enfermedades lisosomales

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Bases moleculares de las enfermedades producidas por

depósito lisosomal(Tesaurismosis)

Departamento de Hematología. Hospital Universitario. Centro de Investigación del Cáncer,

Universidad de SalamancaJesús María Hernández Rivas

jmhr@usal.es Salamanca 05 / 03 / 08

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ENFERMEDADES POR ACÚMULO DE LISOSOMAS

ENFERMEDADES POR ACÚMULO DE LISOSOMAS

GeneralidadesClasificaciónClínicaEnfermedad de GaucherEnfermedad de FabryEnfermedad de Niemann-PickEnfermedad de Pompe

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ENFERMEDADES POR ACÚMULO DE LISOSOMAS

ENFERMEDADES POR ACÚMULO DE LISOSOMAS

GeneralidadesClasificaciónClínicaEnfermedad de GaucherEnfermedad de FabryEnfermedad de Niemann-PickEnfermedad de Pompe

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EtimologEtimologííaa::

vozvoz latinalatina thesaurusthesaurus: : provisiprovisióónn abundanteabundante, , almacalmacéénn o o depdepóósitosito..

vozvoz latinalatina mosmos: : estadoestado..

DefiniciDefinicióónn::

TrastornoTrastorno metabmetabóólicolico queque conduce a conduce a unauna acumulaciacumulacióónn intracelularintracelularpatolpatolóógicagica de de unauna determinadadeterminada sustanciasustancia, , producidoproducido porpor trastornostrastornosenzimenzimááticosticos lisosomaleslisosomales primariosprimarios o o porpor ddééficitficit de de cualquiercualquier proteproteíínanaesencialesencial parapara el normal el normal funcionamientofuncionamiento lisosomallisosomal. .

El El depdepóósitosito se produce en el se produce en el sistemasistema monocitomonocito macrmacróófagofago

ENFERMEDADES POR ACÚMULO DE LISOSOMAS (Tesaurismosis)

ENFERMEDADES POR ACÚMULO DE LISOSOMAS (Tesaurismosis)

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LISOSOMAS•Organelos ovales o redondeados de 5 a 10 nm de diámetro, delimitados por una membrana simple.

•Contienen enzimas hidrolíticas con actividad máxima a pH ácido (hidrolasas ácidas).

•Los lisosomas primarios son elaborados en el aparato de Golgi con enzimas sintetizadas en el retículo endoplásmicorugoso.

•Al fusionarse con fagosomas que contienen partículasextracelulares o citoplasma secuestrado, se convierten en lisosomas secundarios (vacuolas digestivas y autofágicas).

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ENZIMAS LISOSOMALES

Pueden funcionar en el medio interno ácido de loslisosomas (hidrolasas ácidas)

Son proteínas de tipo secretor que están destinadasa ser "secretadas" en un organelo intracelular y nohacia el medio extracelular.

Catalizan la degradación de macromoléculascomplejas, derivadas del metabolismo de organelosintracelulares (autofagia) o adquiridas desde el extracelular por fagocitosis (heterofagia).

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DÉFICIT DE ENZIMAS LISOSOMALES. Fisiopatología

– Catabolismo incompleto del sustrato.

– Acumulación del metabolito insoluble, parcialmentedegradado, en el interior de los lisosomas.

– Organelos colmados de macromoléculasparcialmente digeridas, aumentan en cantidad y tamaño.

– Interferencia con función celular normal (enfermedadpor almacenamiento lisosomal o tesaurismosis).

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a. Síntesis de proteínas catalíticamente inactivas.

b. Defectos en procesamiento post-síntesis de la enzima.

c. Déficit de proteína activadora de sustrato.

d. Déficit de una proteína transportadora requeridapara la salida del material digerido desde el lisosoma.

ENFERMEDADES POR ACÚMULO DE LISOSOMAS. Patogenia

ENFERMEDADES POR ACÚMULO DE LISOSOMAS. Patogenia

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El acúmulo se produce en las células del SMM1. Monocitos2. Macrófagos

- Histiocito (tejido conjuntivo)- Células de Langerhans (piel)- Osteoclastos (tejido óseo)- Microglía (SNC)- Células de Kupffer (hígado)- Alveolares- Médula ósea

ENFERMEDADES POR ACÚMULO DE LISOSOMAS. Patogenia

ENFERMEDADES POR ACÚMULO DE LISOSOMAS. Patogenia

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ENFERMEDADES POR ACÚMULO DE LISOSOMAS

ENFERMEDADES POR ACÚMULO DE LISOSOMAS

GeneralidadesClasificaciónClínicaEnfermedad de GaucherEnfermedad de FabryEnfermedad de Niemann-PickEnfermedad de Pompe

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A. Glucogenosis.

