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Casos Clínicos

Efectos de safinamida sobre el estado anímico y la depresión

1

ZAMBON, SAUMarC/ esme, 5

Polígono Can Bernades Subirà, 08130 - Santa Perpètua de Mogoda, Barcelona

Reservados todos los derechos. Ninguna parte de esta publicación puede ser reproducida, copiada o transmitida de cualquier forma, ni por cualquier medio electrónico, mecánico, fotocopia o de otro tipo, sin el permiso por escrito de los propietarios del Copyright.

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Paciente, varón, de 59 años, médico de

profesión en activo, que como único antecedente

presentaba un cuadro ansioso-depresivo leve en

tratamiento con benzodiacepinas desde hace 2

años. Su padre fue diagnosticado de temblor

esencial y estaba en tratamiento con primidona.

A finales de 2011 comienza con lentitud en el

movimiento, junto a cambios en la expresión

facial y temblor de reposo en hemicuerpo

izquierdo. Consulta un año más tarde del inicio

de los síntomas cuando estos comienzan a

interferir en sus actividades cotidianas. Además

del cuadro afectivo, refiere tener pérdida de

olfato desde hace unos 25 años, problemas

para concentrarse, movimientos de lucha

durante el sueño profundo y pérdida de unos

10 Kg en el último año (Figura 1).

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ZAMBON, SAUMarC/ esme, 5

Polígono Can Bernades Subirà, 08130 - Santa Perpètua de Mogoda, Barcelona

Reservados todos los derechos. Ninguna parte de esta publicación puede ser reproducida, copiada o transmitida de cualquier forma, ni por cualquier medio electrónico, mecánico, fotocopia o de otro tipo, sin el permiso por escrito de los propietarios del Copyright.

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CASO CLÍNICO 1 Paciente con fluctuaciones no motoras: alteración del estado de ánimo

Raúl Espinosa RossoH. U. Puerta del Mar. Cádiz.

• Paciente varón, 59 años de edad

• Antecedente personal de enfermedad de Parkinson:· Cuadro ansioso-depresivo leve tratado con benzodiacepinas

• Antecedente familiar de interés:· Padre con temblor esencial tratado con primidona

• Inicio sintomatología motora en 2011:· Lentitud en movimiento· Cambios expresión facial· Temblor de reposo en hemicuerpo izquierdo

• Sintomatología en 2012:· Cuadro afectivo que interfiere en actividades cuotidianas· Pérdida de olfato desde hace 25 años· Problemas de concentración· Movimientos de lucha durante sueño profundo· Pérdida de 10 kg en el último año

Figura 1: Historia clínica

En la exploración era evidente una hipomimia

facial, voz monótona con escasas inflexiones en

el habla, hipocinesia izquierda sobre todo en el

miembro superior izquierdo (MSI), rigidez con

fenómeno de rueda dentada en el hemicuerpo

izquierdo y temblor de reposo leve en dicho

hemicuerpo. Se solicitaron estudios de imagen,

resonancia magnética (RM) cerebral y tomografía

computarizada de emisión monofotónica

(SPECT) con ioflupano, así como analítica con

perfil tiroideo, hepático, ceruloplasmina, cobre

en orina de 24 horas y metabolismo del hierro

(Figura 2).

Con el diagnóstico de enfermedad de

Parkinson se inició tratamiento con rasagilina 1

mg y rotigotina 8 mg diarios. En las siguientes

revisiones el paciente refería un cierto

empeoramiento del estado anímico así como

problemas de concentración que interferían en

el desarrollo de su trabajo. Esto se relacionó

con un proceso adaptativo y se utilizaron

psicofármacos. El tratamiento con rasagilina y

1

rotigotina mejoró los problemas de movilidad,

pero le inducía una somnolencia diurna excesiva,

que se atribuyó al agonista dopaminérgico. Los

síntomas derivados del posible trastorno de

conducta de sueño movimiento ocular rápido

(REM) se trataron con clonazepam 0,5 mg

(Figura 3).

