definición de equivalencia terapéutica y su evidencia. tipos de estudios. dra.olga delgado...

Definición de Equivalencia Terapéutica y su

evidencia. Tipos de estudios.

Dra.Olga Delgado

Hospital Universitario Son Duretaolga.delgado@ssib.es

6 Curso Evaluación y Selección de Medicamentos

Sevilla, 15 Mayo 2009

• Equivalencia Terapéutica

• Estudios y limitaciones

• Niveles de Evidencia de Equivalencia

• Aplicaciones

Equivalencia terapéutica

La diferencia entre los tratamientos está dentro de un margen preestablecido que se considera clínicamente irrelevante.

• No es Igualdad Terapéutica

• No es Intercambio Terapéutico

• No es Bioequivalencia

Disponible Objetivo Comparador Tipo Estudio

Nada Eficacia Placebo Superioridad

TratamientoMejorar eficacia

Control activo Superioridad

Buen tratamiento

Igualar eficacia y mejorar

otros aspectos

Tratamiento estándar

Equivalencia/No-inferioridad

Por qué pasamos de la superioridad a la equivalencia terapéutica

• Mayor seguridad

• Más económico

• Más cómodo

• Tratamientos alternativos o segundas líneas

• Éticamente no es aceptable utilizar placebo

¿Cuándo se realizan estudios de No-inferioridad?

Superioridad

No-Inferioridad

0

0MM 22

Superioridad Experimental

E-C > 0

Superioridad Control

C-E > 0

Equivalencia

Comparación gráfica de tipos estudios

-% 0% +%

Tratamiento estándar superior Tratamiento alternativo superior

No-Superior

Equivalencia

Superior

Inferior No-Inferior

Ensayos “históricos” de Equivalencia

Ensayos clínicos Hipótesis Razón Resultados RRA Conclusión

INJECTLancet 1995; 346: 329-36.Reteplasa vs Estreptoquinasa en IAM

Equivalencia<1,0%

Mortalidad 30 días

En GUSTO I >1% era

importante

6010 pacientes9,53 vs 9,02

0,51 Son equivalentes

COBALT N Engl J Med 1997; 337: 1124-30.Alteplase 2 bolus vs infusión rápida

Equivalencia<0,4%

mortalidad 30 días

Límite inferior IC GUSTO I

7169 pacientes7,54 vs 7,98

0,44 Son diferentes

GUSTO IIIN Engl J Med 1997;337(16): 1118-1123Reteplase 2 bolus vs alteplase IAM

DiferenciaRRR 20%

Mortalidad 30 días

15059 pacientes7,47 vs 7,24

0,23 (-0,66 a 1,10)

Son similares

Volume 337(16)             16 October 1997             pp 1159-1161

Equivalence Trials[Editorials]

Ware, James H.; Antman, Elliott M.

Confusión en la terminología

JAMA, July 14, 2004 (292)No.2

US Department of Health and Human Services, Food and Drug Administration and Center for Drug Evaluation and Research. Guidance for industry: antiretroviral drugs using plasma HIV RNA measurements -- clinical considerations for

accelerated and traditional approval. http://www.fda.gov/CDER/GUIDANCE/3647fnl.pdf (accessed May 1, 2008).

-% 0% +%

Tratamiento estándar superior Tratamiento alternativo superior

Equivalencia

No-Inferior

¿Para qué plantear estudios de equivalencia?

Objetivo

Heine RJ. Exenatide versus Insulin Glargine in Patient with Suboptimally Controlled Type 2 Diabetes. Ann Intern Med

2005;143:559-569.

Mayor limitación de los ensayos de No-Inferioridad

Ensayo que muestra superioridad lleva implícita la sensibilidad

En los ensayos No Inferioridad no es así

Falta de sensibilidadFalta de sensibilidad

Ensayos No-Inferioridad

1. Elegir el control activo

2. Conocer el efecto del control activo

3. Elegir el margen de No-Inferioridad manteniendo actividad

4. No basarse en consenso, sino en datos

5. Juicio clínico

Medidas términos relativos

Puede ocurrir que sean iguales... pero ¡ineficaces!

Volume 124(8)             August 1998             pp 879-885

Homeopathic vs Conventional Treatment of Vertigo: A Randomized Double-blind Controlled Clinical StudyWeiser, Michael MBChB; Strosser, Wolfgang MD, MBChB; Klein, Peter MSc

Betahistina retiró FDA mercado 1968 falta eficacia

Inconsistente

Conocer el efecto del control y valorar datos absolutos

Equivalencia o No-inferioridad No es Eficacia!

