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Combinación de tratamientos biológicosy estrategias futuras
en la artritis reumatoide
Alejandro OlivéDoctor en Medicina y Cirugía
ReumatólogoHUGTP
CONFLICTO DE INTERESES
• Asesor Almirall
• Ponente: Abbott, Roche, MSD, Aventis, Wyeth,Shering-Plough, Bristol-Myers-Squib
• Ensayos: Abbott, Amgen,Neurochem, MSD, Roche
Acepto pens, suscripciones a revistas y libros científicos, y viajes a congresos. No tengo acciones.
BITÁCORA
• Tratamientos combinadoscon fármacos biológicosen la AR
• Estrategias futurasen el tratamiento de la AR
A drawing from the atlas of Robert Adams, published in 1857, showing changes typical of rheumatoid arthritis.
DE LAS ASOCIACIONES DE FÁRMACOS
Las asociaciones de antibacterianospueden ser muy ventajosas en el Trde las infecciones siempre que secumplan los siguientes principios:
• Fundamento de la asociación• Dosis adecuadas• Se limita la asociación
al tiempo mínimo necesario
MOTIVOS PARA LA JUSTIFICACIÓN DE UNA ASOCIACIÓN
• Evitar selección de mutante resistente
• Obtener efecto sinérgico
• Aumento de especificidad actividad antimicrobiana
• Eliminar una poblaciónde difícil erradicación
MOTIVOS PARA LA COMBINACIÓN DE TRATAMIENTOS BIOLÓGICOS
PROS• Un número sustancial de pacientes con AR
en tratamiento biológico no mejoran• El tratamiento combinado puede tener una actividad
sinérgica o aditiva• La combinación de fármacos biológicos con diferentes
lugares de acción puede aumentar la eficacia
CONS• Efectos adversos• Coste
EJES ESTRATÉGICOS EN BIOTERAPIAS
• Antagonistas de las citocinas inflamatorias: anti-TNFα,anti-IL1,anti-IL6,anti-IL15
• Inhibición de linfocitos T– Deplección de linfocitos T– Anti citocinas de activación de linfocitos T– Anti-co-señal de activación de linfocitos T
• Actuación sobre linfocitos B– Deplección de linfocitos B– Anti citocinas de linfocitos B
• Inhibición de la capacidad de linfocitos y cel inflamatorias para penetraren “milieu” sinovial: anti quimocinas
• Favorecer la acción antiinflamatoria– Aumentando la reacción inmune adaptiva en oposición a la inmunidad innata: Anti-TRL– Disminuyendo la señal de membrana bloqueando procesos de transducción de señal
de membrana
Hayem G et al. L´actualite Rhumatologique 2007; 345-365
Tarnet et al. Nat Clin Pract Rheum 2007; 3:336-345
COMBINACIÓN DE TRATAMIENTOS BIOLÓGICOS
• Abatacept– Fame y Biológico– Etanercept
• IL1 con anti TNFα– Abierto– Doble ciego
• CD4 con anti TNFα
• Anti IL12
• Ensayos auspiciadospor compañíasfarmacéuticas
Safety of the selective costimulation modulator abataceptin rheumatoid arthritis patients receiving background biologic
and nonbiologic disease-modifying antirheumatic drugs
• Seguridad de Abatacept (10 mg/kg) en pacientescon AR activa en tratamiento con FAME y Biológico
• Multicéntrico, aleatorizado, doble ciego y controladocon placebo, 1 año de duración
Weinblattt M et al.Arthritis Rheum 2006; 54:2807-16
Safety of the selective costimulation modulator abataceptin rheumatoid arthritis patients receiving background biologic
and nonbiologic disease-modifying antirheumatic drugs
Safety of the selective costimulation modulator abataceptin rheumatoid arthritis patients receiving background biologic
and nonbiologic disease-modifying antirheumatic drugs
• Abatacept en “combo”con tratamiento biológico estuvoasociado con un aumentodel número de infecciones serias(22% vs 12 %)
• No se recomienda Abatacepten combinación con un tratamientobiológico
Weinblattt M et al.Arthritis Rheum 2006; 54:2807-16
Selective costimulation modulation using abatacept in patientswith active rheumatoid arthritis while receiving etanercept:
a randomised clinical trial
Weinblatt M. Ann Rheum Dis 2007; 66:228-234a
• Estudio aleatorizado, doble ciego y controlado con placebode un 1 año de duración
• Eficacia y seguridad de la combinación
• Etanercept 25mg/2v/7d + abatacept 2mg/kg placebo,para después en abierto continuar con abatacept 10 mg/kg
• La eficacia fue similar (ACR 20, 50, 70)
• Los efectos adversos serios fueron mayores (16 vs 2,8%) en el grupo del tratamiento biológico
• Las infecciones graves fueron mayores (3’5 vs 0%)
• No se recomienda esta asociación
Selective costimulation modulation using abatacept in patientswith active rheumatoid arthritis while receiving etanercept:
a randomised clinical trial
Weinblatt M. Ann Rheum Dis 2007; 66:228-234a
