endokrin pankreas hormonlari ve oral antidiyabetikler

Endokrin Pankreas Hormonları

veOral Antidiyabetikler

Diabetes Mellitus, karbonhidrat, yağ ve protein metabolizmalarında bozuklukla karakterize kronik sistemik bir hastalıktır.

Batılı toplumlarda prevalansı% 5’dir.

Tanı Kriterleri (1985 WHO, 1998 ADA)

1. Günün herhangi bir saatinde plazma glukoz değeri ≥ 200 mg/dl2. Açlık plazma glukoz değeri ≥ 126 mg/dl3. 75 g glukoz ile yapılan OGTT sırasında ilk 2 saat içinde kan şekeri ≥ 200 mg/dl

Sınıflandırılması

1. Tip I (Juvenil= çocukluk=IDDM) DMA. İmmun nedenliB. İdiyopatik

2. Tip II (erişkin= NIDDM) DMA. Periferik insülin direnci ön plandaB. İnsülin sekresyon yetmezliği ön planda

3. Diğer (genetik defektler, kimyasal, endokrinopati, pankreatit..)

İnsülin

Pankreatik polipeptit

<2F hücreleri

Somatostatin5D (∆) hücreleri

İnsülin75B (β) hücreleri

Glukagon20A (α) hücreleri

HormonPankreas içinde% Oranı

Hücre

Biyosentezi

Kısa (A) ve uzun (B) olmak üzere iki peptid zincirden oluşur. Bu zincirler birbirlerine disülfit bağı ile (-S-S) bağlanmıştır. Beta- hücrelerinin ribozomlarında önce pre-proinsülin şeklinde sentezlenir; pre-proinsülin ER’nin membranını geçip redikulumlümenine gelince sinyal peptidini kaybeder, meydana gelenproinsülin golgi aparatında proteazların etkisi ile C peptidsegmentini kaybeder. C peptidini kaybeden insülin, çinko iyonu ile veziküllerde depolanır.

İnsülin’in yapısı

İnsülin’in salınımı-1

İnsülinin salınımında en önemli faktör; ATP- bağımlı K +kanallarıdır. İnsülin salınması için ATP’ nin varlığı önemlidir.GLUT-II (glukoz transporter II aracılığıyla kolaylaştırılmışdifüzyon) aracılığıyla beta-hücreleri içine giren glukoz glukokinazenzimi ile yıkılır ve hücre içinde ATP düzeyi yükselir. Bu durumATP- bağımlı K+ kanallarını kapatarak depolarizasyona nedenolur. Depolarizasyon membrandaki voltaj- bağımlı Ca kanallarınıaçarak, dışarıdan içeriye giren Ca++ aracılığıyla insülinsalgılanmasını arttırır.

İnsülin’in salınımı-2

İnsülin bifazik bir salınımı gösterir: Önce hızlı ve kısa sürenbir salınım (→ depo insülin) ve sonra ise salınım hızı azalır. Daha sonra bu azalmayı takiben uzun süreli bir yeniden salınım gerçekleşir (→ yeni sentezlenen insülin).

Bazal durumda, normal bir kişide (16 saat açlıkta) plazmainsülin konsantrasyonu : 5- 15 µÜ/ml’dir.

İnsülin parsiyel eksositoz ile salınırken beraberinde; çinko,proinsülin ve C-peptid de salınır. C-peptidin varlığı endojeninsülini eksojenden ayırt etmek için önemlidir.

İnsülin Reseptörleri- 1

Hedef hücre membranına yerleşmişlerdir. İki alfa- alt birimi (insülin bağlanma yeri burasıdır ve hücre dışındadır) ve iki beta-altbiriminden oluşan tetramerik bir komplektirler. İnsülin’inalfa- altbirimine bağlanması, tirozin kinaz etkinliğini stimüleeder ve beta alt- biriminin otofosforilizasyonuna neden olur.

