Follicular lymphoma (FL)
Follicular lymphoma (FL) Make up 22% of NHL and 30% of NHL in the US. Can be accurately be diagnosed with morphology-only criteria. Small cleaved and large cells in varying proportions organized in a follicular pattern of
growth.- Confirmed with B-cell immunophenotype- t(14;18) – BCL-2 protein
Presenting symptom- Painless lymphadenopathy- Atypical LN involvement can occur- Any organ can be infiltrated- IPI 0-1 in 50%- B-symptoms are rare
Histologic transformation to Diffuse Large B-Cell lymphoma- Occur 7%/year- B-symptoms and LN growth- Poor prognosis- Less frequent in the R-CHOP / R-Bendamustine, Rituximab maintenance era
Page 107
CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS DE LA PRESENTACIÓN DE LOS SUBTIPOS MÁS COMUNES DE LINFOMAS NO HODGKIN
Tipo de linfoma Edad
% ♂
% Estadío Ann-Arbor % B
%MO
% Puntajede IPI OS5
%1 2 3 4 0/1 2/3 4/5
Linfocítico pequeño 65 53 4 5 8 83 33 72 23 64 13 51
Linfoplasmocítico 63 53 7 13 7 73 13 73 16 69 15 59
Marginal Extranodal MALT 60 48 39 28 2 31 19 14 44 48 8 74
Marginal Nodal 58 42 13 13 34 40 37 32 60 27 13 57
Folicular 59 42 18 15 16 51 28 42 45 48 7 72Manto 63 74 13 7 9 71 28 64 23 54 23 27
%B: Porcentaje de pacientes com síntomas B. %MO: Porcentaje com compromiso de medula ósea. OS5: Sobrevida a 5 años. Referencia: Referencias: Bierman PJ, Harris NL, Armitage JO. Non-Hodgkin’s Lymphomas, In Cecil Textbook of Medicine, L Goldman, D Ausiello (eds). Philadelphia, Saunders, 2004
Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2004
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Follicular Lymphoma (FL)
Highly responsive to chemo or radiation therapy Transient spontaneous regression in up to 25%. Watchful/waitinig may be an option First-line therapy
- Chlorambucil or Cyclophosphamide- CVP or CHOP- Very high RR (75%)- 20% have long-lasting remissions- IF RT may be an option for localized (stage I) FL- R-CHOP (ORR: 85) with 6-7 yr DOR- R-Bendamustin appear to be at least as effective as R-CHOP- Maintenance intermittent Rituximab increases EFS (no clear impact on OS).
Second-line therapy- Rituximab (ORR: 35-50%)- Radiolabeled antibodies (ORR greater than 50%)- Autologous HSCT and Allogeneic HSCT have shown good results in relapsed FL.
FL with Larg-Cell component- Should be treated with R-CHOP, followed by maintenance Rituximab with good ORR, OS.
