haematological emergencies in amu/ed

Haematological Emergencies in AMU/ED

Murray MartinFeb 2016

Objective

• Only one!

Recognise rare but potentially fatal haematological emergencies in the emergency setting.

Case 1

• 80 yr old female• Atrial Fibrillation/hypertension (warfarin)• GP investigating for progressive anaemia• Swollen knee‐ aspiration (GP)‐haemarthrosis• ED with progressive dyspnoea

Investigations• Hb 78 g/l• WCC 14‐neutrophilia• Plts 775• Retics 217• INR 1.4• PT 17 (12‐15s)• APTT 114.4 (25‐35s)• Polyclonal rise in IgG• DCT neg• Any things you would want 

to know at this stage?

Clinical Symptoms

Prolonged PT and APTTCauses

• Liver disease• Disseminated Intravascular Coagulation• Lupus anticoagulant• Vitamin K deficiency• Concomitant Heparin(usually very high levels)/Warfarin• Other Coumarins eg rat poison• Novel anticoagulants• Systemic amyloid (acquired Factor X def)• Combined factor deficiency/inhibitors

Lab findings

• APTT prolongation (time and temperature dependent)

• > 7s prolongation after incubation of test and normal plasma for 2 hrs at 37 degree celsius

Mixing studies‐multiple dilutions with normal plasma 

Mixing studies• Normal pooled plasma has at least 100% of all clotting factors

• As a general rule, clotting tests will give normal values when 50 percent activity of the involved coagulation factors are present.

• if the clotting test returns to normal after a 1:1 (50:50) dilution with normal pooled plasma, a factor deficiency was the cause of the abnormal test. (proceed to Factor assays)

• If the test remains abnormal after 1:1 dilution, an inhibitor was the cause of the abnormal test. 

• Most agents which inhibit clotting factor activity (such as antibodies) will not be effectively diluted out after addition of an equal volume of normal pooled plasma. 

Prolonged APTTMixing Study

CorrectedNot Corrected (bleeding Hx)

DRVVT Factor Deficiency

Perform

Long incubation APTT

Specific assays for VIII IX XI XII

Positive Negative

Inhibitor to clotting factor

Assay FVIII IX XI XII  + Inhibitor assay for Factor that is decreased

Lupus Anticoagulant

Acquired Haemophilia A• A severe bleeding disorder caused by an acquired inhibitor to 

FVIII

• Incidence is estimated to be between 1.3 to 1.7 per million per year*

• Rare in children 0.05 per million per year

• Up to 14.7 per million per year after age 85 years

*Peter Collins et al BLOOD 2007; 109: 1870‐7

p

Causes

• 50% Idiopathic• 50%

– Connective tissue disorder– Malignancy– Dermatological condition e.g. pemphigus– Pregnancy (1:350 000 births ) over 2 years

Copyright ©2007 American Society of Hematology. Copyright restrictions may apply.

Collins, P. W. et al. Blood 2007;109:1870-1877

Presentation

Immunobiology• FVIII autoabs in acquired HA are directed against the C2 

domain• IgG4 subclass• Non‐complement fixing, therefore no renal or vascular 

immune complex deposition• FVIII autoabs interfere with FVIII‐vWF binding, FVIII 

phosphilipd binding and FVIII‐FIX (tenase) action, thrombin (FII) activation of FVIII, Increased catabolism of FVIII

• FVIII autoantibodies and alloantibodies bind to similar epitopes on the FVIII molecule

Bethesda assay

• Bethesda assay:• BU expressed as the reciprocal dilution of patient plasma 

that will inactivate 50% of known quantity of FVIII

• E.g. 1/32 dilution of patient leaves residual FVIII of 50%, then inhibitor titre = 32 BU

• Diluent FVIII deficient plasma• Caveat: Inhibitor potency not directly proportional to or 

predictive of severity of bleeding• If factor VIII low and no initial inhibitor‐repeat in few days

Management of AHA

• Immediate control of bleeding– Major muscle, organ or gastrointestinal– Subcutaneous bleeding need not be Rx necessarily– Advise against shaving with razor blades 

• Long term suppression of autoantibody• ?Search for an underlying cause• Follow up: at least 3 years, to indefinite

Acute bleeding

• Treatment options include– FVIII bypassing agents rVIIa, aPCC– Human FVIII (< 5BU) 100‐200 iu/kg– DDAVP– Extracoporeal Immunoadsorption + FVIII

rFVIIa (Novo‐Seven)

• Recombinant FVII (Novo‐Nordisk) was developed specifically for use as a FVIII bypassing agent

• Pharmacological doses able to activate FX directly on activated platelet surfaces, in the absence of a functional ‘tenase’ complex

• Dose 90‐120 mcg/kg 2 hrly until haemostasis achieved or is deemed ineffective or 270mcg/kg (caution in elderly pts)

• Response rates of 75% reported*

*Charles Hay, Negrier C Ludlam CA: The treatment of bleeding in acquired Haemophilia A with rFVIIa: A multicentre study: Thrombosis & Haemostasis 78:1463‐1467, 1997

Mechanism of action of Novo Seven

Eradication of Inhibitor

• Eradication of auto antibody must begin as soon a diagnosis made

• Patients remain at risk of potentially fatal haemorrhage until inhibitor is eradicated or suppressed, regardless of bleeding phenotype

• A minimum period of 6 weeks is required and may be longer depending on response.