İnsülin Reseptörleri- 2

Bu basamağı, insülinin birçok hücresel etkisine aracılık edeninsülin reseptör substratı- 1 (= IRS-1) adlı proteininfosforile olarak aktivasyonu izler (IRS-2, IRS-3 ve IRS-4’de bulunmuştur). IRS-1’in fosforile kısımları SH2 alanı içeren birçok fonksiyonel proteini (PI-3’- kinaz, PI- 3, 4- kinaz, p85-beta- proteini, GRB- 2 – büyüme faktörü reseptörüne bağlıprotein –2- gibi) aktive ederek etkilerini oluşturur.

İnsülin’in Metabolizması

İnternalizasyon yoluyla hücre içine alınır velizozomal enzimler (glutatyon transhidrogenaz).tarafından parçalanır

İnsülin salınımını arttıran faktörler-1

1. Karbonhidratlar (glukoz , fruktoz, mannoz): İnsülin salınımını stimüle, glukagon salınımını ise inhibeederler. Besin öğeleri içinde β hücrelerinin en duyarlıolduğu glukoz’dur. Glukoza en duyarlı taşıyıcı GLUT-4’ dür (lipositler, kas ve iskelet kaslarında bulunur).

2. Amino asidler: En güçlü stimülan etki gösteren L-arjinin’ dir.

İnsülin salınımını arttıran faktörler-2

3. Yağ asitleri4. Glukagon5. Barsak hormonları: Gastrik inhibitör polipeptit (GIP),

gastrin, sekretin, kolesistokinin ve glukagon-benzeri peptid-1 (GLP-1) gibi hormonlar..

6. Vagal uyarı

7. β-adrenerjik uyarı

İnsülin salınımını azaltan faktörler

1. Somatostatin: Hem insülin hem de glukagon salınımınıgüçlü bir şekilde inhibe eder,

2. α2-adrenerjik uyarı :3. Bazı ilaçlar: Diazoksid, Vinblastin, Kolşisin, Fenitoin,

β-blokörler, Ca++- kanal blokörleri,Streptozosin / Pentamidin /Alloxan: Selektif olaraklangerhans adacıklarında β hücrelerini parçalarlar. DM tablosu oluşturabilirler.

İnsülin’in etkileri

Glukoz, a.a. ve lipidler gibi besin maddelerinin hücre içinde depolanmasını ve kullanılmasını sağlayan anabolik bir hormondur. Bu nedenle insülin salınınca;

Plazma karbonhidrat, protein, yağ ve K+ düzeyi düşer.

Karbonhidrat Metabolizmasına Etkileri

• Glukozun hücre içine alımını arttırır ,• Glukozun glikolitik yol ile krebs siklusuna girmesini sağlar.

Glikolitik yol enzimleri insülin tarafından stimüle edilirken,glukoneogenez enzimleri (piruvat karboksilaz) ise inhibeedilir.

• Glikojen sentezini arttırıp, yıkımını ise inhibe eder. Glikojenfosfataz enzimini insülin inhibe, glukagon ise aktive eder.

Yağ Metabolizması Üzerine Etkileri- 1

• Trigliseritlerin serbest yağ asitlerine hidrolizini sağlayan hormon duyarlı lipoprotein lipazı (LL) inhibe eder.

• Buna karşılık, plazmadaki VLDL’ yi parçalayarak yağ dokusu içine çeken ve orada biriktirilmesine yol açan endotele-bağlılipoprotein lipazı stimüle ederek yağ dokusu ve karaciğer hücrelerinde trigliserit sentezini ve birikimini arttırır (lipogenez).

Yağ Metabolizması Üzerine Etkileri- 2

Kolesterol sentezinde hız kısıtlayıcı basamak olan HMG-Ko-A redüktaz enzimini stimüle ederek karaciğerde kolesterol sentezini arttırır.

Protein Metabolizmasına Etkileri

Protein sentezini arttırıp (anabolizan) yıkımınıazaltır (antikatabolizan). Özellikle dallı zincirli a.a.lerin (valin, lösin, izolösin) hücre içine alınmasını arttırır.