No se mide el efecto del control, y se asume la sensibilidad del ensayo.

Se tiene que asumir según experiencias pasadas o datos históricos. Si estamos equivocados, podemos asumir que un tratamiento inefectivo funciona.

Eficacia del Control activo importante respecto a placebo

Haber sido estimada en ensayos previos aleatorizados

Relevante en la indicación en la que se va a utilizar

En qué población y estadío de la enfermedad

Con qué variables y cuando se midió

ElecciElección Control Activoón Control Activo

Riesgos de asumir la eficacia histórica

“constacy assumption” y falta de innovación

Población, criterios inclusión, tratamientos previo

Temple RJ. FDA Experience and Perspective on Non-Inferiority Trials. FDA Workshop on CAP. January 18, 2008.

Betabloqueantes Mortalidad post-IAM

Nuevos tratamientos: hipolipemiantes, antiplaquetarios

IECAS ICC Uso rutinario betabloqueantes o antagonistas aldosterona

Trombolíticos Infarto Tiempo

Resultados de eficacia clara:Heparina TVPUTILeucemia aguda, Ca testicularBetaagonistas broncoespasmoProfilaxis asma con corticoidesTrombolíticos IAM

Para la mayoría de los tratamientos sintomáticos, no se ha visto efecto en EECCs:

Ansiedad Síntomas ICC

Depresión Angina

Insomnio GERD reflujo gastroesofágico

Rinitis alérgica Síndrome intestino irritable

Profilaxis asma Dolor

Temple RJ. FDA Experience and Perspective on Non-Inferiority Trials. FDA Workshop on CAP. January 18, 2008.

Gemifloxacino: sinusitis (nov 2007)

Faropenem: bronquitis

Clinical Infectious Diseases 2008;47:S108-20.

Delta, M, Margen No-inferioridad

M 0

No-Inferior

• Juicio clínico

• Relativo efecto del control activo

El margen de NI tiene 3 connotaciones:

1. No puede ser mayor que el efecto del control (que debe conocerse)

Cáncer: Equivalencia 20% supervivencia

Control no lo había demostrado frente a no tratamiento. Temple, 2008.

• No puede ser mayor que la mitad de la diferencia entre el control y el placebo

• La inferioridad debe ser clínicamente aceptable.

0 5 10 15 20

P C

0 5 10 15 20

E

P C

US Department of Health and Human Services, Food and Drug Administration and Center for Drug Evaluation and Research. Guidance for industry: antiretroviral drugs using plasma HIV RNA measurements -- clinical considerations for

accelerated and traditional approval. http://www.fda.gov/CDER/GUIDANCE/3647fnl.pdf (accessed May 1, 2008).

Valores utilizados

FDA 1992 Comité Asesor Cardio Renal: recomendó la mitad del efecto del tratamiento estándar como margen de no inferioridad para nuevos trombolíticos

FDA Oct 2002: Guidance for Industry Antirretrovirales:

10-12% (RAR) del % pacientes con carga viral indetectable

FDA: Antiinfecciosos, delta modulable según la tasa de respuesta

Valores delta, poblaciValores delta, población yón y variable variable

Clinical Infectious Diseases 2008;47:S108-20.

Referencia Fármacos Indicación Margen

Babinchak T. CID 2005;41(suppl 5):S354-67.

TIG 50mg/12hIMI 500mg/6h

Infección intraabdominal

15%

CID 2005; 41: S341-353.

TIG 50mg/12hVAN 1g+AZTREONAM 2g/12h

PPBc 15%

Arbeit. CID 2004;38:1673-81.

Daptomicina 4mg/Kg/dVAN,OXA;CLOX;NAFCI;FLUCLOX (+AZT;+METRO)

PPBc 10%

Jauregui LE. CID 2005;41:1407-15

Dalbavancin vs Linezolid PPBc 12,5%

Fowler. N Engl J Med 2006;355;7: 653-665.