Follicular Lymphoma• Front-line therapy
• Rituximab + Bendamustine• Rituximab• Rituximab + maintenance Rituximab• Lenalidomide + Rituximab (R4-M)
• ORR: 96%, • 2-yr progression-free survival (PFS) close to 90%
• Relapsed FL• Idelalisib• Venetoclax
Diffuse large B-Cell lymphomas
Linfoma difuso de células grandes fenotipo B (DLBCL)
GeneralidadesDLBCL es el linfoma no Hodgkin más frecuente en la población occidental Aproximadamente 30% de los linfomasEs agresivo (sin tratamiento tiene una expectativa de vida de un año, aprox.)Es CD20+
Debe recibir tratamiento anti CD20 como el Rituximab
CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS DE LA PRESENTACIÓN DE LOS SUBTIPOS MÁS COMUNES DE LINFOMAS NO HODGKIN
Tipo de linfoma Edad % ♂
% Estadío Ann-Arbor % B
%MO
% Puntajede IPI OS5
%1 2 3 4 0/1 2/3 4/5
Difuso de célula B grande 64 55 25 29 13 33 33 16 35 46 19 46
Mediastinal de células B grande 37 34 10 56 3 31 38 3 52 37 11 50
Burkitt 31 89 37 25 0 38 22 33 57 29 14 44
Linfoblástico T 28 64 0 11 14 75 21 50 33 41 26 26
Anaplásico Células grandes T 34 69 19 32 10 39 53 13 61 18 21 77
Células T Periférico 61 55 8 12 15 65 50 36 17 52 31 25
%B: Porcentaje de pacientes com síntomas B. %MO: Porcentaje com compromiso de medula ósea. OS5: Sobrevida a 5 años. Referencia: Referencias: Bierman PJ, Harris NL, Armitage JO. Non-Hodgkin’s Lymphomas, In Cecil Textbook of Medicine, L Goldman, D Ausiello (eds). Philadelphia, Saunders, 2004
Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2004
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DLBCLSubtipos
Por GEP:GCB (germinal center B-cell)ABC (activated b-cell)Por FISH:Double hit (c-Myc+ más bcl2+ o bcl6+)
10% de los DLBCLPésimo pronóstico con R-CHOPImplicaciones terapéuticas y pronósticas
DLBCLSubtipos GCB vs ABC
EL ÍNDICE PRONÓSTICO INTERNACIONAL DE LINFOMAS NO HODGKINFactor 0 1Edad < 60 años > 60 años
Estadío (Ann Arbor) Estadíos I y II, Estadíos III y IV
Desempeño (ECOG) Desempeño bueno (0 y 1) Desempeño pobre (2-4)
Niveles de LDH Valores normales Valores mayores que el normal
Compromiso extranodal
< o igual a 1 sitio 2 o más sitios
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ESTRATIFICACIÓN PRONÓSTICA SEGÚN IPI DE LINFOMAS NO HODGKIN AGRESIVOS
Puntaje total de IPI Grupo de Riesgo Sobrevida a largo plazo0-1 Bajo 73%
2 Bajo-Intermedio 51%
3 Alto-Intermedio 43%
4-5 Alto 26%
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DLBCLR-IPI1. Estadío III/IV2. LDH alta3. >60 años4. >1 sitio extranodal5. PS >1 R-IPI score
0: >90% PFS @4a1-2: 80% PFS @4ª>2: 50% PFS @4a
Hemograma / Toxicidad
Riesgo de mielosupresión - neutropenia
Ciclofosfamida 750 mg/m2 + Doxorubicina 50 mg/m2 + Vincristina 2 mg + Prednisolona 100 mg QD x5
CHOP
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Terapia Biológica en Linfomas No HodgkinRituximab en Linfoma Difuso
de Células B Grandes
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Rituximab
Anticuerpo monoclonal humanizado contra el CD 20
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DLBCLTratamientoQuimioterapia + anti CD20 por 6-8 ciclos (4-5 meses)ie, R-CHOP21 (cada 21)
Considerar radioterapia a campo comprometido si X (Voluminoso)
GCB mejor pronóstico que ABC, pero tratamiento igual
Double-hit deben recibir esquemas de mayor intensidadIe, R-EPOCH o R-HiperCVAD
DLBCLQuimioterapia con Rituximab x4 ciclos
Evaluación de respuesta con TAC o RM
Respuesta completa (CR) Respuesta parcial (PR) Estabilidad o progresión
2 ciclos de QT adicionales 2 ciclos de QT adicionales