Diğer Metabolik Etkileri

• K+, Mg++ ve fosfat’ ın hücre içine girişini arttırır.

• RNA, DNA ve ATP sentezini arttırır.

İnsülin etkilerinin özet görünümü

↑↑

Diğer maddelerin metabolizması :•ATP oluşumu•DNA ve RNA oluşumu

↓↑

Yağ Metabolizması :•Lipoliz•Lipojenez

↑↓↓

Protein Metabolizması•Protein sentezi•Proteoliz•Üreojenez

↑↑↓↓↓

Glukoz Metabolizması•Glikojenez•Glukoz oksidasyonu•Glukoneojenez•Glikojenoliz•Ketojenez

EtkiMetabolik OlayEtkiMetabolik Olay

İnsülin preparatları- 1

•Protamin çinkoİns.•Ultralente insülin

•İzofan İnsülin(NPH)•Karma Lente İnsülin

•Nötral regüler İns.•Semilente insülin

Uzun etkililerOrta etkililerKısa etkililer

İnsülin preparatları- 2

• Nötral regüler insülin: En kısa etkilisidir. i.v. verilebilen tek insülin preparatıdır.

• Protamin çinko (NPH) insülin: En uzun etkilidir.• İnsan insülin’in (regüler, izofan, lente ve ultralente şekilleri

yapılmıştır) en önemli üstünlüğü immünojenisitesinin daha az olmasıdır.

• Lente insülinler süspansiyon şeklinde olduklarından sadececiltaltına injekte edilebilirler.

İnsülin Gereksinimini Arttıran Durumlar

▪ Gebelik▪ Laktasyon▪ Menstrüasyon▪ Stres yaratan faktörler▪ Ketoasidoz

İnsülin Preparatlarının Yan Etkileri- 1

♦ Hipoglisemi: En sık görülen yan etkidir. Kan glukoz düzeyi 50mg/dL’ nin altına düştükten sonra belirtiler ortaya çıkar. 35mg/dL’in altına düştüğünde ise konvülsiyonlar oluşur.

♦ Lipodistrofi: Lipoatrofi ve lipohipertrofi şeklinde görülür. Lipom oluşabilir.

♦ Kilo alımı

İnsülin Preparatlarının Yan Etkileri- 2

♦ Görme bozukluğu: Birden bire gliseminin düşürülmesi ile gözde osmotik dengenin bozulması sonucu oluşur.

♦ Allerjik reaksiyonlar: En sık gecikmiş allerjikreaksiyonlar şeklinde görülür.

♦ Ödem

Oral Antidiyabetikler

1. Sülfonilüre türevleri ve benzerleri2. Miglitinidler3. Biguanid türevleri,4. α- glukozidaz inhibitörleri,5. İnsüline duyarlaştırıcılar,6. Aldoz redüktaz inhibitörleri7. Diğerleri

1. Sülfonilüre Türevleri

Pankreas β hücrelerinden depo edilmiş insülin salınımını arttırırlar. Buna karşılık β hücrelerindeinsülin sentezini etkilemezler. Bifazik insülin salınımının yalnızca birinci fazını etkilerler.

Serum glukagon düzeyini ↓.

Etki mekanizmaları

Pankreas β hücrelerinde; ATP bağımlı- K+ kanallarınıkanal üzerinde bulunan sülfonilüre reseptörlerine (SUR)bağlanarak bloke edip (dışarıya K+ çıkışı ↓) insülin salınımını arttırırlar.

Kronik uygulamada hedef hücrelerde insülin duyarlılığınıda arttırırlar.

* Normal kişilerde de hipoglisemi yaparlar (biguanid türevleri ise yapmaz),

* Dokularda laktat kullanımını arttırırlar ve laktat düzeyini ↓(Biguanidler ise laktat düzeyini ↑ ),

* Antilipolitik etkilidirler (biguanidler ise lipolitiktirler).

* Hepsi plazma albüminine yüksek oranda bağlanırlar.