• Tipo 2 o enfermedad de Pompe.

B. Esfingolipidosis o Glicolipidosis.

• Gangliosidosis.

• Sulfatidosis.

• Enfermedad de Gaucher.

• Enfermedad de Niemann-Pick.

• Enfermedad de Fabry.

• Enfermedad de Krabbe.

C. Mucopolisacaridosis.

D. Mucolipidosis.

ENFERMEDADES POR ACÚMULO DE LISOSOMAS. Clasificación

ENFERMEDADES POR ACÚMULO DE LISOSOMAS. Clasificación

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A. Glucogenosis.

• Tipo 2 o enfermedad de Pompe.

B. Esfingolipidosis o Glicolipidosis.

• Gangliosidosis.

• Sulfatidosis.

• Enfermedad de Gaucher.

• Enfermedad de Niemann-Pick.

• Enfermedad de Fabry.

• Enfermedad de Krabbe.

C. Mucopolisacaridosis.

D. Mucolipidosis.

ENFERMEDADES POR ACÚMULO DE LISOSOMAS. Clasificación

ENFERMEDADES POR ACÚMULO DE LISOSOMAS. Clasificación

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ENFERMEDADES DE DEPÓSITO LISOSOMALENFERMEDADES DE DEPÓSITO LISOSOMAL

AUSENCIA O TRASTORNO FUNCIONAL DE UN ENZIMA

ACÚMULO DEL METABOLITO (LISOSOMAS)

Enfermedad Herencia Acúmulo Tejido diana Tratamiento Monitorización

Gaucher AR Ceramida Hígado, hueso Glucorebrosidasa Quitotrioxidasa

Nieman-Pick AR Esfingomielina S. Nervioso Miglustat No hay

Fabry lig. X Globotriaosil- Riñón, corazón Alfa-galactosidasa ¿CD77?ceramida cerebro

Pompe lig. X Glucógeno Músculo (corazón) Maltasa ácida No hay

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¿En qué rutas actúan estos enzimas?

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¿En qué rutas actúan estos enzimas?

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ENFERMEDADES POR ACÚMULO DE LISOSOMAS

ENFERMEDADES POR ACÚMULO DE LISOSOMAS

GeneralidadesClasificaciónClínicaEnfermedad de GaucherEnfermedad de FabryEnfermedad de Niemann-PickEnfermedad de Pompe

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Tienen manifestaciones clínicas similares

- Hepatomegalia- Esplenomegalia- Citopenias

- Infiltrados cutáneos- Infiltrados pulmonares- Lesiones óseas

ENFERMEDADES POR ACÚMULO DE LISOSOMAS

ENFERMEDADES POR ACÚMULO DE LISOSOMAS

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ENFERMEDADES POR ACÚMULO DE LISOSOMAS

ENFERMEDADES POR ACÚMULO DE LISOSOMAS

GeneralidadesClasificaciónClínicaEnfermedad de GaucherEnfermedad de FabryEnfermedad de Niemann-PickEnfermedad de Pompe

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IncidenciaSe estima que hay ~7.400 casos en todo el mundo

Diagnóstico

- Pancitopenia, alteración pruebas hepáticas- Aspirado de MO: Células de Gaucher- > Quitotrioxidasa (monitorización respuesta)

ENFERMEDAD DE GAUCHER

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CÉLULAS DE GAUCHER

Histiocito con patrón fibrilar o en piel de cebolla

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¿Cuál es el enzima que falta en la enfermedad de Gaucher?