Rescate
CR por TAC/RM
2 ciclos de QT adicionales
No CR por TAC/RM
PET-CT 6-8 semanas post Rx(Incluyendo RT, si aplica)
CMR (PET-CT negativo): FIN No CMR (PET-CT+)
DLBCLQuimioterapia con Rituximab x4 ciclos
Evaluación de respuesta con TAC o RM
Respuesta completa (CR) Respuesta parcial (PR) Estabilidad o progresión
2 ciclos de QT adicionales 2 ciclos de QT adicionales
Rescate
CR por TAC/RM
2 ciclos de QT adicionales
No CR por TAC/RM
PET-CT 6-8 semanas post Rx(Incluyendo RT, si aplica)
CMR (PET-CT negativo): FIN No CMR (PET-CT+) Refractario
s primario
s
Rescate (salvage) en DLBCLRefractarios primarios Recaídas
Quimioterapia rescate con Rituximab x2-4 ciclosie, R-ICE, R-DHAP, R-ESHAP, etc
Evaluación de respuesta con TAC o RM
Respuesta parcial o completa Estabilidad o progresión
PaliativoTrasplante de médula ósea autólogo
Rescate (salvage) en DLBCLRefractarios primarios Recaídas
Quimioterapia rescate con Rituximab x2-4 ciclosie, R-ICE, R-DHAP, R-ESHAP, etc
Evaluación de respuesta con TAC o RM
Respuesta parcial o completa Estabilidad o progresión
PaliativoTrasplante de médula ósea autólogo
Recaídas quimiosensibles
ASCT en DLBCL• ASCT es Autologous Stem Cell Transplantation (Trasplante
de células madres autólogo)• El ASCT es una estrategia para rescatar al paciente de la
mielotoxicidad severa que surge al administrar quimioterapia de ALTAS DOSIS (High-Dose Chemotherapy, HDCT)– La quimioterapia de altas dosis busca curar al paciente
con DLBCL
HDCT-ASCT en DLBCL
Recaídas quimiosensibles
Pacientes en buenas condiciones generales (FIT) con DLBCL con:
R-IPI al diagnóstico de alto riesgo
Consolidación, luego de R-quimioterapia
Con DLBCL “double-hit”
Posiblemente…
HDCT-ASCT: procesoQuimioterapia de movilización
Para estimular circulación de células madres hematopoyéticasUsualmente Ciclofosfamida + G-CSF
Aferesis
Para la recolección de las células madres hematopoyéticasUsualmente 1 o 2 sesionesSe almacenan las células madres (con criopreservación)
Quimioterapia de altas dosis (o de acondicionamiento, “conditioning regime”)
La quimioterapia mieloablativa con actividad anti-DLBLCUsualmente BEAMAdministrada en Unidad de Trasplante de Médula Ósea
Quimioterapia de movilización
Para la recolección de las células madres hematopoyéticasUsualmente Ciclofosfamida + G-CSF
HDCT-ASCT: procesoInfusión de células madres
Trasplante propiamente dichoEs AUTOTRASPLANTE
Soporte
Aislamiento estrictoG-CSFSoporte trasfusional (productos irradiados / leucodepletados)Manejo de mucositis, infecciones, etc.
Reconstitución hematológica (“pega del injerto”)
Se vuelve independiente de transfusiónNúmero mínimo aceptable de granulocitos/mm3
Alta de la unidad de trasplante
Control de las complicacionesControl de las infeccionesReconstitución hematológica
Sin HDCT-ASCT en DLBCL en números burdos…
100 DLBCL
70 entran en CR con R-Quimioterapia inicial30 refractarios primarios
35 se curan35 recaída
6 se curan con CT de rescate
41% se curan
HDCT-ASCT en DLBCL en números burdos…
100 DLBCL
70 entran en CR con R-Quimioterapia inicial30 refractarios primarios
35 se curan35 recaída
17 son quimiosensibles
Aprox. 47 HDCT-ASCT (Refractarios / Recaídas quimiosensibles R-IPI alto, Double-Hit)
19 se curan 54% se curan
Linfoma de Hodgkin
Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2004
Diferencias Clínicas entre Linfoma No Hodgkin y Linfoma de HodgkinLinfoma de Hodgkin Linfoma No Hodgkin
Diseminación ordenada, contigua No contiguo, compromiso diseminado frecuente
Compromiso de ganglios linfáticos centrales y axiales.