IL-1 MÁS ANTAGONISTAS DEL TNFα
• Importancia en la inflamacióndel TNFα + IL-1 en la destruccióndel cartílago y hueso
• Modelos ex vivo e in vitro en sinovialde 11 pacientes con AR: combinaciónbeneficiosa
• Combinación: antagonistasde TNFα-R1 receptor tipo 1 peg.+ IL1-ra en modelos animalesse suprimía más la inflamaciónen “combo” que en solitario
Hosaka K. Cytokine 2005, 2006; 32:263-9
Safety of “combo” th. with anakinra and etanerceptin patients with RA
• Estudio abierto, multicéntrico con un único brazo,24 semanas duración
• Pacientes con Etanercept 25 mg/bisemanal se les añadíaAnakinra 1 mg/kg/d
• AR con criterios ACR con 6 tumefactas y 6 dolorosas 86% blancos85% mujeres, edad media: 49 a, duración AR: 12años
8 pacientes (48%) tuvieron 48 episodios de infección, 4 (7%)fueron hospitalizados
• Conclusión: el perfil de seguridad de la combinación no es diferenteque en solitario
Shicff MH et al. Arthritis Rheumatism 2001; S79
Combination therapy with etanercept and anakinrain the treatment of patients with rheumatoid arthritis
who have been treated unsuccessfully with methotrexate
Genovese M. Arthritis Rheum 2004; 50:1412-9
• Determinar el potencial aditivo o efectos sinérgicoscon una antagonista del factor de necrosis tumoral α + anti IL1
• Doble ciego y multicéntrico 6 meses de duración
Combination therapy with etanercept and anakinrain the treatment of patients with rheumatoid arthritis
who have been treated unsuccessfully with methotrexate
Genovese M. Arthritis Rheum 2004; 50:1412-9
Combination therapy with etanercept and anakinrain the treatment of patients with rheumatoid arthritis
who have been treated unsuccessfully with methotrexate
Genovese M. Arthritis Rheum 2004; 50:1412-9
• La combinación de etanercepty anakinra no dio ningún efectoclínico adicional
• Las reacciones adversasfueron mayores (0 vs 3,5-7,5%)
A pilot study of combination anti-cytokineand anti-lymphocyte biological therapy in rheumatoid arthritis
Morgan AW. QJM 2008; 101:299-306
• Estudio abierto con 8 pacientescon AR resistente
• Anti-CD4 monoclonal humanizado+ anti-TNFα (p55 proteinade fusión)
A pilot study of combination anti-cytokineand anti-lymphocyte biological therapy in rheumatoid arthritis
Morgan AW. QJM 2008; 101:299-306
A pilot study of combination anti-cytokineand anti-lymphocyte biological therapy in rheumatoid arthritis
Morgan AW. QJM 2008; 101:299-306
• Sin reacciones adversas graves,todos reacciones infusionalesen 1ª dosis
• Sin infecciones a pesar linfopenia
• Eficacia
ANTI IL-12
• IL-12 citocina pivot, lleva al sistema inmune a una respuesta Tde ayuda (Th1) que es una de las patogenias de la AR
• Un Ac monoclonal anti IL-12 mejora la artritis en modelos murinos
• Anti IL-12 + anti-TNF mejoró la artritis en modelos murinos,menos daño articular
• Estudios en humanos en curso
Hasko. Br J Pharmacol 1999; 127:1295Malfait. Clin Exp Immunol 1998; b29:2005
Butler. Eur J Immunol 1999; 29:2005
CONCLUSIONES DEL TRATAMIENTO “COMBO”CON FÁRMACOS BIOLÓGICOS
• La combinación de fármacosbiológicos no ha demostradomayor eficacia
• Las reacciones adversasson más frecuentes, en especiallas infecciones
• Cabe destacar que actualmenteen fase II:- rituximab + etanercept- rituximab + tocilimumab- rituximab + atacicept
BITÁCORA
• Tratamientos combinadoscon fármacos biológicosen la AR
• Estrategias futurasen el tratamiento de la AR
A drawing from the atlas of Robert Adams, published in 1857, showing changes typical of rheumatoid arthritis.
ESTRATEGIAS EN EL TRATAMIENTO DE LA ARTRITIS REUMATOIDE
• Diagnóstico y tr precoz +Tight control
• Monoterapia secuencial
• Step up
• Step down
• Glucorticoides
• Tratamiento combinado – FAMES– FAMES + tr biológico– Dos biológicos
LECCIONES DEL VIH
• VIH: al inicio de la pandemiala cifra clave para empezar el Treran CD4<200µl. Hoy díase recomienda comenzarcon CD4 ≤ 200-350 µl…
• Siempre “Combo” terapia
• En pacientes con carga viralmuy alta se puede empezarel Tr con cifras CD4 normales
LECCIONES DE OTRAS ENFERMEDADES
• Vasculitis– Inducción– Mantenimiento
• EII– Inducción con anti-TNF– Mantenimiento con Aza
• Cáncer– Inducción– Mantenimiento– Coadyuvantes
HIPÓTESIS FUTURAS
• Existirá una selecciónde los tratamientos biológicos
• Indicación por enfermedad, perfil clínicoo genético
• Aplicación de nuevas pautasde tratamiento
• ¿Tratamiento erradicador?
REGRESO AL FUTURO
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