dr. vicente giner galvañ servicio de medicina interna. hospital virgen de los lirios. alcoy....

Dr. Vicente Giner Galvañ

Servicio de Medicina Interna. Hospital Virgen de los Lirios. Alcoy.Departamento de Salud de Alcoy (Alicante).

Bemiparina (Hibor®) en la Enfermedad Trombótica Venosa.

Alcoy, 16 Octubre 2012

Enfermedad Trombótica VenosaManejo terapéutico: Generalidades

Enfermedad Trombótica VenosaManejo terapéutico

Hospital Verge dels Lliris. Alcoy.http//alcoi.san.gva.es

Fases de la enfermedad

AgudaAguda

Kearon C, y cols., Chest 2008;133;454–545; ESC Textbook of Cardiovascular Medicine 2nd Edition 2009. Chapter 37 Schellong S, Bounameaux H, Büller HR pp 1348–1349

RiesgoRiesgo

IntermediaIntermedia

A largo plazoA largo plazo

Enfermedad trombótica VenosaBases del tratamiento de la ETV

Guías SEMERGEN

Objetivo:

Prevenir y tratar las posibles complicaciones como son

la extensión del coágulo, la embolia pulmonar

aguda, disminuir el riesgo de trombosis recurrente y

de complicaciones tardías como el síndrome

postrombótico, y la insuficiencia venosa crónica.

Enfermedad trombótica VenosaCascada de la coagulación

Trombina (F IIa):Activa plaquetasFibrinógeno-Fibrina

Inhibe fibrinolisisActiva Factor XII

Enfermedad trombótica VenosaOpciones terapéuticas actuales

TF/VIIa

IXaVIIIa

FibrinaFibrinogeno

Los AVK inhiben la síntesis hepática de varios factores de la coagulación

Adapted from Weitz JI et al, 2005; 2008.

TF/VIIa

IXaVIIIa

FibrinaFibrinogeno

RivaroxabanApixaban

EdoxabanBetrixaban

DabigatranAZD 0837

TF/VIIa

IXaVIIIa

FibrinaFibrinogeno

RivaroxabanApixaban

EdoxabanBetrixaban HBPMAT

FondaparinuxAT

DabigatranAZD 0837

TF/VIIa

IXaVIIIa

FibrinaFibrinogeno

RivaroxabanApixaban

EdoxabanBetrixaban HBPMAT

FondaparinuxAT

DabigatranAZD 0837

Enfermedad trombótica VenosaBases del tratamiento de la ETV

Guías SEMERGEN

El tratamiento de elección es la anticoagulación:

Heparinas de bajo peso molecular (HBPM).

Pentasacárido fondaparinux.

Heparina no fraccionada (HNF).

Seguidos de anticoagulación oral con acecumarol o warfarina durante al menos 3 meses. Grado de recomendación A.

AgudaAguda

RiesgoRiesgo

Tipos e intensidad del tratamiento anticoagulante convencional

Inducción rápìdaInducción rápìda

ProfilaxisProfilaxis

Prevención secundariaPrevención secundaria

HBPM,Medidas físicas

HBPM, HNF fondaparinaux ≥ 5 días

AVK INR 2,0–3,0≥ 3 meses

AVK INR 2,0–3,0≥ 3 meses/años/indefinidoHBPM en cáncer

AgudaAguda

RiesgoRiesgo

Tipos e intensidad del tratamiento anticoagulante convencional

Inducción rápìdaInducción rápìda

ProfilaxisProfilaxis

Prevención secundariaPrevención secundaria

HBPMHBPM,Medidas físicas

HBPMHBPM, HNF fondaparinaux ≥ 5 días

AVK INR 2,0–3,0≥ 3 meses

AVK INR 2,0–3,0≥ 3 meses/años/indefinidoHBPMHBPM en cáncer

Enfermedad trombótica VenosaBases del tratamiento de la ETV establecida

Guías SEMERGEN

Ante un paciente con sospecha de TVP debe iniciarse el tratamiento con HBPM hasta que el diagnóstico sea excluido por pruebas de imagen. Grado de recomendación A.