Compromiso de ganglios linfáticos centrales y periféricos
Compromiso mesentérico raro (o tardío)
Compromiso mesentérico frecuente
Compromiso del círculo de Waldeyer raro (o tardío)
Compromiso del círculo de Waldeyer frecuente
Presentación extranodal rara Compromiso extranodal frecuente
Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2004
Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2004
HL
Linfoma de Hodgkin
Expansión ordenada – contigua Compromiso central y axial Raro compromiso del círculo de Waldeyer o
mesentérico Enfermedad extranodal rara
Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2004
Clasificación del Linfoma de Hodgkin – REAL (Revised European American Lymphoid Neoplasms) – 1994
Predominio linfocitarioCelularidad mixtaEsclerosis nodularDepleción linfocitariaRico en linfocitos-clásico (posiblemente se trata de un linfoma no Hodgkin)
Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2004
Linfoma de Hodgkin - ClásicoTipo Histológico % Clínica
Esclerosis nodular 40-80%
Mujeres< 45 añosEstadío IIMediastinoCurso indolente
Celularidad mixta 20-40% Estadíos más avanzadosCurso agresivo
Predominio linfocitario nodular 2-10%
Curso largo e indolente10% evolucionan a linfoma no Hodgkin agresivoSobrevida larga
Depleción linfocitaria Raro Curso AGRESIVO
Distinguir de otras neoplasiasCreado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2004
Clasificación del Linfoma de Hodgkin – REAL (Revised European American Lymphoid Neoplasms) – 1994
Predominio linfocitarioCelularidad mixtaEsclerosis nodularDepleción linfocitariaRico en linfocitos-clásico (posiblemente se trata de un linfoma no Hodgkin)
CD 15 + (80%) (Leu M1)CD 30 + (Ki-1)CD 45 – (LCA)
CD 20 – (Célula B)
CD 15 – (Leu M1)CD 30 – (Ki-1)CD 45 + (LCA)
CD 20 + (Célula B)Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2004
Estadificación de Linfomas de Ann Arbor (Simplificada)Estadío Descripción
I Compromiso ganglionar de un sitio o conglomeradoII Compromiso ganglionar de más de un sitio del mismo lado del
diafragma
III Compromiso ganglionar en ambos (arriba y abajo) lado del diafragma
IV Compromiso extranodalA No síntomas BB Presencia de alguno de los siguientes:
1.Fiebre mayor de 38 grados Celsius no explicada por infección.2.Sudoración nocturna profusa.3.Pérdida de peso de más del 10% en 6 meses sin dieta
Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2004
Linfoma de HodgkinFactores Pronósticos
Edad >= 45 añosSexo masculinoCompromiso de medula ósea, hígado, pleura o múltiples sitios extranodales
Síntomas BMasa mediastinal voluminosaAlbúmina < 4 g/dlLeucocitosis > 15kmm3Linfopenia < 600/mm3Incremento en la VSG
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EL ÍNDICE PRONÓSTICO INTERNACIONAL DE LINFOMAS DE HODGKIN
Factor 0 1Edad < 45 años > 45 añosSexo Femenino Masculino
Estadío Estadíos I, II y III Estadío IVNiveles de albúmina > 4 gr/dL < 4 gr/dL
Leucocitosis < 15.000/mm3 > 15.000/mm3Linfocitopenia >600/mm3 (>8%
leucocitos)<600/mm3 (<8%
leucocitos)
Categorización del pronósticoSe suman todos los factores pronósticos: Los pacientes con un puntaje de 0 tiene una
sobrevida a largo plazo del 80%, los pacientes con 5 puntos tienen una sobrevida a largo plazo de aproximadamente 45%. Por cada punto se disminuye la sobrevida en 8%-9%.
Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2004
Linfoma de Hodgkin
Tratamiento del Linfoma de Hodgkin
Tratamiento Linfoma de HodgkinEstadío IA
No Voluminoso(< 1/3 mediastino, < 10 cm)
Quimioterapia(ABVD) x 3-4 ciclos
Radioterapiacampo
Comprometido
Estadío III y IVNo Voluminoso
(< 1/3 mediastino, < 10 cm)
Quimioterapia(ABVD) x 6-8 ciclos Radioterapia
Quimioterapia(ABVD) x 6-8 ciclos Radioterapia
Estadío IB-IIA-IIB No Voluminoso
(< 1/3 mediastino, < 10 cm)
+ / -
Quimioterapia(ABVD) x 6-8 ciclos Radioterapia
Estadío IB-IIA-IIB Voluminoso
(> 1/3 mediastino, > 10 cm)
+ / -
Estadío III y IVVoluminoso
(> 1/3 mediastino, > 10 cm)
Quimioterapia(ABVD) x 6-8 ciclos Radioterapia
Alto RiesgoQuimioterapia
BEACOPP Escaladoo Stanford V
Radioterapia+ / -
Quimioterapia – Linfoma de Hodgkin
ABVD- Doxorrubicina, Bleomicina, Vinblastina, Dacarbazina
MOPP- Mecloretamina, Vincristina, Procarbazina, Prednisona
BEACOPP- Bleomicina, Etopósido, Doxorrubicina, Ciclofosfamida,
Vincristina, Procarbazina, Prednisona
Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2004
Toxicidades a largo plazo del Tratamiento del Linfoma de Hodgkin Quimioterapia
- Leucemias secundarias- Infertilidad- Lesión cardíaca
Radioterapia- Enfermedad coronaria acelerada- Tumores sólidos (cáncer de mama) y otros- Hipotiroidismo- Infertilidad
Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2004
Radioterapia para Linfoma de Hodgkin
Manto- Enfermedad arriba del diafragma- Cubre
- Mediastino- Ganglios supraclaviculares y cervicales
Y invertida- Enfermedad debajo del diafragma- Cubre
- Ganglios periaórticos, inguinales- Área esplénicos
Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2004
Manto
IrradiaciónNodal
subtotal
IrradiaciónNodalTotal
ParaaórticoBazo
Pélvico
Campos utilizados en el tratamiento del linfoma de HodgkinCreado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2004
Recaida
QuimioterapiaDe Salvamento
(ICE)
QuimiosensibleNo Quimiosensible
Trasplante decélulas madres
Hematopoyéticas(Autólogo)
AlotrasplanteCélulas madres
Hematopoyéticas
Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2004
Tratamiento de linfoma de Hodgkin en recaída / refractario
Qué esperar en HL?
Curación con Quimioterapia + Radioterapia convencionales80%Recaída o Refractario a terapia inicial 20%
Curación post HDCT-ASCT 50% de las recaídasEspecialmente, quimiosensibles
Mantle Cell lymphoma
Mantle Cell Lymphoma (MCL)
Make up 6% of NHL Diagnosis based on a characteristic chromosomal translocation t(11;14)
- IgH gene and bcl1 (or Cyclin D1)- CD5+ (like CLL)
Clinical features- Palpable lymphadenopathy with systemic symptoms- 70% present with stage IV at the time of diagnosis.- GI involvement is almost universal (along with Waldeyer ring)
5yr OS- High IPI score: 25%- Low IPI score: 50%
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MCL
MCL
Inmunofenotipo:CD20+, CD5+, CD23-, sIg+, cIg-, Bcl6-Inmunoglobulina tipo M o DCiclina D1+
Predominio linfocitario nodular:t(11;14)(q13;q32)
Yuxtapone los genes de Ciclina D1 y IgH
MIPIÍndice pronóstico internacional del MCL1. Edad2. Desempeño3. Deshidrogenasa láctica4. Recuento de leucocitos5. Ki67 (adicionado luego, bMIPI)
Riesgo bajo, intermedio y alto con mOS de 6, 4 y 2 años,
respectivamente
Grupos de MCLMCL - indolentes
Pacientes FITCandidatos potenciales a trasplante
Pacientes no FITNo candidatos a trasplante
No nodales, esplenomegalia + linfocitosis (curso similar a CLL indolente)
MCL BlastoideParecido a una leucemia aguda
Mantle Cell Lymphoma• Indolent-MCL
