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DIABESIDAD
V CURSO LATINOAMERICANO DE DIABETES MELLITUS
VIII CURSO INTERNACIONAL DE MANEJO DE PACIENTES
CON DIABETES MELLITUS
Dr. Javier Saavedra Belmonte La Paz, 10 de septiembre 2014
Endocrinologo
LA OBESIDADEPIDEMIA DE LOS SIGLOS
La Obesidad es considerada como un complejosistema de retro-alimentacion neuro-hormonal controlado desde el Hipotálamo donde se encuentran los centros del apetito. A través de la LEPTINA, controlan nuestras reservas corporales de grasa. La integracion de esta información permiteregular la información sobre el consumo de alimentos y el balance energético
Bastarrachea RA, et al. Revista de Endocrino y Nutrición Vol 12 No 2; abril-junio 2004.
Obesidad
Psicológica
Genética
Médica
Estilo de vida
OBESIDAD
LA OBESIDAD : ETIOLOGIA & MANEJO
La circunferencia de cintura es un marcador sustituto de la grasa visceral
Mujeres>80 cm = Riesgo aumentado1
Hombres>94 cm = Riesgo aumentado1
IDF 14 de abril 2005 Berlin
Prevalencia de la diabetes tipo 2
N Engl J Med 356;3 2007
I Encuesta Nacional de Diabetes, Hipertensión,
Obesidad
y Factores de riesgo asociados --- Bolivia 1998
Estimar la prevalencia de: * Diabetes Mellitus, * Obesidad* Hipertensión Arterial* Factores de riesgo asociados,
en las cuatro mayores áreas urbanas del país
Estudio en 2948 personas. Participación total del 86% con variaciones en cada ciudad: El Alto= 76%, La Paz= 80%; Cochabamba y Santa Cruz= 94% cada uno
OBESIDAD (IMC mayor de 30) = 22,6% (20,9- 24,3)
Masculino: 15,2 % (13- 17,5)Femenino: 29,8 % (27,4- 32,2)
Sobrepeso (IMC mayor de 25) =59.9 %
Masculino: 55,8 %Femenino: 63.9 %
Tipos de Herencia en Obesidad
• POLIGÉNICA O MULTIFACTORIAL
– Múltiples genes con efecto aditivo+ influencia de factores ambientales.
• MONOGÉNICA
– Genes dominantes o recesivos, cada uno individualmente importante.
Zarate A. et al: El tejido adiposo: una nueva glandula del sistema endocrino. Ciencia 2007:69-76.
FACTORES AMBIENTALES
• NUTRIENTES
– ALIMENTOS
• COMBINACIONES
• PROCESOS METABÓLICOS
• ¿CÓMO, CUÁNDO Y CUÁNTO?
• ESTILO DE VIDA
– SEDENTARISMO
– ACTIVIDAD
Zarate A. et al: El tejido adiposo: una nueva glandula del sistema endocrino. Ciencia 2007:69-76.
FACTORES GENÉTICOS
• CONTROL DE LA INGESTA– INSULINA
• REGULA LA GLUCOSA
• SEÑALA AL SNC PARA AUMENTAR O DISMINUIR EL HAMBRE
• ESTIMULA LAS HORMONAS INCRETINAS (GIP y GLP-1)
• GLUCAGÓN
Zarate A. et al: El tejido adiposo: una nueva glandula del sistema endocrino. Ciencia 2007:69-76.
LEPTINA
• Gen: LEP. Locus: 7q31
• Producido por: Adipocitos blancos
• Relación directa con la cantidad de tejido adiposo (los obesos tienen MAS leptinacirculante)
• Las mujeres más que los hombres
Coleman DL: A historical perpective on Leptine. Nature Medicine 2010;16:1097-99
FACTORES GENÉTICOS
• LEPTINA:– PRODUCTO DEL GEN LEP EN EL TEJIDO ADIPOSO, a más
grasa, más leptina, INHIBE LA INGESTA Y AUMENTA EL GASTO ENERGÉTICO.
– LOS STAT (Signal Transducers and Activators of Transcription) de la leptina modulan su actividad.
– Los animales ob/ob, con hormona inactiva tienen hiperfagia y obesidad, diabetes e infertilidad.
– Los humanos con defectos en leptina o sus activadores padecen OBESIDAD MÓRBIDA DE INICIO TEMPRANO. Existen muy poco casos de ello,
– El obeso tiene exceso de LEPTINA
Coleman DL: A historical perpective on Leptine. Nature Medicine 2010;16:1097-99
«DE UN EXCESO DE GRASA LA DIABETES COMIENZA
DE UN EXCESO DE GRASA EL DIABETICO MUERE»
E P JOSLIN 1927
Fisiologia molecular de la liporegulacion.