Daptomicina 6mg/Kg/d Penicilina anti-Sth o VANCO

Bacteriemia St.aureusEndocarditis St.aureus

20%

Delta no deriva de una regla matemática,

se basa en el razonamiento clínicoy características estudiox

Ensayos de diferencias:

Análisis intención tratar o según aleatorización:

Las pérdidas no se deben al azar

Garantizar la comparación de los grupos

Dificulta las diferencias

Ensayos de No-inferioridad:

Análisis por protocolo o de casos válidos:

Aumentan las diferencias

Dificulta la conclusión de que son iguales

Ambos y detectar causas de las diferencias si las hay

Análisis de los resultados

Ensayos de diferencias:

Análisis intención tratar o según aleatorización:

Las pérdidas no se deben al azar

Garantizar la comparación de los grupos

Dificulta las diferencias

Ensayos de No-inferioridad:

Análisis por protocolo o de casos válidos:

Aumentan las diferencias

Dificulta la conclusión de que son iguales

Ambos y detectar causas de las diferencias si las hay

Análisis de los resultados

Torres A. Efficacy of Moxifloxacin in CAP. CID 2008;46(15 May):1499.

Calidad

Ensayos, objetivos, variables mixtas

N Engl J Med 2006;354. 24 March.Oasis 5: Fondaparinux vs Enoxaparina en Síndromes Coronarios Adudos.

Variable principal eficacia: muerte, infarto miocardio, isquemia refractariaVariable principal seguridad: hemorragia mayorObjetivo: demostrar la no-inferioridad de FON al 9º día con superioridad en seguridad

Margen No-inferioridad: 1.185 RR

-% 0% +%

Tratamiento estándar superior Tratamiento alternativo superior

Superior

No-Inferior

¿Para qué plantear estudios de superioridad?

Cornely OA. Posaconazole vs. Fluconazole or Itraconazole Prophylaxis in Patients with Neutropenia. N Engl J Med 2007;356:348-59.

Objetivo secuencial: No-Inferioridad, superioridad

-30 -20 -10 0 10 20 30

IC 95%

Tamaño muestral/

Tiempo seguimiento

Tamaño muestral

A pesar de estas limitaciones y peculiaridades…

Ensayos directos de Equivalencia

Ensayos directos de No-inferioridad

Evidencia de Equivalencia

En muchos casos la equivalencia la vamos a estimar...

Ensayos directos de superioridad, estadísticamente significativos,

pero no importantes clínicamente

Escitalopram

• Definir relevancia clínica

• IC95% por debajo de lo definido como relevante

Fondaparinux

- Ha demostrado una eficacia superior a enoxaparina, en la variable intermedia de prevención de procesos tromboembólicos venográficos (NNT: 15).

- En eventos flebográficos proximales, produce una disminución absoluta del riesgo de 1,6 % ( NNT:64).

- Está por demostrar la eficacia preventiva en variables finales de relevancia clínica, como tromboembolismo clínico y mortalidad.

- Equivalente terapéutico

Ensayos directos de superioridad, estadísticamente significativos,

pero en variables intermedias

Ensayos que no resultan significativos estadísticamente

• Conceptualmente es erróneo: Todo es diferente si hay muestra suficiente

• Ocurre si:

muestra pequeña (poder insuficiente)

diferencias menores de lo esperado

dispersión datos

subgrupos de pacientes

La ausencia de diferencia no es evidencia de

equivalencia

Altman DG. BMJ 1995; 311; 485.

Ensayo Clínico Referencia, duración

Medida de resultados Tiempo de eval.

Resultados P

Atosiban Referencia

Moutquin 2000 (n=247) Ritodrina 18 h Mujeres no parto 48h 48 h 84,9% 86,8% Ns

French/Austr 2001 (n=241) Salbutamol 48h Mujeres no parto 48h 48 h 93,3% 95,0% Ns

European 2001(n=245) Terbutalina 18h Mujeres no parto 48h 48 h 86,1% 85,3% Ns

p>0.05

Atosiban vs. estimulantes beta-2

0204060

RAR

Etanercept+MTX (Weimblatl 1999) 35,65 (21,60-49,70)

Adalimunab+MTX (ARMADA) 45,70 (31,80-59,60)

Infliximab +MTX (Maini 1999) 21,70(11,20-32,30)

• Poblaciones comparables, misma indicación

• Respuesta del grupo control en cada ensayo similar (IC95% superponibles)

• Comparación resultados (IC95% superponibles)

Ensayos diferentes frente a un tercer comparador común

Anti-TNF en artritis reumatoide

Ensayos diferentes frente a un tercer comparador común Anti-TNF en artritis reumatoide

