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Germán SorianoHospital de la Santa Creu i Sant Pau, Barcelona

Cirrosis e infección bacteriana

VI Curso para Residentes de la AEEHBarcelona, 10 y 11 de noviembre de 2017

El señor José tiene 75 años• No alergia a fármacos, ex-­fumador de 1 paq/d, ex-­enol 20 g/d• Sobrepeso, DM, dislipemia, tratado con hipoglicemiantes y simvastatina• Colecistectomía por colecistitis litiásica hace 6 años• Cirrosis por NASH:

-­ HDA por VE hace 2 años, programa de ligaduras y propranolol 20 mg/12 h -­ Ascitis grado I en tratamiento con espironolactona 100 mg/d-­ Nunca PBE ni EH -­ Child-­Pugh B, MELD 13 -­ Estudio de EHM: PHES -­5

• Funciones superiores conservadas, autónomo para las AVD, vive con su esposa, que dice que a veces se despista un poco

Caso clínico

Caso clínico• Consulta por ascitis a tensión y edemas después de transgresión dietética durante las vacaciones en el pueblo, se remite a Hospital de Día

• Análisis: Na 132 mmol/L, BUN 18 mg/dl, creatinina 0,8 mg/dl, bilirubina 3,2 mg/dl, albúmina 29 g/L, INR 1,45, Orina: Na 36 mmol/L, K 57 mmol/L

• Child-­Pugh B 9, MELD 13• Paracentesis evacuadora 6 litros + albúmina 8 g/L ascitis• L. ascítico: GASA 14 g/L, PT 12 g/L, 210 céls./mm3, 10% PMN• Se insiste en la dieta hiposódica, se aumenta el tratamientodiurético a espironolactona 200 mg/d y furosemida 40 mg/d

Pregunta 1

¿Debería hacer profilaxis antibiótica de infecciones con norfloxacino?

1. No, ya que no ha tenido una PBE previa y la profilaxisa largo plazo favorece las resistencias bacterianas

2. Sí, ya que las proteínas en el líquido ascítico son < 15 g/L3. Sí, porque tiene proteínas en líquido ascítico < 15 g/L y bilirrubina de 3,2 mg/dl

4. Sí, porque tiene proteínas en líquido ascítico < 15 g/L y Na de 132 mmol/L

¿Cómo prevenir las infecciones en la cirrosis?

Fisiopatología de las infecciones en la cirrosis

Alteraciones barrera intestinal-­ secretora (AMP, IgA, bilis)-­ mecánica: tight junctions-­ daño oxidativo-­ estado proinflamatorio: TNF-­α

Translocación bacterianapatológica

Alteraciones microbiota

Disminución tránsito intestinal

Alteraciones inmunológicas sistémicas y en líquido ascítico

-­ déficits: fagocitosis, complemento-­ respuesta inflamatoria inadecuada:TNF-­α, IL-­6, ON

Insuficiencia hepáticaDaño celular hepáticoHipertensión portal

Alteraciones hemodinámicas

Jalan, J Hepatol 2014Guarner, Semin Liver Dis 1997

Factores genéticos (NOD2,TLR2)

Instrumentalización

Alteraciones barrera intestinal-­ secretora (AMP, IgA, bilis)-­ mecánica: tight junctions-­ daño oxidativo-­ estado proinflamatorio: TNF-­α

Translocación bacterianapatológica

Alteraciones microbiota

Disminución tránsito intestinal

Alteraciones inmunológicas sistémicas y en líquido ascítico

-­ déficits: fagocitosis, complemento-­ respuesta inflamatoria inadecuada:TNF-­α, IL-­6, ON

Insuficiencia hepáticaDaño celular hepáticoHipertensión portal

Alteraciones hemodinámicas

Jalan, J Hepatol 2014Guarner, Semin Liver Dis 1997

Factores genéticos (NOD2,TLR2)

Instrumentalización

Antibióticos

Fisiopatología de las infecciones en la cirrosis

Reardon, Nature 2015

O’Neill, Review on Antimicrobial Resistance 2014

Bacterias multirresistentes

Jalan, Hepatology 2014

• Bacterias resistentes a 3 o más familias de antibióticos, incluyendo los beta-­lactámicos