Antiesteatosis secundaria a una
adecuada señalización de la Leptina
LeptinaAntiesteatosis
Membrana CelularP
Jack (+) Receptor de Leptina OB_R
STAT-3(+)
SREBP-1c
AMPK*
ACC
Malonil CoA
FA-CoA
TG
Antiesteatosis
Sensibilidad a la Insulina Adecuada
Normoglicemia
NUCLEOACC
FAS
ACO
CPT-1
(+)
MitocondriaCPT-1
OXIDACION DE ACIDOS GRASOS
CO2 + H20
PGC-1alfa
(+)
Unger RH. Minireview: weapons of lean body mass destruction: the role of Ectopic lipids in the metabolic syndrome. Endocryn 2003;144(12):5159-5165
FISIOPATOLOGIA MOLECULAR DE LA LIPOREGULACION.
RESISTENCIA A LA LEPTINA COMO FACTOR CENTRAL EN
EL DESARROLLO DE DIABESIDAD A TRAVES DE PRECURSORES
QUE DAN LUGAR A GENERADORES PRIMARIOS COMO………
HIPERLEPTINEMIA, HIPERTRIGLICERIDEMIA, RESISTENCIA A
LA INSULINA, LIPOTOXICIDAD, HIPOADIPONECTINEMIA Y
LIPOAPOPTOSIS
Resistencia a la Leptina
Antiesteatosis
Membrana Celular
Jack (-) Receptor de Leptina OB_R
STAT-3(-)
SREBP-1c
AMPK
ACC
Malonil CoA
FA-CoA
TG
Hiperleptinemia HipertrigliceridemiaResistencia a la Insulina LipotoxicidadHipoadiponectinemia Lipoapoptosis
DIABESIDAD
NUCLEOACC
FAS
ACO
CPT-1
MitocondriaCPT-1
OXIDACION DE ACIDOS GRASOS
CO2 + H20
PGC-1alfa
X
(+)
(+) (+)
Lee Y, Unger RH et al. Liporegulation in diet induced obesity. TheantiesteatoticRole of hiperleptinemia. J Biol Chem 2001; 276(8):5629-5635.
Tej. Adip. ABDOMINAL E INSULINORRESISTENCIA
AGL
Hiperinsulinemia
Insulinorresistencia
Resistina ?? Factor Necrosis Tumoral Alfa InterLeukina-6 Leptina Adiponectina
S. METABÓLICOENFERMEDAD CARDIOVASCULAR
Efecto Randle
Hígado
Músculo
Valenzuela A. Obesidad Editorial Mediterráneo, 2001.
TG Intramuscular
Tejido Adiposo AbdominalVía Porta
Tejidoadiposo(visceral)
Hígado
Griffin BA. Proceedings of Nutr Society 1999;58:163-169
Ginsberg HN. J Clin Invest, Agosto 2000;106:453-458
Goldberg I. J Clin Endocrinol Metab, Marzo 2001;86:965-971
Sniderman AD et al. Ann Intern Med, Septiembre 2001;135:447-459
VLDL1*
TG
EC
Apo B
Lipólisis
Acidos
grasos
libres
TG >133 mg/dl
VLDL1:
Tamaño >35 nm
Densidad <1.006 g/ml
Sf 60-400
Resistencia a la InsulinaMecanismos de la Hipertrigliceridemia
LPL X
IDL
Apo
C-III
Unión de
LPL a LRT
y a HSPG
Apo
C-III X
LRP
I-R
Algún grado de Intolerancia a la Glucosa
Alteraciones Ácido Úrico
Dislipidemia
Alteraciones Hemodinámicas
Alteraciones Hemostáticas PAI-1 Fibrinógeno
Disfunción Endotelial
Alteraciones ReproductivasSíndrome Ovario Poliquístico
Glucosa en ayunas alteradaIntolerancia a la glucosa
Ac Úrico plasmático
Clearance Ác. Úrico
Alteraciones Inflamatorias
Mol de adhesión Adhesión mononuclear Dimetilarginina asimétrica Vasodilatación
TG HDL LDL densas y pequeñas Lipemia postprandial
Tono simpático Reabsorción renal Na Presión sanguínea
L A D I A B E T E SSelvin E, et al. Trends in prevalence and control of Diabetes Mellitus in USA
1988-1994 and 1999 – 2010. Ann Intern Med 2014; 160: 517 - 525
• VALORES NORMALES• Sobre 43 mil pacientes > 20 años
• Valores Normales:
– Dx DM. = Hb Glic A1c= > 6.5%
– Pre DM = HbA1c= 5.7% - 6.4%
– Dx DM = Glucemia: > 126 mg%
• Control Metabolico:
– Hb A1c < 7% - 8%
RESULTADOS (1988-1994)• PREVALENCIA:
– Obesidad:
• Mex-Am 21% (1988-1994)
• 33% (2005-2010)
– Diabetes Mellitus: HbA1c
• Subio..6% al 10%
• c/ Glucemia: 7% al 11%
• CONTROL METABOLICO:
– HbA1c <7% = 40% 55%
• DM diagnosticados: 16% 11%
Patogenia Síndrome Metabólico
OBESIDAD VISCERAL
RESISTENCIA
INSULINA
SINDROME
METABOLICO
Inactividad
Sobrealimentación
Malnutrición fetal
Fármacos
Factores Genéticos
Ácidos Grasos Libres
Adipocitocinas
DIABESIDAD….EN BUSCA DEL TRATAMIENTO ADECUADO.
