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GIST: Factores Pronósticos en Enfermedad Localizada

Dr Javier Martín HU Son DuretaDr Javier Martín HU Son Dureta

Palma de MallorcaPalma de Mallorca

Programa INFORMEDPrograma INFORMED

Febrero 2007Febrero 2007

GIST:

Algunos Datos en Momento

Diagnóstico

GIST GEIS SERIES 388/520

- Median age 63 y. Range: 21- 92 y.

DISTRIBUCIÓN EDAD

EDADQUAR

>7050-70< 50

Fre

qu

en

cy

300

200

100

0

- Clinical Presentation: Symptomatic in 319 (82%)

0

20

40

60

80

100

120

140

160

Symptoms

Anemia

Abdominal pain

Performanceworsening

Changes in BowelRythm

Palpable Tumor

Fever

GIST GEIS SERIES 388/520

- Location: gastric (49%) small bowell (37%)

GIST por Localización

recloc

otrorectocolonidelgadoestómago

Pe

rce

nt

60

50

40

30

20

10

0

8

4

37

49

2

GIST GEIS SERIES 388/520

DIAGNOSTIC PROCEDURE: LOCALIZED GIST

Método Diagnóstico si GIST localizado

MEDIAG

9,00PAAFTru-cutIncisionalExcisional

Fre

quen

cy

300

200

100

0

87 %

GIST GEIS SERIES 388/520

SIZE: Median 7 cm (0,1-33)

Tamaño (cm)

CODTAM

>105,1-102,1-50,1-2

Pe

rce

nt

40

30

20

10

0

27

38

27

8

GIST GEIS SERIES 388/520

Staging: Localized or Metastasic

MET

METAST.LOCAL

Fre

qu

en

cy

400

300

200

100

0

80%

20%

GIST GEIS SERIES 388/520

GIST- Pronóstico

Time (months)

200180160140120100806040200

Cu

m S

urv

iva

l

1,0

,8

,6

,4

,2

0,0

Survival Function

Censored

Supervivencia 50% a los 5 años

Factores Pronósticos en SLR

MITOSIS

TAMAÑO T. PRIMARIO

MITOSIS Y TAMAÑO

• Valor pronóstico independiente en estudios que no consideraban la definición de GIST actual.

• Series que incluían cirugías con y sin radicalidad.

• End Point Supervivencia más que SLR.

Autor Año N Pacientes Resecados

KIT+ (%)

Análisis Univariable

Análisis Multivariable

Ernst 1998 35 (?) ND Mitosis, Tamaño;

Kit mutación +

Mitosis, Tamaño

De Matteo

1999 80 ND Tamaño Tamaño >10cm

Emory 1999 1004 (?) ND ? Tamaño; Mitosis Edad; Localizac.

Howe 2001 1251 ND Sexo varón, Edad >60; Tamaño; Mitosis Cirugía

Tamaño, Mitosis; Histología

MITOSIS Y TAMAÑO

MITOSIS Y TAMAÑO

• El tamaño pierde significación independiente en la mayoría de trabajos con definición

actual de GIST.

• Tamaño y mitosis: fuerte correlación estadística.

Autor Año N Pacientes Resecados

KIT+ (%)

Análisis Univariable

Análisis Multivariable

Taniguchi 1999 113 89 ND Mitosis,

KIT mutación +

Singer 2002 42 100 Mitosis; Tamaño >10cm Márgenes+ Epitelioide

Mitosis;

Sexo varón; Delección;

Tipo cel mixto

Lin 2003 81 86 Tamaño; Mitosis;

Res incompleta

ND

Aparicio 2004 59 100 Mitosis; Tamaño Mitosis

Emile 2004 179 (?) 87 Mitosis; Tamaño Edad; Necrosis; No gástrico

Mitosis

Delección ?

MITOSIS Y TAMAÑO

Table 4 Correlation between tumor size and mitotic count in CD117-positive GISTPearson correlation = 0.541, P<0.001, aHPF=High power fields.

Tumor size Mitotic counts/50 HPFa

<5 5-10 >10

≤2 cm 10 (100 %) 0 0

2 to 5 cm 14 (56 %) 8 (32 %) 3 (12 %)

5 to 10 cm 12 (44 %) 8 (30 %) 7 (26 %)

>10 cm 2 (11 %) 5 (26 %) 12 (63 %)

MITOSIS Y TAMAÑO

Correlación estadística

Lin et al. Worl J Gastroenterol. 2003

0-2 2-5 5-10 >10 <5 6-10 >10

VLR LR IR

HR

cm M /50HPF

A consensus approach, Hum Pathol 2002; 33: 459

GIST- Grupos de Riesgo de Fletcher

PROGNOSTIC FACTORS. New Score?