• Las más frecuentes son:-­ Enterobacterias BLEA (beta-­lactamasa espectro ampliado) o ESBL (expanded-­spectrum beta-­lactamase) (E. coli, Klebsiella, Enterobacter, Citrobacter)-­ Bacilos gramnegativos no fermentadores (Pseudomonas aeruginosa, Stenotrophomonas maltophila, Acinetobacter baumanii)-­ MRSA (methicillin-­resistant Staphylococcus aureus)-­ Enterococcus faecium sensibles (VSE) o resistentes (VRE) a vancomicina

Infecciones por bacterias multirresistentes en la cirrosis

Fernández, Hepatology 2012

0

10

20

30

40

50%

Shock séptico

10%

26% 25%

No multi-­resistentes

Mortalidad

p<0,001

Multi-­resistentes

No multi-­resistentes

Multi-­resistentes

p=0,001

12%

Multirresistencias en infecciones bacterianas

Infección nosocomial HR 4,43Profilaxis a largo plazo con norfloxacino HR 2,69Infección reciente por bacterias multirresistentes HR 2,45Uso reciente de β–lactámicos HR 2,39

Factores independientes asociados a las bacterias multirresistentes

Fernández, Hepatology 2012

Restringir la profilaxis antibiótica, pero ¿a quién?

Profilaxis de infecciones en la cirrosis

Jalan, J Hepatol 2014

Profilaxis de infecciones en la cirrosis

• Análisis: Na 132 mmol/L, BUN 18 mg/dl, creatinina 0,8 mg/dL, bilirubina 3,2 mg/dl, albúmina 29 g/L, INR 1,45

• Child-­Pugh B 9, MELD 13• L. ascítico: GASA 14, PT 12 g/L, 210 céls./mm3, 10% PMN

Pregunta 1

¿Debería hacer profilaxis antibiótica de infecciones con norfloxacino?

1. No, ya que no ha tenido una PBE previa y la profilaxisa largo plazo favorece las resistencias bacterianas

2. Sí, ya que las proteínas en el líquido ascítico son < 15 g/L3. Sí, porque tiene proteínas en líquido ascítico < 15 g/L y bilirrubina de 3,2 mg/dl (correcta)

4. Sí, porque tiene proteínas en líquido ascítico < 15 g/L y Na de 132 mmol/L

Prevención de las infecciones en los pacientes con cirrosis

• Prevención y tratamiento precoz de otras complicacionesde la cirrosis (HDA, encefalopatía, ascitis, edemas)

• β-­bloqueantes• Evitar inhibidores de la bomba de protones• Evitar instrumentalización no imprescindible (catéteres venosos, sondas vesicales, exploraciones)

• Aislamiento de los pacientes infectados por bacterias multirresistentes

• Lavado o desinfección de manos

Pittet, Lancet 2000

Caso clínico• Inicia norfloxacino 400 mg/d y mejorando la dieta y con el aumento de diuréticos se controla la ascitis

• A los 6 meses ingresa por una fractura pertrocantérea de fémur D tras caída en la calle. Se interviene (prótesis) e ingresa en COT

Caso clínico

• A la semana nos consultan por fiebre hasta 37,8ºC sin escalofríos con malestar general desde hace 2 días sin otra sintomatología, el paciente refiere que cree que se ha resfriado en el quirófano. Ellos descartan infección de la herida quirúrgica. No tiene análisis desde la cirugía. No ha tomado propranolol ni norfloxacino. Ha recibido AINEs y omeprazol

Caso clínico

• Expl. T 37,5ºC FC 85 TA 110/80 mm Hg FR 22 rpm SatO2 96%consciente y orientado, no flapping, ANT 13 ACR: tonos cardíacos rítmicos, soplo sistólico 2/6 en foco aórtico abdomen: HMG dura de 3 traveses, EMG 2 traveses, ascitis grado 1, no dolor a la presión ni a la descompresiónleve edema EEII sin signos flogóticosno signos de flebitis en la vía periféricaherida quirúrgica con buen aspectono signos meníngeos ni focalidad neurológica

Pregunta 2

¿Qué hacemos?