MECANISMOS DE ACCIÓN QUE DEPENDAN DE ACCIONES FISIOLOGICAS
SECRETAGOGOS DE INSULINA MEDIADOS POR LA GLUCOSA
PERDIDA DE PESO A EXPENSAS DEL TEJIDO GRASO
POR LA BIOLOGIA MOLECULAR DESARROLLAR PRODUCTOS
PROTEICOS CUYA EXPRESIÓN INFLUYE EN LAS VÍAS METABÓLICAS
INVOLUCRADAS EN LA GÉNESIS DEL SINDROME METABÓLICO Y LA
OBESIDAD.
FARMACOS PARA DISMINUIR LA ADIPOSIDAD Y CORREGIR LA LIPOTOXICIDAD
1. Agonistas del receptor de MelanocortinaMC4R
2. Agonistas selectivos del receptor de serotonina 5-HT2C
3. Agonistas de la colecistokinina (CCK-A)
4. Fármacos antiobesidad visceral (ligandosPPAR-g)
5. Liporegulación farmacologica (antiesteatosis)
6. Analogos de la Adiponectina
La Leptina estimula la expresión de la POMC en el hipotálamoCon aumento de la a-MSH que actua sobre su receptor MC4R Que inhibe la ingesta de alimentos y aumenta el gasto energético
Las terapias basadas en actividad agonista sobre los receptores serotoninergicosRequieren de una alta selectividad. El subtipo del receptor de serotonina 5-HT2CInhibe profundamente la ingesta de alimentosLa Colecistoquinina es un neurotransmisor endógeno secretado por el intestino en
respuesta a la ingestión de alimentos. Existen 2 subtipos de receptores CCK-A yCCK-B , que promueven saciedad e inducen a terminar la ingesta.Los PPARs son factores de transcripción activados pertenecientes a la familia de re-ceptores nucleares. PPAR-g es el objetivo de acción de la tiazolinedionas. Su rol en el tejido adiposo, el músculo, el hígado y el pancreas es blanco de tratamientomolecular. Activan la expresión de enzimas que regulan las alteraciones en el SM.Han surgido novedosos e impactantes conceptos que postulan a la LEPTINA comola principal hormona Liporeguladora, al mantener una homeostasis lipídica intra-celular normal, de la misma manera que la INSULINA en la glucoregulación.
La Adiponectina es una Adipocitoquina expresada especificamente en el tejido Adiposo. Tiene efectos anti-diabeticos; antiinflamatorios y antiateroescleroticos.Los niveles de Adiponectina disminuyen con el aumento del Tejido Graso visceralInhibe la expresion del TNF-a, disminuyendo la adhesión endotelial y la proliferación de las células del músculo liso.
FARMACOS REDUCTORES DE LA PRODUCCIÓN EXCESIVA DE GLUCOSA HEPÁTICA
1. Antagonistas del receptor del Glucagon
2. Inhibidores de la foforilasa hepática de glucogeno
3. Inhibidores de la glucosa 6 fosfatasa
4. Antagonistas selectivos del receptor hepático de glucocorticoides
FARMACOS QUE INCREMENTAN LA SECRECIÓN DE INSULINA ESTIMULADA POR GLUCOSA
1. Agonistas del péptido semejante al glucagon(GLP-1) (Exendin 4)
2. Inhibidores de la Dipeptidilpeptidasa-IV (DPP-4)
3. Inhibidores de la piruvato deshidrogenasa kinasa (PDHK)
4. Activadores de la glucokinasa (GK)
FARMACOS ESPECIFICOS PARA OBJETIVOS MOLECULARES EN LA VIA DE SEÑALIZACIÓN DE LA
INSULINA
1. Inhibidores de la proteinatirosina-fosfatasa 1B (PTP-1B)
2. Inhibidores de la glucógeno sintetasa kinasa-3 (GSK-3)
3. Activadores no peptídicos del receptor de insulina
4. Antagonistas de la proteina kinasa Cº (PKC-º)
CIRUGIA METABOLICA
• Dr. Walter Pories 1995
– 608 pctes Obesos operados BPG.
• 54% Diabeticos
• A los 14 años = 91% estables
• META ANALISIS Dr. Henry Buchwald
– 2004 (periodo 1990 – 2002)
– 22,094 pctes = Mejoria y Control de la DM.
– 47% Banda; 83% BPG; 97% DBP/CD
Pories WJ, et al. Annals of Surgery 1995;222(3) 339-352
Buchwald H, et al. JAMA 2004; 292: 1724-1737
The Finnish Diabetes Prevention Study: Lifestyle Modifications
0
20
40
60
80
Control (n=250) Diet intervention (n=256)
Inc
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Tuomilehto et al. N Engl J Med. 2001;344:1343.
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