A inicios de 2015 se produjo un deterioro de la

movilidad, esto empeoró la situación anímica.

Comenzó el proceso de solicitar una incapacidad

laboral. Entonces iniciamos levodopa/carbidopa

de liberación inmediata (Sinemet Plus®) un

comprimido cada 4 horas, y se retiraron los

agonistas debido a la somnolencia que inducían

e impedían subir la dosis. A los 6 meses del

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CASO CLÍNICO 1. Paciente con fluctuaciones no motoras: alteración del estado de ánimo

Exploración

• Hipomimia facial

• Voz monótona con escasas inflexiones en el habla

• Hipocinesia izquierda predominante en MSI

• Rigidez con fenómeno de rueda dentada en hemicuerpo izquierdo

• Temblor de reposo leve en hemicuerpo izquierdo

Pruebas médicas

• Estudios de imagen: RM cerebral y SPECT con ioflupano

• Analítica con perfil tiroideo, hepático, ceruloplasmina, cobre en orina en 24 horas y metabolismo del hierro.

Figura 2: Exploración y diagnóstico

Figura 3: Tratamiento y evolución

2015

2011

6 meses más tarde

• Rasagilina (1 mg) y rotigotina (8 mg): mejoran problemas de movilidad pero el último induce somnolencia diurna excesiva

• Se añade clonazepam (0,5 mg): para tratar la somnolencia

• Se pautan psicofármacos: para mejorar el estado anímico y aumentar concentración

• Deterioro movilidad y situación anímica

• Solicitud de incapacidad laboral

• Cambio de tratamiento: se inicia nuevo tratamiento con levodopa/carbidopa de liberación inmediata (Sinemet Plus®) 1 comprimido/4h y se retira agonista

• Claro beneficio con el que aumenta la actividad física

• Desarrollo de cuadro de dolor lumbar irradiado a los MMII · En RM lumbar se aprecia canal lumbar estrecho

• Se concede la incapacidad laboral absoluta: Impacto negativo en el estado anímico

Raúl Espinosa Rosso H. U. Puerta del Mar. Cádiz.

inicio de la levodopa, notó un claro beneficio

con el que aumentó la actividad física pero

desarrolló un cuadro de dolor lumbar irradiado a

los miembros inferiores (MMII). En la RM lumbar

se apreciaron datos de canal lumbar estrecho.

Dejó de trabajar con una incapacidad laboral

absoluta. Todo esto impactó de forma negativa

sobre su estado anímico. Se propuso comenzar

tratamiento con antidepresivos a lo que el paciente

se negó, atribuyendo de nuevo todo a su nueva

situación personal. Hacia mediados del 2016

comenzó a notar fluctuaciones motoras molestas

para el paciente, predominaban los fenómenos

de fin de dosis y por las mañanas se notaba muy

lento y torpe con retraso en el inicio del efecto del

tratamiento.

Decidimos suspender rasagilina y comenzar a

los 14 días con safinamida 50 mg una vez al

día, una vez se comprobó la buena tolerancia al

tratamiento, al mes se subió la dosis a 100 mg

diarios. En una revisión realizada a principios de

2017, el paciente refería una mejoría global de

la situación motora, por otra parte se redujeron

las fluctuaciones, como dato añadido el

paciente se mostraba más participativo, había

comenzado a realizar actividad física en un

gimnasio (Figura 4).

• Nueva sintomatología:

· Inicio fluctuaciones motoras molestas · Predominan fenómenos de deterioro de fin de dosis: lentitud y torpeza matutina con retraso en

el inicio del efecto del tratamiento

• Se suspende rasagilina y a los 14 días se inicia tratamiento con safinamida (Xadago®)

· Dosis: 50 mg/día durante un mes y posteriormente 100 mg/día

• Mejoría global de la situación motora

• Reducción de las fluctuaciones

• Paciente más participativo (iniciando actividades físicas en gimnasio)

Revisión inicios 2017

2016

Figura 4: Tratamiento con safinamida

En este caso el uso de safinamida además

de aliviar las fluctuaciones motoras produjo

una mejoría significativa en la situación

anímica del paciente evitando el uso de

psicofármacos, como sería el caso de las

benzodiacepinas que pueden reducir el

efecto terapéutico de la levodopa y por

lo tanto descompensando al paciente,

simplificando de esta manera el tratamiento

del paciente y evitando interacciones

farmacológicas así como los posibles

efectos adversos derivados de su uso.