1. Que tome paracetamol, y si no mejora que consulten de nuevo2. Analítica con hemograma, PCR, función hepática y renal, hemocultivos, sedimento de orina, Rx tórax y paracentesis diagnóstica

3. Analítica con hemograma, PCR, función hepática y renal y sedimento de orina, y Rx tórax y paracentesis diagnóstica solo si lo anterior es negativo

4. Aconsejamos ECO cardíaca ya que puede presentar una endocarditis

Paracentesis

• En cualquier paciente con cirrosis que ingresa con ascitis o que sufre un deterioro en su situación clínica durante la hospitalización

Jalan, J Hepatol 2014Thomsen, N Engl J Med 2006

Diagnóstico de PBE

Karvellas, Aliment Pharmacol Ther 2015 Jalan, J Hepatol 2014Kim, Am J Gastroenterol 2014 Arabi, Hepatology 2012

• Síntomas: fiebre y dolor abdominal, pero con frecuencia inespecíficos• SIRS, PCR (>10 mg/L), procalcitonina: sensibilidad limitada• Importancia del diagnóstico precoz para un tratamiento precoz• En pacientes con cirrosis infectados, la mortalidad aumenta un 11% por cada hora de retraso en el inicio del tratamiento antibiótico• En pacientes con PBE, la mortalidad aumenta un 3,3% por cada hora de retraso en la paracentesis

• En pacientes con PBE y shock séptico, la mortalidad aumenta1,86 veces por cada hora de retraso en el tratamiento antibiótico adecuado

Pregunta 2

¿Qué hacemos?

1. Que tome paracetamol, y si no mejora que consulten de nuevo2. Analítica con hemograma, PCR, función hepática y renal, hemocultivos, sedimento de orina, Rx tórax y paracentesis diagnóstica (correcta)

3. Analítica con hemograma, PCR, función hepática y renal y sedimento de orina, y Rx tórax y paracentesis diagnóstica solo si lo anterior es negativo

4. Aconsejamos ECO cardíaca ya que puede presentar una endocarditis

Pregunta 3

¿Qué debe incluir la paracentesis?

1. Con el recuento celular es suficiente2. Recuento celular, PT, LDH, glucosa, tubo de micro para tinción de Gram e inoculación en frascos de hemocultivo (10 cc en cada frasco)

3. Recuento celular, tubo de micro para tinción de Gram, inoculación en frascos de hemocultivo (10 cc en cada frasco) y citología para células malignas

4. Hacer primero una tira reactiva, si es positiva para leucocitos, enviar las muestras para la opción 2

Paracentesis• Recuento leucocitario: manual, automatizado?

-­ >250 neutrófilos/mm3 → PBE-­ control tratamiento: disminución del 25% a las 48 horas-­ tiras reactivas para orina no son útiles (sensibilidad del 45%)

• Bioquímica: proteínas, LDH, glucosa-­ criterios de Runyon: si dos de los tres (proteínas >10 g/L, LDH>límite superior de la normalidad en plasma, glucosa <2,7 mmol/L) sospechar PBS y realizar TAC

-­ FAl (>240 U/L), CEA (>5ng/mL) sugieren perforación

• Microbiología:-­ tinción de Gram: positiva 10% PBE vs 40% PBS-­ cultivo en frascos de hemocultivo (10 cc en cada frasco, aerobio y anaerobio): positivo <50% PBE, monomicrobiano vs aprox. 100% PBS, polimicrobiano

Dever, APT 2015Runyon, Hepatology 2009Soriano, J Hepatol 2010

Pregunta 3

¿Qué debe incluir la paracentesis?

1. Con el recuento celular es suficiente2. Recuento celular, PT, LDH, glucosa, tubo de micro para tinción de Gram e inoculación en frascos de hemocultivo (10 cc en cada frasco) (correcta)

3. Recuento celular, tubo de micro para tinción de Gram, inoculación en frascos de hemocultivo (10 cc en cada frasco) y citología para células malignas

4. Hacer primero una tira reactiva, si es positiva para leucocitos, enviar las muestras para la opción 2

Caso clínico

• Resultados:-­ 6700 x106/L leucocitos, 90% N, PCR 36 mg/LNa 130 mmol/L, K 5,1 mmol/L, BUN 20 mg/dl, creatinina 0,9 mg/dL, bilirrubina 4,9 mg/dl, albúmina 22 g/L, INR 1,67

-­ Sedimento de orina y Rx tórax normales-­ L. ascítico: 3564 células/mm3, 92% PMN, PT 13 g/L, LDH 187 U/L, glucosa 4,5 mmol/L, tinción de Gram negativa, cultivo pendiente

Caso clínico

• Diagnóstico: PBE

• Resultados:-­ 6700 x106/L leucocitos, 90% N, PCR 36 mg/LNa 130 mmol/L, K 5,1 mmol/L, BUN 20 mg/dl, creatinina 0,9 mg/dL, bilirrubina 4,9 mg/dl, albúmina 22 g/L, INR 1,67

-­ Sedimento de orina y Rx tórax normales-­ L. ascítico: 3564 células/mm3, 92% PMN, PT 13 g/L, LDH 187 U/L, glucosa 4,5 mmol/L, tinción de Gram negativa, cultivo pendiente

Pregunta 4

¿Qué antibiótico iniciamos?