OHOH

OOOO

OHOH

HOHOOHOH

OHOH

OOOHOH

OHOH

HOHOOHOH

O=C CHO=C CH22 CHCH22 CHCH22 (CH(CH22))nn CHCH33

N OHN OH

CHCH22 CH CH CH = CH (CHCH CH CH = CH (CH22))1212 CHCH33

O=C CHO=C CH22 CHCH22 CHCH22 (CH(CH22))nn CHCH33

N OHN OH

HO CHHO CH22 CH CH CH = CH (CHCH CH CH = CH (CH22))1212 CHCH33

ββ--GlucosidasaGlucosidasa áácidacida((GlucocerebrosidasaGlucocerebrosidasa))

GlucosaGlucosa CeramidaCeramida

GlucosilGlucosil CeramidaCeramida

++

22 ViewNotes

Lugares de acumulación de la glucosilceramida

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Las mutaciones del gen de la Glucocerebrosidasa son las responsables

de la Enf. De Gaucher

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Diagnóstico Molecular

• Gen localizado en el cromosoma 1q21

• Se han descrito más de 100 mutaciones, 5 son las más frecuentes:

– Judíos: N370S, L444P, IVS2+1

– No judíos: L444P, D409H, R463C, IVS2+1

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Diagnóstico enzimático de la enf. Gaucher (niveles de gluocorebrosidasa)

• La forma típica de Gaucher del adulto tiene una actividad enzimáticadel 10-30 % de lo normal

• Los niños con la forma más severade Gaucher tienen una actividadenzimática inferior al 10 %

La actividad enzimática no essiempre un buen predictor de la severidad de la enfermedad

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Niveles Plasmáticos de Quitotriosidasa

• Proteína segregada por los macrófagos activados

•Aumenta en los enfermos sintomáticos (100-4000 veces)

• Los niveles se relacionan con la masa total de células de Gaucher y disminuyen con la reposiciónenzimática

• Los niveles se corrigen mejor y más rápido con dosis altas de enzima

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ENFERMEDAD DE GAUCHER. Tratamiento

Tratamiento

- Reposición enzimática: Glucorebrosidasa- Bloqueo enzimático: Miglustat

PronósticoEl tratamiento con enzimas ha mejorado la

calidad de vida y la supervivencia de los pacientes con enfermedades por depósito

28 ViewNotes

ViewNotes

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ENFERMEDADES POR ACÚMULO DE LISOSOMAS

ENFERMEDADES POR ACÚMULO DE LISOSOMAS

GeneralidadesClasificaciónClínicaEnfermedad de GaucherEnfermedad de FabryEnfermedad de Niemann-PickEnfermedad de Pompe

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ENFERMEDAD DE FABRY (Angioqueratoma difuso)

•Herencia recesiva ligada al cromosoma X.

•Defecto de trihexosilceramida alfa-galactosidasa.

•Acumulación de trihexósido de ceramida y digalactosilceramida en todos los tejidos, especialmente piel, riñón, corazón y bazo.

• Afecta a células endoteliales, pericíticas, musculares lisasvasculares, células ganglionares, perineurales, reticuloendoteliales, miocárdicas, conectivas, célulasepiteliales corneales, glomerulares y tubulares renales.

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Enfermedad de Fabry

Afectación glomerularCuerpos de cebra por acúmulo lisosomal

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Función de la α-galactosidasa A

Lisosoma

αα--GalactosidasaGalactosidasa AA

Globotriaosilceramida (GL-3)

α β βGal GluGal Ceramida

Lactosilceramida (GL-2)

β βGlu CeramidaGal Gal

Galactosa

34Lisosoma

¿¿QuQuéé ocurre en la enfermedad de ocurre en la enfermedad de FabryFabry??

αα--GalactosidasaGalactosidasa AA

GlobotriaosilceramidaGlobotriaosilceramida (GL(GL--3)3)α β β

Ceramida

Lactosilceramida (GL-2)

β βGlu CeramidaGal Gal

Galactosa

Gal GluGal

Origen genético: mutación en el gen xq22 del cromosoma X

Lisosoma

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FisiopatologíaFisiopatologíaConcepto fisiopatológicoConcepto fisiopatológico

Acumulación de GL-3 en endotelio vascular y

otros tejidos.

Acumulación de GL-3 en endotelio vascular y

otros tejidos.