Las HBPM son más eficaces que la heparina no fraccionada (HNF) en el tratamiento inicial de la trombosis venosa profunda, sobre todo por la reducción de la mortalidad y la disminución del riesgo de sangrado. Grado de recomendación A.

Enfermedad trombótica VenosaBases del tratamiento de la ETV establecida

Guías SEMERGEN

Las características de las HBPM permiten que el tratamiento anticoagulante de la TVP se inicie de forma ambulatoria.

El tratamiento extrahospitalario con HBPM es igual de eficaz, seguro, y coste-efectivo, que el realizado en el hospital, en pacientes seleccionados. Grado de recomendación A.

Enfermedad trombótica VenosaBases del tratamiento de la ETV: Profilaxis

Guías SEMERGEN

Heparina no fraccionada (HNF) y heparinas de bajo peso molecular (HBPM)

El empleo de bajas dosis de HNF y HBPM subcutáneas disminuyen la incidencia de TVP en todas sus formas y la mortalidad derivada.

Grado de recomendación A.

Antivitamina (AVK)

Los AVK son efectivos en la prevención de TVP, pero requiere el control diario de INR y presentan un elevado riesgo de sangrado en paciente con una intervención quirúrgica reciente, traumatismo o anestesia epidural.

Enfermedad Trombótica VenosaManejo terapéutico: HBPM (Hibor®)

Enfermedad trombótica VenosaCaracterísticas generales de las HBPM

Mezcla heterogénea de mucopolisacáridos sulfatados.

Inhiben la coagulación por su interacción con la antitrombina III.

Mecanismo de acción:Consiste en unirse a la

antitrombina III, acelera 1000 veces la velocidad con que la

ATIII inactiva los factores II, Xa y IXa en menor grado XIa y XIIa.

Principal diferencia entre HNF y HBPM consiste en el comportamiento frente

al factor Xa y IIa

Principal diferencia entre HNF y HBPM consiste en el comportamiento frente

al factor Xa y IIa

Mecanismo de acción:

Acelera la inhibición del factor Xa y la trombina por

ATIII. Inhibe más al factor Xa

Criterios biológicos

Poco probado y no monitorizable en emergencia

Probado y monitorizable en emergencia

Neutralización de su efecto

Dificultoso ( anti Xa ) y no disponible de inmediato

Sencillo ( APTT) y rapidoSencillez del método de monitorización

Casi nunca ( solo recuento plaquetas )

SiempreNecesidad de monitorización

87 al 96 %15 al 30 %Biodisponibilidad subcutánea

Predecible 2 a 4 horas ( subcutanea maxima

actividad a las 4 horas )

Impredecible ( dosis dependiente)

1 a 2 horas

Vida media

Aclaramiento renalMixto ( secuestro y renal )Catabolismo

NOSISecuestro por el endotelio y los macrófagos

BajaSIInteracción con las plaquetas

NOSISecuestro e interacción con otros factores de la coagulación

3 : 11 : 1Actividad anti Xa/IIa

< 6500 daltons12000 – 15000 daltonsPeso molecular

HBPMHeparina no fraccionada

Enfermedad trombótica VenosaDiferencias con HNF

Inhibe la coagulación (in vivo e in vitro) al unirse a la antitrombina III, cambiando su conformación y aumentando 1000 veces la velocidad con que inactiva varios enzimas de la cascada .

Actividad inhibitoria equivalente frente a la trombina y factor X

Dosis altas interfieren agregación plaquetas

Aumentan los efectos de ATIII sobre el factor X pero no su acción sobre la trombina

No se fijan a las plaquetas y no inhiben agregación

Enfermedad trombótica VenosaDiferencias con HNF

Vida media más larga (8-12 h en administración subcutánea).