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Paciente, mujer, de 55 años con antecedentes de hipertensión arterial en tratamiento con diuréticos. En seguimiento en la consulta de trastornos del movimiento desde el mes de mayo de 2013. Los síntomas comenzaron 3 meses antes de la consulta, consistían en lentitud en el movimiento con pérdida de destreza manual y cambios en la escritura, al hablar notaba que el tono de voz era bajo y al caminar se sentía lenta y torpe. Había estado tomando sulpiride 50 mg cada 8 horas. No refería antecedentes de hiposmia, trastornos del ánimo, cognitivos ni alteraciones del sueño salvo tener de forma ocasional sueños muy realistas. En la familia no hay antecedentes de enfermedad de Parkinson. Se suspendió el sulpiride y ante la sospecha de una enfermedad de Parkinson se solicitaron pruebas de imagen. En el SPECT cerebral había una hipocaptación del trazador en el estriado izquierdo (Figura 1).

Se inició tratamiento con agonistas dopaminérgicos que tuvieron que ser suspendidos por intolerancia de la paciente. Se inició entonces levodopa/carbidopa de liberación estándar (Sinemet Plus®) un comprimido antes del desayuno, almuerzo y merienda. A los tres meses la paciente notó

una mejoría muy significativa de la movilidad. A los 12 meses del inicio de la levodopa refería fluctuaciones con fenómenos de fin de dosis, pérdida de calidad del “ON” vespertino e incluso presentaba episodios a lo largo del día de tristeza importante con episodios de llanto, relacionados con situaciones del día a día banales. Tras comentarlo en consulta, refería que estos episodios se relacionaban con las tomas de la levodopa, ocurriendo minutos antes o poco después de su ingesta. Se intentaron controlar estos síntomas realizando diferentes ajustes en la dosis de levodopa, como por ejemplo añadir una dosis diaria más de levodopa, reduciendo el intervalo entre las dosis de levodopa y añadiendo una formulación de levodopa retardada por las noches (Sinemet Retard®), así como añadiendo benzodiacepinas de vida media corta, sin éxito (Figura 2). A principios de 2016 comenzó a notar algunas alteraciones en el ánimo, que repercutían sobre el sueño que era de peor calidad, presentaba cansancio a lo largo del día y se notaba con menos energía e iniciativa para realizar su actividad laboral y hobbies. Se mantuvo la misma dosis de levodopa (Sinemet Plus® un comprimido cada 4 horas antes de las comidas y Sinemet Retard® antes de acostarse) y se inició

CASO CLÍNICO 2 Paciente con fluctuaciones no motoras: ansiedad y depresión

Raúl Espinosa RossoH. U. Puerta del Mar. Cádiz.

• Paciente mujer, 55 años de edad

• Antecedente personal de interés:· Hipertensión arterial en tratamiento con diuréticos· Sueños ocasionales muy realistas· Tratamiento con sulpiride 50 mg / 8 horas

• Sin antecedentes familiares de enfermedad de Parkinson

• Inicio sintomatología motora 3 meses antes de la consulta en 2013:· Lentitud del movimiento, con pérdida de destreza manual y cambios en la escritura· Tono de voz bajo al hablar· Caminar lento y torpe

• Se suspende tratamiento con Sulpiride y se solicitan pruebas de imagen: · SPECT cerebral: hipocaptación del trazador en el estriado izquierdo

Figura 1: Historia clínica del paciente

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tratamiento con Safinamida 50 mg, tras comprobar que la tolerancia era buena a lo largo del primer mes de tratamiento, se subió la dosis a 100 mg diarios. A los 6 meses del inicio del tratamiento la paciente refería que habían desaparecido los episodios de tristeza a lo largo del día, y su impresión global era que estaba mejor, volviendo a tener iniciativa para desempeñar las tareas del día a día. Poco a poco se fueron retirando las benzodiacepinas (Figura 3).