1. Cefalosporinas de tercera generación2. Piperacilina/tazobactam3. Amoxicilina/ácido clavulánico4. Carbapenem + glicopéptido

Tratamiento de las infecciones bacterianas en la cirrosis

Elegir antibiótico según: -­ Tipo de infección-­ Lugar de adquisición-­ Gravedad-­ Perfil local de R bacterianas-­ Antecedentes del paciente

Cefalosporinas de tercera generación en cualquier paciente con cirrosis

y sospecha de infección

EASL, J Hepatol 2010 Jalan, J Hepatol 2014

Jalan, J Hepatol 2014

Jalan, J Hepatol 2014

Pregunta 4

¿Qué antibiótico iniciamos?

1. Cefalosporinas de tercera generación2. Piperacilina/tazobactam (correcta)3. Amoxicilina/ácido clavulánico4. Carbapenem + glicopéptido (correcta)

Fernández, J Hepatol 2016

Pregunta 5

¿Hay que administrar albúmina ev?

1. Sí, ya que tiene una albúmina de 22 g/L 2. Sí, hay que administrarla siempre en todas las PBE

3. Sí, porque tiene bilirrubina 4,9 mg/dl4. No, porque no tiene insuficiencia renal

Peritonitis bacteriana espontáneaTratamiento con albúmina

p NS

p=0,002 p=0,01

%

Sort, N Engl J Med 1999

82/126 (65%)44/126 (35%)

Sort, N Engl J Med 1999

BUN < 30 mg/dl yBil < 4 mg/dl

Peritonitis bacteriana espontáneaTratamiento con albúmina

BUN ≥ 30 mg/dl y/oBil ≥ 4 mg/dl

82/126 (65%)44/126 (35%)

Mortalidad (%)

p=0,01

p NS0/24

0/20

18/43

6/39

Sort, N Engl J Med 1999

BUN < 30 mg/dl yBil < 4 mg/dl

BUN ≥ 30 mg/dl y/oBil ≥ 4 mg/dl

Peritonitis bacteriana espontáneaTratamiento con albúmina

La expansión con albúmina tiene inconvenientes: -­ puede producir efectos secundarios (p.ej. edema pulmonar) -­ disponibilidad limitada (se obtiene de plasma humano) -­ elevado coste económico

¿Debe aplicarse a todos los pacientes con PBE o solo a los pacientes con alto riesgo de insuficiencia renal o mortalidad?

Sigal, Gut 2007Terg, Liver Int 2009

Peritonitis bacteriana espontáneaTratamiento con albúmina

días

Probabilidad de supervivencia

93%

56%

p<0,001

Bajo riesgono albúmina

Alto riesgo

Peritonitis bacteriana espontáneaTratamiento con albúmina

Poca, Clin Gastroenterol Hepatol 2012

Probabilidad de supervivencia

49%

64%

p=0,02

Bajo riesgono albúmina

Alto riesgo albúmina

Alto riesgono albúmina

Peritonitis bacteriana espontáneaTratamiento con albúmina

93%

díasPoca, Clin Gastroenterol Hepatol 2012

Dever, APT 2015

Pregunta 5

¿Hay que administrar albúmina ev?

1. Sí, ya que tiene una albúmina de 22 g/L 2. Sí, hay que administrarla siempre en todas las PBE (correcta)

3. Sí, porque tiene bilirrubina 4,9 mg/dl (correcta)4. No, porque no tiene insuficiencia renal

Caso clínico

• El paciente inició meropenem + vancomicina y albúmina 1,5 g/kg de peso el primer día y 1 g/kg el tercer día

• Se trasladó a la sala de digestivo• Evolucionó favorablemente y a las 48 horas la paracentesis demostró 2143 células/mm3, 67% PMN

• Cultivo de LA: E. coli S a cefalosporinas• Se desescaló a ceftriaxona, stop a los 7 días,tras demostrar curación de la PBE (<250 neutrófilos/mm3 y cultivo neg.)