• Splenomegaly and lymphocytosis• Can be treated as CLL• May be observed• Consider Lenalidomide + Bortezomib
• Fit (transplant-elegible)• R-CHOP alternating with DHAP, followed by autologous-HSCT
• RR: 90%• Standard of care• AutoBMT consolidation may not be required in low MIPI, low
Ki67, CR by PET-CT and MRD negative, p53wt.• R-HyperCVAD/R-HD Mtx-Ara-C
• High TRM: 5%• Unfit (transplant-inelegible)
• R-CHOP, followed by maintenance Rituximab
Peter Martin, MD – Personal communication
Mantle Cell Lymphoma• Second-line
• Bortezomib• Lenalidomide + Rituximab• Temsirolimus• Ibrutinib
• Standard second-line therapy• Lymphocytosis caused by compartmental shift from the lymph nodes. • Intracranial bleed and can be treated with dexamethasone. • Diarrhea, early, mild, short-lived. May be avoided if ibrutinib taken at
night (after last meal). • Rash, can be treated with steroids. • Severe bleeding is rare. • Atrial fibrillation occurs in up to 5%, risk increases with exposure. • TLS is not an issue with ibutinib. • Secondary malignancies are not more frequent than expected.
Peter Martin, MD – Personal communication
MCLPrincipios de tratamiento
MCL indolentes pueden observarseEn ocasiones, no se requiere tratamiento
MCL Blastoide posiblemente requiera tratamiento más agresivo Considerar Alotrasplante de médula luego de obtener
la primera remisión completaMCL en pacientes No-FIT (no candidatos a trasplante), se benefician de Quimioterapia + Rituximab
R-CHOP de inducción, seguido de Rituximab de mantenimientoMCL en pacientes FIT (candidatos a trasplante):
Deben recibir Rituximab y Citarabina, entre otrosQuimioterapias tipo Leucemia Linfoide Aguda oQuimioterapias de menor intensidad con consolidación con
trasplante autólogo (BEAM)
MCL en paciente FITR-CHOP alternando con R-HD Cytarabine x4 ciclos
Evaluación de respuesta con TAC o RM
Respuesta completa (CR) Respuesta parcial (PR) Estabilidad o progresión
2 ciclos de QT adicionales 2 ciclos de QT adicionales
Rescate
CR por TAC/RM
2 ciclos de QT adicionales
No CR por TAC/RM
Autotrasplante de médula ósea
Trasplante autólogo• Objetivo
• Administrar quimioterapia de altas dosis• Por su efecto anti neoplásico
• Rescatar al individuo con sus células madres hematopoyéticas
• Previamente recolectadas• Para evitar muerte por mielotoxicidad profunda de la
quimioterapia de altas dosis.
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Qué esperar en MCL?
Con terapia convencional (no trasplante) la supervivencia mediana de MCL es 3.5 años– 60% de respuesta a QT de primera línea– Duración de control de la enfermedad, 1-2 años– Muerte post recaída, la regla
Las series que incorporan quimioterapias de altísima intensidad, Rituximab, Citarabina y autotrasplante muestran mejores resultados– Supervivencias libres de evento y OS a 3 años de 70-100%
El Alotrasplante en MCL tiene elevada mortalidad relacionada al tratamiento– Se reserva sólo a casos de excepcional MAL pronóstico
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Qué esperar en MCL (2)?
Nuevos medicamentos han demostrado actividad anti MCL– Ibrutinib– Idelalisib– Bortezomib– Lenalidomida– Temsirolimus
No sabemos si en el futuro sea mejor tratar a los pacientes con alguno de estos medicamentos (o en combinación…) en vez de trasplante…– Por ejemplo R-(X)-CHOP / R-(X)-DHAP, seguido por R-(X) de mantenimiento
• Donde X sería Ibrutinib, por ejemplo.• Pero estoy especulando
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@onconerd
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