Mejor biodisponibilidad por vía subcutánea (90%). Pueden administrarse a dosis fijas, ajustadas en función del peso del paciente, sin necesidad de monitorización (con la posible excepción de la insuficiencia renal). Menor riesgo de osteoporosis, trombocitopenia y hemorragia.

Permiten el tratamiento ambulatorio. Menor coste económico.

Enfermedad trombótica VenosaSon iguales todas las HBPM?

Fármaco Dosis terapéutica Dosis profiláctica

BemiparinaHibor®

115 UI/kg/24 h 2.500-3.500 UI/24 h

DalteparinaFragmin®

200 UI/kg/24 h o 100 UI/kg/12 h

2.500-5.000 UI/24 h

EnoxaparinaClexane®

1,5 mg//kg/24 h 40mg/24 h

NadroparinaFraxiparina®

85,5 UI/kg/12 h 0,6ml/24 h

TinzaparinaInnohep®

175 UI/kg/24 h 50 UI/kg/ 24 h

Hirsh J et al. Chest 2008,133;141S-159S

Holbrock A et al. Chest 2012; 141: 1152S-e184S.

Debido a que se producen con métodos diferentes de despolimerización las HBPM difieren entre sí, al menos con respecto a sus propiedades farmacocinéticas y el perfil anticoagulante.

Por lo tanto, estos medicamentos no son intercambiables clínicamente.

Enfermedad trombótica VenosaBemiparina (Hibor): HBPM de segunda generación.

Beta-eliminación (ésteres) Beta-eliminación(heparinasa)

Ácidonitroso

Beta- eliminación en medio no acuoso

García Frade LJ et al. Rev Iberoamer Tromb Hemostasia 2000Planès A. Expert Opin Pharmacother 2003

HBPM de 2ª generación

Planès A. Expert Opin Pharmacother 2003

4.300 4.500

6.0006.500

Bemiparina Nadroparina Reviparina Enoxaparina Dalteparina Tinzaparina

4.3004.400 4.500

6.0006.500

Bemiparina Enoxaparina DalteparinaNadroparina0

<2,000 D 2,000 - 6,000 D >6,000 D

Planès A. Expert Opin Pharmacother 2003García Frade LJ et al. Rev Iberoamer Tromb Hemostasia 2000. Datos de archivo. Rovi S.A.

El fragmento por debajo de la longitud crítica (MDLC: PM <5.400 D) interviene en la actividad antifactor Xa (anti-FXa).

Por el contrario, el fragmento que se encuentra por encima de la longitud crítica interviene tanto en la actividad anti-FXa como en la actividad antifactor IIa (anti-FIIa) de la heparina.

1,5-2,5

1,9-3,2

2,5-4,0

3,3-5,3

0,0 2,0 4,0 6,0 8,0 10,0

Tinzaparina

Dalteparina

Nadroparina

Enoxaparina

Reviparina

Bemiparina

Un cociente de actividad anti-Fxa/anti-FIIa mayor podría representar una mayor actividad antitrombótica que daría lugar a una posible ventaja clínica.

Gómez-Ouctes et al. J Thromb Haemostas. 2006; 2: 1581-7.

HBPM % pacientes

BemiparinaBemiparina 72,472,4

Nadroparina 65,4

Dalteparina 62,0

Enoxaparina 58,3

Reviparina 53,4

Certoparina 36,2

Tasa de pacientes con regresión del trombo (Metanálisis de 26 estudios de HBPM vs. HNF)

Van der Heijden JF, Haemostasis 30( suppl 2): 148 – 157, 2000

-1 -0,8 -0,6 -0,4 -0,2 0 0,2 0,4 0,6 0,8 1

Log OR de recurrencias

Dalteparina

Enoxiparina

Nadroparina

Tinzaparina

Bemiparina

HBPM DE 2ªGENERACIÓN HBPM DE 1ª GENERACIÓN

Bemiparina EnoxaparinaDalteparina Nadroparina Tinzaparina

3.500 UI /día NA

Prevenciónsecundaria derecurrencia de

Dosis única en línea arterial:

<60kg: 2.500 UI≥60kg: 3.500 UI

Prevenciónde coagulación

en el circuitode circul.

extracorpóreadurante

hemodiálisis

NA NA NA

0,6-1 mg/kg(0,8-1 mg/kg, en flujos bajos,

unipunción o diálisis >4h)

Hemodiálisis <4h: dosis única iv.

de 5.000 UI

Hemodiálisis >4h: bolo iv.

de 30-40 UI/kg + infusión iv.

de 10-15 UI/kg

4.500 UI

<50 kg: 2.850 UI 50-69 kg: 3.800 UI>70 kg: 5.700 UI

*En pacientes con factores de riesgo transitorios. NA: no aplicable

HBPM Semivida (h) Bemiparina 5,2-5,4

Enoxaparina 4,0-4,4

Nadroparina 3,7

Dalteparina 2,3-2,8

Reviparina 2,5-4,3

Tinzaparina 3,0

Su biodisponibilidad es prácticamente total (96%); permite el uso de una única dosis para la profilaxis de la enfermedad tromboembólica venosa (ETEV).

En estudios de farmacocinética, se ha observado que puede obtenerse una adecuada anticoagulación durante al menos 18 horas después de la administración subcutánea.

Su semivida de eliminación (5,3 horas) es la más prolongada de todas las HBPM actualmente comercializadas en el mundo.

Enfermedad Trombótica VenosaManejo terapéutico: Aspectos prácticos

Aspectos prácticos en la ETVEs necesario implementar la profilaxisEstudio ENDORSE

Cohen A.T et al . Lancet 2008

Aspectos prácticos en la ETVEs necesario detectar al paciente de riesgo

Alikhan R. et al. J Clin.Path 2004

Those patients who are acutely ill, especially with an acute infectious disease or active cancer are an obvious group to identify and target with appropriate thromboprophylaxis.

Aspectos prácticos en la ETVEs necesario el Dx precoz de la ETV

Elliot C.G et al Chest 2005

21% of patients received diagnoses > 1 week after symptom onset and 5% of patients received diagnoses >3 weeks after symptom onset. The mean delay to diagnosis was 5.6 days (upper limit of 95% CI 21 days) and the mean delay from sympton onset to medical attention was 4.4 days (upper limit of 95% CI , 14 days).

1152 patients (808 DVT,344 PE ).

70 Medical Centers in USA

Elliot C.G et al Chest 2005

17% of patients received diagnoses >1 week after symptom onset and 5% of patients received diagnosis >3 weeks after sympton onset. The mean delay to diagnosis was 4.8 days (upper limit of 95% CI, 25 days) and the mean delay from symptom onset to medical attention was 2.9 days (upper limit of 95% CI 12 days)

1152 patients (808 DVT,344 PE ).

70 Medical Centers in USA

Una parte de las embolias pulmonares pueden ser mortales, y la mayoría lo son dentro de los primeros 30 minutos de producirse, por este motivo la mejor actuación contra esta enfermedad es una correcta prevención o profilaxis.

Se estima que entre un 50% y un 60% de los casos de las trombosis venosas cursan de forma asintomática, es decir sin sintomatología clínica.

Profilaxis en población de riesgo como estrategia Profilaxis en población de riesgo como estrategia fundamental en el tratamiento de la ETVfundamental en el tratamiento de la ETV

Aspectos prácticos en la ETVEs necesario el Tto precoz de la ETV

Imberti D. et al : J. Thromb. Haemost. 2006

Management of primary care patients with suspected deep vein thrombosis: use of a therapeutic dose of low-molecular weight heparin to avoid urgent ultrasonographic evaluation

PCP(primary care physician) TC

(Thrombosis Center)

PTP (Pre Test Probability)

Aspectos prácticos en la ETVEs necesario el Tto precoz de la ETV

Imberti D. et al : J. Thromb. Haemost. 2006

Management of primary care patients with suspected deep vein thrombosis: ...