* Klorpropamid hariç hepsi KC’de önemli ölçüde metabolizeedilirler,

* Alkol, anabolik steroidler, kloramfenikol, dikumarol, vepropranonol sülfonilürelerin yaptığı hipoglisemiyi arttırabilirler.

Sülfonilüre Preparatları- 1

Tolbutamid : Birinci kuşak sülfanilüredir. CYP2C9 ile metabolizeedilir. En kısa etkilisidir. Kısa etkili olduğu için yaşlılarda en güvenlisidir.

Klorpropamid :Birinci kuşak sülfanilüredir. En uzun etkilisidir.ADH etkisini potansiyalize eder. Diyabetes Insipidus tedavisinde

kullanılır. Böbreklerden değişmeden atılır. Yüksek doz aspirin klorpropamid’in atılımını azaltarak etkisini

potansiyalize eder ve hipoglisemi yapabilir.

Sülfonilüre Preparatları- 2

Gliburid (Glibenklamid): Disülfiram- benzeri etki yapabilirGravimetrik etki gücü en yüksek sülfonilüredir.

Gliklazid: Trombositler üzerine antiaggregan etkisi vardır.

Sülfonilüre Preparatları- 3

Glipizid: Etkisi en çabuk başlayandır.

Asetoheksamid: Güçlü ürikozürik etkisi bulunmaktadır. Ön- ilaçtır, hidroksihekzamid’e dönüşerek etkinlik kazanır.

Diğer Sülfonilüre Preparatları- 4

• Tolazamid• Glibornurid• Sodyum glimidin (glikodiazin)• Glimeprid

Sülfonilürelerin yan etkileri- 1

♦ GIS yan etkileri ve KI depresyonu oluşturabilirler.

♦ Belirgin kilo alımına yol açarlar (obez hastalarda biguanidlerkullanılır).

♦ Tiroid bezine iyot uptake’ ini azaltıp guatrojenik etki yaparlar.

Sülfonilürelerin yan etkileri- 2

♦ Kardiyotoksik etkiler görülebilir.

♦ Klorpropamid ve tolbutamid; disulfüram benzeri reaksiyon oluştururlar.

♦ Teratojeniktirler.

2. Miglitinid’ler

Repaglinid (Benzamido türevleri):Sulfonilüre türevleri gibi pankreas B hücrelerindeki ATP’ye duyarlı K+ kanallarını kapatarak insülin salınımını arttırır. En önemli farkı, etkisi hızlı başlar ve kısa sürer. Yemek sonrasıglukoz konsantrasyonunu kontrol altına almak için yemeklerden hemen önce alınır.

Nateglinide ve KAD1229 gibi benzer ajanlar da yemekle ilişkili insülin salgılanmasını artırmak amacı ile geliştirilmektedir.

3. Biguanid Türevleri

Etki mekanizmaları bilinmemektedir. Başlıca üç mekanizma ileri sürülmüştür :

1. Periferik dokularda, insülin etkinliğini postreseptördüzeyinde arttırırlar. Anaerobik glikolizi hızlandırarak glukoz utilizasyonunu arttırırlar,

2. İnce barsaklardan glukoz absorpsiyonunu azaltırlar,

3. Glukoneojenezi azaltarak KC’den glukoz çıkışını azaltırlar.

* Sulfonilürelerden farklı olarak hipoglisemi yapmazlar.

* En ciddi yan etkileri laktik asidoz yapmalarıdır.

* B12 vitamin eksikliği oluşturabilirler.

* Ketonüri’ye neden olabilirler.

* Teratojeniktirler.

Preparatları

* Fenformin (Sık laktik asidoz yaptığından kullanılmıyor),

* Metformin : Şişman hastalarda tercih edilir.

* Buformin

4. α- Glukozidaz İnhibitörleri

* Miglitol* Akarboz* Guar Sakızı

Tip II diyabette kullanılırlar.

α-glukozidaz enzimi; intestinal duvarda bulunur ve nişasta gibi polisakkaritleri, sukroz gibi disakkaritleri ve glukoz,fruktoz gibi monosakkaritleri parçalayarak karbonhidratlarınemilimini kolaylaştırır.