• Se reinició norfloxacino y tratamiento diurético, y lactulosa

• Alta a centro sociosanitario para rehabilitación

Take home messages1. Restringir la profilaxis antibiótica a los grupos de alto riesgo

2. Importancia del diagnóstico precoz de las infecciones bacterianas einiciar el tratamiento antibiótico empírico lo antes posible

3. El tratamiento antibiótico empírico se debe elegir siguiendo las guíasclínicas y teniendo en cuenta:-­ Tipo de infección-­ Lugar de adquisición-­ Severidad de la infección-­ Perfil local de resistencias bacterianas-­ Antecedentes del paciente

4. Tratamientos cortos (1 semana) y desescalar el tratamientoantibiótico lo antes posible

5. Perspectivas de futuro: nuevos antibióticos, alternativas a losantibióticos en la profilaxis…

¿Alternativas a norfloxacino?

Goel, APT 2017

Rifaximina en profilaxis de PBE

Control

Rifaximin

¿Alternativas a los antibióticos?

Tratamiento de la PBE

-­

* MDR: multidrug resistantRisk factors: infection by MDR in the last 3-­‐6 months, use of β-­‐lactams in the last 3 months, long term norfloxacin prophylaxis

** Piperacillin/tazobactam instead of carbapenem if low prevalence of MDR,glycopeptide if high prevalence of MRSA or vancomicin-­‐susceptible enterococci, orlinezolid or daptomycin if high prevalence of vancomicin-­‐resistant enterococci

Adaptado de Acevedo, Curr Treat Options Gastroenterol 2014;; Jalan, J Hepatol 2014

• Infecciones por bacterias productoras de carbapenemasas(enterobacterias, Pseudomonas)

-­ Aminoglicósidos (amikacina, tobramicina)-­ Colistina-­ Tigeciclina-­ Ceftazidima/avibactam-­ Ceftolozano/tazobactam

• Enterococos y S. aureus resistentes a vancomicina-­ Linezolid-­ Daptomicina-­ Tigeciclina

Fernández, Therapy in Liver Diseases 2017Acevedo, Curr Treat Options Gastroenterol 2014

Tratamiento de la PBE

Nuevos antibióticos

• Plazomicina• Ceftazidima/avibactam• Ceftolozano/tazobactam• MK-­7655• Omadaciclina• Ceftarolina• Ceftobripol• Oritavancin• Razupenem• Temocilina•

Fernández, J Hepatol 2016Eckmann, Expert Opin Pharmacother 2015Delgado-­Valverde, Ther Adv Infect Dis 2013

Kang, APT 2017

Rifaximina en profilaxis de PBE

Control

Rifaximin

¿Por qué el cultivo es negativo?

Escasa concentración de bacterias en el líquido ascítico (1 bacteria/mL)

Problema metodológico de detección bacteriana

Peritonitis bacteriana espontáneacon cultivo negativo

Runyon, Gastroenterology 1988

¿Por qué el cultivo es negativo?

Escasa concentración de bacterias en el líquido ascítico (1 bacteria/mL)

Problema metodológico de detección bacteriana

Aumentar volumen de líquido ascítico analizado y/ola sensibilidad de las técnicas microbiológicas

Peritonitis bacteriana espontáneacon cultivo negativo

Runyon, Gastroenterology 1988

50%

90%?

Peritonitis bacteriana espontáneaSensibilidad métodos microbiológicos

ADN bacteriano

Frascos hemocultivo

Tinción de Gram10%

30% Cultivo convencional

Hardick, J Clin Microbiol 2012Runyon, Gastroenterology 1988

9/9100%

13/13100%3/4

75%

4/4100%

5/5100%

PCR convencional

%Detección de ADN bacteriano en líquido ascíticomediante técnicas de biología molecular en la PBE

microarray PCRmultiplex

3/475%

1/615%

Vieira, J Pediatr Gastroenterol Nutr 2007;; Francés, Hepatology 2008;; Sugihara, Inter Med 2009;; Bruns, Liver Int 2009;; Soriano, Aliment Pharmacol Ther 2011;; Bruns, Liver Int 2016

% ADN +

23/2592%

16/3053%

RT-­PCRPCR convencional

PCRmultiplex

1/520%

12/1675%

14/2654%

MALDI-­TOFMatrix-­Assisted Laser Desorption/Ionization

Time-­Of-­Flight

MALDI-­TOFMatrix-­Assisted Laser Desorption/Ionization

Time-­Of-­Flight

Jalan, J Hepatol 2014