Variables: Mitosis, Size and Location. Quartil Distribution

With permission of DeMatteo

N= 161

Localized GIST patientsMonths from surgery

200150100500

Dis

ea

se-f

ree

su

rviv

al

1,0

,8

,6

,4

,2

0,0

1st quartil. DFS at 4 years: 97% (91-100)

2nd quartil. DFS at 4 years: 86% (74-97)

3rd quartil. DFS at 4 years: 73% (58-87)

4th quartil. DFS at 4 years: 38% (21-46)

Otros Factores Pronósticos...

• Localización Tumoral (Emory et al.)

• Tipo Celular (Howe et al; Singer et al.; Fujimoto et al.)

• Sexo varón (Singer et al; Fujimoto et al)

• p16ink4 (Schneider-Stock et al.)

Alteraciones del gen del inhibidor de la 4 ciclin-kinasa (p16-INK4)

Gen supresor de tumores

Journal Clin Oncol 21, 9 May 2003

Mutaciones del KIT como factores pronósticos en GIST

Author N C-KIT Mutations Correlation Survival (%) E11 E9 E13 E17 Factors

Tanigochi 124 89% 57% ND ND 0% > Tamaño Mutation +

Canc Res/99 > Mitosis

Ernst 35 ? 37% ND ND ND No correlation Mutation +

Labor. Inves/98

Rubin 48 92% 71% 14% ND ND No correlation ND

Canc Res/01

Lasota 43 92% 37% ND ND ND Correlation Only data of 15

Am J Pathol/99 with + Correlation

Singer 48 100% 71% 13% 4% 4% Correlation with

J Clin Oncol/2002 type.

DELETIONS AFFECTING CODONS 557-558 OF THE C-KIT GENE INDICATE A POOR PROGNOSIS IN PATIENTS WITH COMPLETELY RESECTED GASTROINTESTINAL STROMAL TUMORS. A STUDY BY THE SPANISH GROUP FOR SARCOMA RESEARCH (GEIS).

DELECCIONES QUE AFECTAN A CODONES 557-558 DEL GEN C-KIT INDICAN UN PEOR

PRONÓSTICO EN PACIENTES CON TUMORES DE ESTROMA

GASTROINTESTINAL (GIST) COMPLETAMENTE RESECADOS. ESTUDIO DEL GRUPO ESPAÑOL DE INVESTIGACIÓN

EN SARCOMAS (GEIS).

J Clin Oncol. 6190-8. 2005

Objetivo

Analizar el impacto pronóstico de variables clínico-patológicas y de mutaciones (tipo y posición) para Supervivencia Libre de Enfermedad en pacientes con GIST resecado (R0)

-Evaluación de 357 pacientes con presunto diagnóstico GIST de 30 hospitales miembros del GEIS.

-Intervalo de tiempo: 1994-2001

- Revisión Patológica de bloques de parafina: c-kit inmunohistoquímica, S-100 proteina, Actina de músculo-liso, y desmina.

Pacientes y métodos

-Variables analizadas:

-Edad, Sexo

-Tamaño Tumoral

-Mitosis (x50hpf)

-Localización del GIST (estómago o intestino delgado)

-Celularidad (alta vs moderada/paucicelular)

-Tipo cel. predominante (fusocelular, epitelioide,mixto)

-Necrosis tumoral

- Patrón de tinción c-Kit

- Análisis Mutational (exones 11, 9, 13, 17 del gen c-kit y exones 12,18 del gen PDGFR).

Pacientes y métodos

Variables Pronósticas Clínico-Patológicas

Tamaño tumoral (< 10 cm o 10 cm) (p0,0001)

-Número de mitosis (< 5 o 10 x 50 hpf) (p<0,0001)

-Localización (estómago vs i. delgado) (p=0,0041)

-Celularidad (moderada/baja vs elevada) (p<0,0001)

-Indice de riesgo (Fletcher) (p<0,0001)

ResultadosAnálisis Univariante

HIGH PAUCI-MODERATE

CELLULARITY

Mutations

(level and type)

ResultadosAnálisis Univariante

Variables Pronósticas de Mutaciones

- Mutación C-KIT + (p= 0,0084)

- Mutación Tipo Delección C-KIT (p=0,0007)

- Delección Codones 557-558 C-KIT (p<0,0001)

Resultados

Análisis Multivariante

Author Year Number of Resected cases

KIT+ (%)

Univariate Analysis

Multivariate Analysis

Taniguchi 1999 113 89 ND KIT mutation +

Singer 2002 42 100 Missense Deletión;

Kim 2004 86 100 KIT mutation + KIT mutation +

Emile 2004 179 (?) 87 Deletion ? Deletion ?

Conclusiones

• Validez del Indice de Riesgo

• La hipercelularidad pendiente de validar

• Codones 557-558 del gen C-KIT “zona caliente”Trp-557 papel inhibitorio en la actividad TK del C-KIT

Fosforilación constitutiva del receptor ProLys-558

• Delecciones codones 557-558: variable de estratificación.

GIST: Factores Pronósticos en Enfermedad Localizada

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MUCHAS GRACIAS

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Jmartin@hsd.es

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