Bu ilaçlar; barsaklarda disakkaritleri parçalayan glukozidaz’ıinhibe ederek disakkarid absorbsiyonunu azaltırlar.

Bu ilaçların sık görülen ortak yan etkileri flatulans ‘tır (karında gaza bağlı şişkinlik, geğirme ve yellenme).

5. İnsülin’e Duyarlaştırıcılar= Tiazolidinedionlar

= Glitazonlar

* Troglitazon* Rosiglitazon* Pioglitazon

* Hedef hücrelerde insülin duyarlılığını arttırır. İnsülinsalgılanmasını artırmazlar, hipoglisemi yapmazlar.

* İnsülin’in hedef hücrelerinde PPAR- gama (peroksizom proliferatörünü aktive eden reseptör- gama) reseptörlerini aktive ederler.

* GLUT- 4’lerin sentezini arttırarak, yağ ve çizgili kas hücrelerinde glukoz girişini arttırırlar.

* Troglitazon hepatotoksik etkisinden dolayı kaldırılmıştır. Diğerlerinde bu etki azdır.

* Su- tuz retansiyonu yaptıklarından KKY’de kontrendikedirler.

* Pioglitazon , CYP3A4 enzimini indükler.

6. Aldoz Redüktaz İnhibitörleri

* Tolrestat* Alrestatin * Sorbinil

Glukozdan sorbitol oluşumunu inhibe ederler.Diyabetik nöropati ve retinopati ve muhtemelen

nefropatinin gelişimini önlemek amacıyla kullanılırlar.

7. İnsülin salınımını arttıran diğer ajanlar

* Glukagon benzeri peptid-1 (GLP-1),* Exendin-4 (sentetik GLP-1)* Fosfodiesteraz inhibitörleri (L686398 ve JTT608), * α2-adrenoseptör antagonistleri* Süksinat esterleri

* Eritromisin (bilinmiyor)

Glukagon

Glukagon’un etkileri- 1

• Direkt etki ile insülin salınımını arttırır,• Glukoneogenez’den primer sorumludur.• KC hücresinde glikojenolizi arttırarak hiperglisemi

oluşturur,• En önemli ketojenik hormondur. (yağ asidlerini, yağ

sentezi yerine keton cisimlerine kaydırarak),

Glukagon’un etkileri- 2

• Karaciğerde asetil –KoA karboksilazı inhibe ederek, dolaylı olarak Karnitin Asetil Transferaz -1’in etkinliğini arttırır. KC’ de lipolize neden olur.

• Karaciğer ve kalp hücresinde glikojenoliz oluşturur. İskelet kasında glikojenoliz oluşturmaz.

Glukagon’un etkileri- 3

• Yağ dokusunda lipolize yol açar.

• Pozitif inotrop ve kronotrop etkilidir. (Özellikle β-bloker zehirlenmelerinde kullanılır.)

• Mide,barsak ve safra kanallarının motilitesini inhibe edip,pankreas dış salgısını azaltır.

Glukagon salınımını etkileyen faktörler

1. Salınımının Arttığı Durumlar

• Açlık• Hipoglisemi• a.a.’ler• Egzersiz• Stres• Barsak Hormonları• Sempatik Stimulasyon (β)• Vagal Stimulasyon (Parasempatik)(Ach)

2. Salınımının Azaldığı Durumlar

• Glukoz• Ketonlar• Serbest Yağ Asitleri• α-reseptörler• Sekretin• İnsülin• Somatostatin

Glukagon’un kullanıldığı yerler:

• Hipoglisemi koması,• Beta bloker zehirlenmesi

• Test amacıyla.

↑↑↑↑Lipoliz

↑↑↑-Proteoliz

↑↑↑↑Ketogenez

↑-↑↑Glikoneo-genezis

↑↑-↑Glikojenoliz

TiroksinAdrenalinKortizolGlukagon

Anti-insüliner Hormonların Etkileri