Scandinavian Journal of Rheumatology 2007; 36, (6): 411 - 417

Ensayos frente a comparadores diferentesMismo ensayo con varios grupos control

• Equivalencia

MoxifloxacinoNº/Total (%)

Comparador (amox, claritro, cefuroxima)Nº/Total (%)

IC95%

Respuesta Clínica 310/354 (87.6) 312/376 (83.0) -0.7, 9.5

GemifloxacinoNº/Total (%)

Comparador (claritromicina)Nº/Total (%)

IC95%

Respuesta Clínica 183/214 (85.4) 190/224 (84.6) -6.0, 7.3

0- 5- 10 105

• Resultados con sentido clínico

• Eficacia de cada comparador en otros estudios

• Solapamiento de IC95% para las mismas variables

Antibióticos y exacerbaciones EPOC

Estudios Equivalencia

Estudios No-Inferioridad

Evidencia de equivalencia terapéutica

Estudios observacionales

Estudios de superioridad sin relevancia

Estudios de superioridad sin significación

Distintos estudios frente al mismo comparador

Distintos estudios frente a diferentes comparadores

Estimación de Equivalencia Terapéutica

Niveles de Evidencia

Evidencia 1 ECAs directos de equivalencia y de No-inferioridad

Estimación

2 ECAs directos de superioridad sin relevancia clínica

3 ECAs directos de superioridad sin significación estadística

4 ECAs indirectos. Comparación indirecta frente comparador común

5 ECAs indirectos. Comparación indirecta frente comparadores diferentes

Estudios observacionales

Evidencia de equivalencia terapéutica

Evidencia de equivalencia terapéutica

Evidencia de equivalencia terapéutica

Estatinas

Ensayos diferentes frente a un tercer comparador común

Niveles de EvidenciaGrados Evidencia

Calidad elevada

Calidad moderada

Evidencia 1 Muy elevado Elevado

Estimación

2 Elevado Moderado

3 Moderado Bajo

4 Bajo Muy bajo5

Evidencia de equivalencia terapéutica

Evidencia de equivalencia terapéutica

Med Clín (Barc) 2007;129(19):736-45.

Nivel de Evidencia

Tenecteplase/Alteplase (infarto agudo de miocardio)

Darbopoetina/Eritropoyetina (anemia por IRC)

Peginterferón alfa 2a/alfa 2b (VHC g1)

Azitromicina/Claritromicina (infección respiratoria)

Fondaparinux/Enoxaparina (profilaxis tromboembolismo)

Darbepoetina/Eritropoyetina (anemia por quimioterapia)

Pegfilgrastim/Filgrastim (neutropenia)

Ganciclovir/Valganciclovir (prevención inf. CMV trasplante)

Adalimumab/Etanercept (artritis reumatoide adulto)

Escitalopram/Citalopram (Depresión Mayor)

Doxo liposomal / Doxo liposomal pegilada(cáncer de mama metastásico)

Emtricitabina/Lamivudina (Infección HIV)

1 2 3 4 5

1

2

2

1 1

4

2

2

1

3

1 1 1

2

2

Evidencia de equivalencia terapéutica

• Ejemplos

Grado de evidencia

Tenecteplase/Alteplase (infarto agudo de miocardio) Muy elevado

Darbopoetina/Eritropoyetina (anemia por IRC) Muy elevado

Peginterferón alfa 2a/alfa 2b (VHC g1) Moderado

Azitromicina/Claritromicina (infección respiratoria) Elevado

Fondaparinux/Enoxaparina (profilaxis tromboembolismo) Elevado

Darbepoetina/Eritropoyetina (anemia por quimioterapia) Moderado

Pegfilgrastim/Filgrastim (neutropenia) Muy elevado

Ganciclovir/Valganciclovir (prevención inf. CMV trasplante) Muy elevado

Adalimumab/Etanercept (artritis reumatoide adulto) Moderado

Escitalopram/Citalopram (Depresión Mayor) Muy elevado

Doxo liposomal / Doxo liposomal pegilada(cáncer de mama metastásico) Bajo

Emtricitabina/Lamivudina (Infección HIV) Muy elevado

• Ejemplos

Evidencia de equivalencia terapéutica

Equivalentes Terapéuticos Hospital Son Duretamayo 01 – marzo 06

Nivel de Evidencia

Grado de Evidencia

Evidencia Estimación

Selección medicamentos

Aplicaciones en la clínica

Política sanitaria

En gestión: medicamentos homólogos

¿Para qué sirve todo esto?

Muchas gracias