Manifestaciones multi-sistémicas

Manifestaciones multi-sistémicas

Procesos isquémicos (ictus,fallos cardiaco y renal)

Procesos isquémicos (ictus,fallos cardiaco y renal)

Factores endotelialesprotrombóticos y de

adhesión leucocitaria

Factores endotelialesprotrombóticos y de

adhesión leucocitaria

Situación procoagulantee incremento de la

reactividad vascular

Situación procoagulantee incremento de la

reactividad vascular

VASCULOPATÍAVASCULOPATVASCULOPATÍÍAA

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Enfermedad de Fabry. Tratamiento

Reposición enzimática: Alfa-galactosidasa

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ENFERMEDADES POR ACÚMULO DE LISOSOMAS

ENFERMEDADES POR ACÚMULO DE LISOSOMAS

GeneralidadesClasificaciónClínicaEnfermedad de GaucherEnfermedad de FabryEnfermedad de Niemann-PickEnfermedad de Pompe

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ENFERMEDAD DE NIEMANN-PICK

Concepto

•Acumulación patológica de esfingomielina en las células del SRE (histiocitos y algunas células parenquimatosas).

•Déficit de esfingomielinasa, enzima que hidroliza la esfingomielina a fosforilcolina y ceramida.

•La enfermedad de Niemann-Pick es una enfermedad familiar, con herencia autosómica recesiva (cr. 18), afecta principalmente a niños y es más frecuente en la raza judía.

• 700-1.500 casos en el mundo

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ENFERMEDAD DE NIEMANN-PICK

•Subdesarrollo físico y mental.

•Hepatoesplenomegalia.

•Afecta a todos los órganos, sobre todo al bazo.

•Mancha rojo cereza en la mácula lutea de la retina (30%).

Clínica

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CÉLULAS DE NIEMANN-PICK

MO: células espumosas ME: bulbo de cebolla (lamelar)

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Enfermedad de Niemann-Pick. Diagnóstico y Tratamiento

Diagnóstico:

Medida de la actividad de esfingomielinasa en los leucocitos.

Gen mutado asociado con la enfermedad

Tratamiento: reducción de sustrato (miglustat)

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ENFERMEDADES POR ACÚMULO DE LISOSOMAS

ENFERMEDADES POR ACÚMULO DE LISOSOMAS

GeneralidadesClasificaciónClínicaEnfermedad de GaucherEnfermedad de FabryEnfermedad de Niemann-PickEnfermedad de Pompe

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GLUCOGENOSIS TIPO 2 (Enfermedad de Pompe)

• Acumulación patológica de glucógeno por déficit de alfa-1,4-glucosidasa (glucosidasa lisosomal o maltasaácida).

• Afecta a muchos tejidos (glucogenosis generalizada).

• Herencia autosómica recesiva.

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Enfermedad de Pompe

El glucógeno no se trasforma en glucosa

Glycogenn+1

Glucose

GAA

Cytoplasm Lysosome

Glucose-1-P

Glucose-6-P

Pyruvate

Lactate

Glucose

Glycogenn

Glucose-1-P

Glycogentransporter

Nucleus

Glycogen

Pompe disease

XGlycogen

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GLUCOGENOSIS TIPO 2 (Enfermedad de Pompe)

• Trastornos funcionales:

Cardiacos (cardiomegalia intensa)

Músculo esquelético (hipotonía muscular esquelética sin hipotrofia muscular).

• Pacientes habitualmente fallecen en insuficiencia cardíaca antes de los 2 años de edad.

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Enfermedad de Pompe

Depósito de glucógeno en músculo

• Microscopía: balonización de lisosomas por (glucógeno)

•La mayor parte del glucógenointravacuolar consiste en partículasalfa aglomeradas en rosetas

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•El gen de la GAA se localiza en el crom. 17

•Se han descrito150 mutaciones– Cambios en pares de bases, deleciones grandes y pequeñas, inserciones

– Algunas mutaciones aparecen en grupos étnicos, aunquelo más frecuente son mutaciones identificadas en enfermosindividuales

• Lista de mutaciones:–www.eur.nl/FGG/CH1/pompe/mutations.html

Enfermedad de Pompe. Genética

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•Actividad la alfa galactosidasa ácida– Fibroblastos de piel– Linfocitos– Biopsia muscular– Sangre

• Análisis de mutaciones: Fundamental en portadores

• Diagnóstico Prenatal – Amniocentesis– Vellosidad coriónicas

• Rastreo prenatal (sangre)

Enfermedad de Pompe. Diagnóstico

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Reposición enzimática

Enfermedad de Pompe. Tratamiento

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Jesús M Hernández RivasUnidad de Citogenética OncológicaServicio de HematologíaTfno 923294500 ext 3372Laboratorio 12, Centro Investigación del

Cáncerjmhr@usal.es