Rx choices

• Steroids alone– Prednisolone 1mg/kg for up to 6 weeks

• Steroid + cyclophospahamide or Mycophenelate– Prednisolone 1mg/kg + cyclophosphamide 2mg/kg/day (practical dose 100 mg/day or 1.0g iv stat)

• Rituximab* +/‐ steroids: 375 mg/m2 weekly X 4 weeks November 1, 2002; Blood: 100 (9)

* ? Early start before plasma cell population form B cells becomes established. Not licensed for AHA. Informed consent.

Results

• A meta‐analysis of 249 patients from 20 papers (range, 5‐34 patients per report), none of which were controlled studies, found that 70% of patients achieved remission with steroids and 89% with the combination of steroid and cyclophosphamide, but no advantage in survival

• Cyclophosphamide associated with higher morbidity (sepsis)

Outcomes

• 20% of patients had a relapse after immunosuppression had been stopped. 

• The relapses recorded occurred between 1 week and 14 months with a median of 7.5 months.

• Long term follow up for three years is current recommendation (indefinite) 

Inhibitor erdication

• Many patients do not require haemostatic treatment but if the inhibitor is not eradicated fatal bleeding remains a risk. No clinical or laboratory features of the disease were found to identify the high‐risk patients and so all patients should be immunosuppressed as soon as the diagnosis is made. 

The lab calls me in AMU and tells me I have a patient with aFVIII;I will

a. Call haematologistb. Above (a) and establish EWS, refer and assess for bleedingc.  Above (b) and stop anticoagulant/anti‐platelet drugsd. Above (c) and start immunosuppressive therapy

The lab calls me in AMU and tells me I have a patient with aFVIII;I will

a. Call haematologistb. Above (a) and establish EWS, refer and assess for bleedingc.  Above (b) and stop anticoagulant/anti‐platelet drugsd. Above (c) and start immunosuppressive therapye. All of the above

Case 2• 17yr old male, known HbSC disease• 2 admissions this year, currently visiting uni friend• Few days dry cough, pyrexia and now comes into ED with 

severe limb and girdle pain• Taken NSAID and codeine at home for couple of days; starting 

to be disruptive and screaming for morphine.• Given two bolus doses iv morphine in quick succession, starts 

to settle, EWS 2 and sent to AMU with continuous infusion via PCA, quite content and settled

• One hour later you are called because he has been found unresponsive…….

• Management? 

• Resuscitated, this is his blood film and CXR

Hb 75 Wcc 13 Plt 450 Further Investigations and Management?

• He settles with appropriate management of infection and supportive care but two days later deteriorates, hypoxic and increasing respiratory rate

• Investigations and management?

When to transfuse?

• Aims‐to increase oxygen delivery and dilute sickle cells improving viscosity and flow

Splenic or hepatic sequestrationAcute chest syndromeHaemolysis or aplasiaPre‐operativeGive Rhesus/Kell phenotypically matched CMV neg and Sickle neg red cells

Exchange Transfusions

• Usually severe chest syndrome, CVA, sequestration, unresponsive priapism or prophylactic to reduce admissions.

• Manual vs automated• Not without risk, consider ITU involvement early

• All guidelines available on intranet and in admission areas

SCD

• 30 yrs ago life expectancy 17yrs but even today most patients only live to early 40’s

• Painful vaso‐occlusive crisis‐most common admission‐often pain relief under or overdone!

• Acute chest syndrome, aplastic crisis, neurological events, priapism and sequestration other reasons for admission

• Unrecognised chest syndrome and pulmonary hypertension/PE/fat embolism remain killers

Case 3

• 60 yr old male• 2‐3 day dysarthria, headache , cerebellar ataxia and blurred vision.

• Long standing controlled hypertension• Sent for CT‐multiple ‘hemorrhagic infarcts’• Bloods lost in chute‐plan to transfer to stroke team

• Starts bleeding profusely from IV site• PT 36s, APTT 68s, Fib 0.6, D‐Dimers>20• Hb 70• WCC 0.9• Plts 26• Thoughts?

• Starts bleeding profusely from IV site• PT 36s, APTT 68s, Fib 0.6, D‐Dimers>20• Hb 70• WCC 0.9• Plts 26• Thoughts?• Bone Marrow Failure, DIC, paradoxical thrombosis

• Investigations?