102 (/534) patients had susequent diagnosis of DVT. We detected no episodes of pulmonary embolism, major bleeding or death during the 18-h window between the administration of LMWH and objective evaluation.

Aspectos prácticos en la ETV Hospital Verge dels Lliris. Alcoy.http//alcoi.san.gva.es

Uso de HBPM en la TROMBOFLEBITIS. Indicaciones y dosis.

Enfermedad Tromboembólica VenosaTromboflebitis / Trombosis venosa superficial

Tromboflebitis o trombosis del sistema venoso superficial.

Suele presentarse como un cordón palpable con eritema y dolor local,

generalmente se diagnostica durante la exploración del sistema venoso

profundo con los mismos signos ecográficos que una TVP aplicables a

las venas del sistema venoso superficial.

Si la TVS es extensa, o afecta a la vena safena interna del muslo a nivel proximal, o el paciente presenta factores de riesgo para la TVP se debe descartar la Trombosis Profunda.

Si afecta al cayado de la safena tratamiento similar a la TVP.

Ante la sospecha de Tromboflebitis séptica es necesaria la antibioterapia endovenosa.

El tratamiento es sintomático con antiinflamatorios no esteroideos, medias de compresión elástica y calor local, elevar la extremidad afecta varias veces al día durante unos minutos y evitar el reposo o la inmovilización prolongados y si esta es necesaria utilizar HBPM profilácticas.

Enfermedad Tromboembólica VenosaTromboflebitis / Trombosis venosa superficial

TVS complicada

TVS no complicada

Tratamiento

Aspectos prácticos en la ETV¿está indicado el uso de HBPM profiláctica en el vendaje compresivo de MMII o sólo en el uso de férula? .

Enfermedad Tromboembólica VenosaProfilaxis: En el paciente quirúrgico

PAUTAS DE PROFILAXIS EN CIRUGÍA ORTOPÉDICA (vi)PAUTAS DE PROFILAXIS EN CIRUGÍA ORTOPÉDICA (vi)

Profilaxis ETV en cirugía ortopédica y traumatológica. SEMERGEN-SECOT. 2006

Traumatismos aislados de EEII.(fracturas por debajo

rodilla, patología ligamentosa o

cartilaginosa, rotura T. Aquiles...)

No profilaxis de rutina (2A)Valoración individual de FR.Si profilaxis indicada: HBPM dosis de alto riesgo

Mínimo 15 días15 días

Enfermedad Tromboembólica VenosaProfilaxis: En el paciente quirúrgico

PAUTAS DE PROFILAXIS EN CIRUGÍA ORTOPÉDICA (vi)PAUTAS DE PROFILAXIS EN CIRUGÍA ORTOPÉDICA (vi)

Traumatismos aislados de EEII.(fracturas por debajo

rodilla, patología ligamentosa o

cartilaginosa, rotura T. Aquiles...)

No profilaxis de rutina (2A)Valoración individual de FR.Si profilaxis indicada: HBPM dosis de alto riesgo

Mínimo 15 días15 días

Enfermedad Tromboembólica VenosaIndicaciones de Profilaxis

Individualizar en cada caso, ya que las recomendaciones se sustentan en consensos de expertos, y no es posible determinar un perfil de paciente médico subsidiario de profilaxis.

Utilizar un modelo de estimación de riesgo a partir de la combinación de factores de riesgo.

Cálculo de riesgo ajustado, mediante la suma de pesos de los distintos procesos médicos mas la suma de pesos de otras circunstancias de riesgo. Grado de recomendación C.