APML

Myeloid maturation

myeloblast promyelocyte myelocyte metamyelocyte band neutrophil

MATURATION

POD (PML antibody) Stain

t(15;17) translocation in APML

Management

Suspected APML=

High Risk of fatal haemorrhage

Suspected APML=

High Risk of fatal haemorrhage

Start ATRA immediately

+Supportive care

Start ATRA immediately

+Supportive care

Simultaneous supportive care

• Liberally transfuse with FFP, cryoprecipitate and platelet transfusions

• Plts above 20, fib above 1.0• Tranexamic acid

Manage Bleeding, Thrombocytopoenia, 

and Hypofibrinogenaemia

Manage Bleeding, Thrombocytopoenia, 

and Hypofibrinogenaemia

• Start Chemotherapy without delay• ATRA/Anthracycline or ATRA/ATO

Manage Hyperleucocytosis

Manage Hyperleucocytosis

• No LP, catheters, central lines• NO leucopheresis

Avoid invasive procedures

Avoid invasive procedures

APML

• 5‐15% of AML• 0.5‐1 per million• Usually de novo, sometimes treatment related ie previous chemo (breast) or radiotherapy

• 90% + cure rate• Induction death rate relatively fixed• Now treatable without chemotherapy!!!!

Case 4

26 yr old male presents to A&E with nose bleeds and a petechial rash

Hb 150WCC 6.9, normal differentialPlts 26What further history would you ascertain?What is differential and initial investigations of choice?Would you give him any blood products?

Apart from petechial rash and mucosal bleeding in mouth no other significant clinical findings, recollects feeling under the weather for few weeksHIV neg, other viral screens negNormal coagulation, D‐dimers and LDH marginally raised

d/w Haem Reg, probable ITP, starts steroids and haem o/p arranged

• Feels great for two weeks but still has petechial rash, didn’t turn up to haematology because felt better and GP gives repeat script for steroid.

• 3 weeks later brought into A&E by relative because had ‘flu’, abdominal pain, and breathing problems for few days; EWS 6

• Investigations and differential?

• Hb 86 Wcc 110 Plts 6 INR, APTT prolonged• Palpable hepatosplenomegaly and mediastinal

mass on CXR• Acute Kidney Injury

What is initial management, diagnosis and discuss potential problems

Has IV fluids,Allopurinol,daunorubicin

An ECG is obtained.  What diagnosis is concerning?

Tumor Lysis Syndrome

• Characterized by metabolic derangements caused by massive release of cellular components following lysis of malignant cells

• Commonly seen in malignancies with high rates of cell proliferation (esp. ALL, Burkitt’s lymphoma); also can be seen with AML

Tumor Lysis Syndrome• Release of intracellular proteins →catobilized to hypoxanthine 

→ xanthine → uric acid → Crystalization of uric acid and  in renal tubules → impaired renal function

• Release of phosphate from malignant cells → calcium phosphate precipitation and further renal impairment along with hypocalcemia and resultant symptoms from ↓Ca– Hyperphosphatemia: nausea, vomiting, diarrhea, seizures, lethargy– Hypocalcemia: arrhythmia, hypotension, tetany, cramps– Hyperkalemia: arrhythmia, cramps, paresthesia

Tumor Lysis Syndrome• Prevention and management

– IV hydration : promotes excretion of uric acid and phosphate; improves renal blood flow/GFR

– Allopurinol → compe ve inhibitor for xanthine oxidase.  Therefore, ↓ conversion of purine metabolites to uric acid  

• However, must consider buildup of xanthine crystals → acute obstruc ve uropathy(HYDRATE!!!)

– Recominant urate oxidase (rasburicase)• Promotes conversion of uric acid to allantoin (highly soluble; urinary excretion)• Indicated in patients at high risk of TLS (Burkitt’s Lymphoma, B‐ALL, ALL (WBC 

>100,000), AML (WBC >50,000)• Also indicated in patients that develop hyperuricemia despite allopurinol

– Dialysis can be used in severe cases‐usually filtration in ITU– Urine alkalization is NOT recommended – does not increase solubility of 

xanthine/hypoxanthine with an increased propensity to develop xanthine‐obstructive uropathies (esp with allopurinol use)

ThrombocytopoeniaDecreased production of platelets in bone marrowAccelerated destruction of plateletsSequestration of plateletsDilutional or artefact

History and physical exam with basic laboratory tests will usually elucidate cause

AITP (adult auto‐immune) most common but can be associated with infections, autoimmune syndrome, medication or lymphoid malignancy

Steroids, IVIg, anti‐RhD, splenectomy, TPO receptor agonists

Who to refer?

The commonest cause is post viral illness and such thrombocytopenia resolves within 2‐3 months.Persistent thrombocytopenia (over 3 months) of 100 or less platelet count.Any degree of thrombocytopenia if part of pancytopenia or patient otherwise unwell.Those with planned invasive procedures

THANK YOU‐QUESTIONS?