Enfermedad Tromboembólica VenosaGuía PRETEMED: A quién poner profilaxis?

PRETEMED 2003 26

PRETEMED 2007 38

EdiciónEdición Factores analizadosFactores analizados

Revisados 225 de 3.845 artículos publicados hasta Dcbre 2006

Alonso Ortiz del Río C, Medrano Ortega FJ, Romero Alonso A, Villar Conde E, Calderón Sandubete E, Marín Leon I, et al. Guía PRETEMED 2003. Guía de profilaxis de enfermedad tromboembólica en patología médica. SADEMI, Córdoba. 2003.

Riesgo 1 2 3 4 Procesos

médicos

Embarazo

Puerperio

Paresia grave EsIs

Viajes > 6 h

Neoplasia

IRC (Cr>2)

Sd. Nefrítico

Infecc. Grave

Trombofilia

EPOC agudizado hospitalizado

Ictus con plejiía

Fármacos Tamoxifeno

Raloxifeno

Anticonceptivos orales

Quimioterapia

Procesos manipulaciones

locales

Cateter venoso central

TVP previa

Férula/vendaje EsIs

Otros > 60 años

IMC > 28

Tabaquismo (> 35 c/día)

Institucionalización

Encamamiento > 4 días

Riesgo estimado < 4 medidas generales y/o mecánicas.Riesgo estimado > 4 HBPM a dosis profilácticas.

*: Por extrapolación con las Guías quirúrgicas se recomienda intervención con 4 puntos4 puntos (Riesgo 20%).

Enfermedad Tromboembólica VenosaGuía PROMETEO: A quién poner profilaxis en Primaria?

Encamamiento > 4 días (*)

< 40 años 40-60 años > 60 años

Infección grave como causa del encamamiento

Neoplasia activa

Patología Crónica

EPOCInsuficiencia

Cardiaca

Hiper-estrogenismo

ETV previaidiopática

Estados de hipercoagulabilidad

Enfermedad Tromboembólica VenosaProfilaxis en paciente quirúrgico

El mayor riesgo se asocia a cirugía ortopédica, sobre todo de rodilla y cadera, seguido de cirugía mayor abdominal y pélvica.

El riesgo se prolonga durante las primeras semanas tras el alta hospitalaria, si persisten los factores de riesgo, en especial la inmovilidad.

El riesgo se estratifica en: muy alto, alto, moderado y bajo, en función de las características del paciente y del procedimiento quirúrgico, estableciéndose las siguientes pautas de actuación: Grado de recomendación C.

Riesgo bajo: deambulación precoz.Riesgo moderado: deambulación precoz; HBPM a dosis bajas.Riesgo alto; muy alto: deambulación precoz, HBPM a dosis altas, anticoagulantes orales (INR 2-3) o fondaparinux.

Riesgo bajoRiesgo bajo: deambulación precoz.

Riesgo moderadoRiesgo moderado: deambulación precoz; HBPM a dosis bajas.

Riesgo alto; muy altoRiesgo alto; muy alto: deambulación precoz, HBPM a dosis altas, anticoagulantes orales (INR 2-3) o fondaparinux.

Riesgo muy alto Riesgo alto Riesgo moderado Riesgo bajo

Cirugía mayor en

> 40 años con TVP previa, neoplasia o

trombofilia

Lesión medular espinal

Politraumatismos

Fractura o cirugía ortopédica mayor

de pelvis, cadera o EsIs

60 años o cirugía menor y con FR

Cirugía mayor

> 40 años o con otros FR

Cirugía menor < 40 años y otros FR

Cirugía menor en pacientes 40-60 años

sin FR

Cirugía mayor

< 40 años sin FR

Cirugía menor

< 40 años sin FR

Trauma menor con movilización y sin

Hospital Verge dels Lliris. Alcoy.http//alcoi.san.gva.esEnfermedad Tromboembólica Venosa

Acciones individualizadas y beneficiosas

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