En este caso safinamida indujo una mejoría sobre síntomas que podrían catalogarse como fluctuaciones no motoras, como episodios de ansiedad y depresión que se agudizan con

las fluctuaciones en los niveles de dopamina. Muchos de estos síntomas se tratan con benzodiacepinas, lo cual no suele aliviar el problema y sin embargo conllevan una serie de efectos adversos asociados como somnolencia, ataxia, etc... que tienden a empeorar la situación. Además con el tiempo los pacientes precisan ir subiendo las dosis de benzodiacepinas lo cual empeora el problema. Una buena historia clínica puede ayudarnos a detectar estas fluctuaciones no motoras y a tratarlas de una manera más dirigida lo que conlleva una mayor tasa de éxito y una mejoría en la situación global del paciente, como en el caso presentado.

CASO CLÍNICO 2 Paciente con fluctuaciones no motoras: ansiedad y depresión

• Inicio tratamiento con agonistas dopaminérgicos, suspendido por intolerancia

• Inicio tratamiento con levodopa/carbidopa de liberación estándar (Sinemet Plus®): 3 comprimidos/día con mejora muy significativa de la movilidad a los 3 meses

• Tras 12 meses tratamiento con Levodopa se refiere: · Fluctuaciones con fenómenos de fin de dosis · Pérdida de calidad del tiempo ON vespertino, tristeza con episodios de llanto

relacionados con las tomas de levodopa

• Se intentó controlar los síntomas con diferentes ajustes de dosis sin éxito: · Añadiendo una dosis diaria más de levodopa · Reduciendo el intervalo entre las tomas de levodopa · Añadiendo una formulación de levodopa retardada por las noches (Sinemet Retard®) · Añadiendo benzodiacepinas de vida media corta

Figura 2: Tratamiento y evolución

Seguimiento de 2013 a 2017

Figura 3: Tratamiento con safinamida

• Alteraciones en el ánimo, mala calidad del sueño, cansancio, menor energía e iniciativa

• Se mantiene misma dosis de Sinemet Plus® un comprimido cada 4 horas antes de las comidas y Sinemet Retard® antes de acostarse

• Se añade tratamiento con Safinamida (Xadago®) · Dosis: 50 mg/día durante un mes y posteriormente 100 mg/día

• Desaparición de los episodios de tristeza a lo largo del día. Impresión global de mejoría

• Recuperación de la iniciativa para desempeñar las tareas diarias

• Retirada progresiva del tratamiento con benzodiacepinas

Revisión a los 6 meses

Inicio 2016

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CASO CLÍNICO 2 Paciente con fluctuaciones no motoras: ansiedad y depresión

Raúl Espinosa RossoH. U. Puerta del Mar. Cádiz.

Un análisis post-hoc de los ensayos clínicos pivotales de la safinamida 100 mg vs placebo

a lo largo de dos años demostró una mejoría significativa del ánimo y en el bienestar

de los pacientes con enfermedad de Parkinson. Los pacientes tratados con safinamida

desarrollaban menos depresión en el estudio en comparación con los pacientes que

tomaban placebo, ya que la depresión era un criterio de exclusión para entrar en los

ensayos clínicos. La mejoría que se produce en la situación motora de los pacientes

al añadir al tratamiento safinamida puede justificar en parte el efecto beneficioso

sobre el estado anímico, pero la menor incidencia de depresión en el grupo tratado

con safinamida respecto al grupo placebo no podría justificarse solo por este

hecho. Se postula que el beneficio observado depende de la modulación de la

hiperactividad glutamatérgica que induce safinamida.

Los síntomas no motores en la enfermedad de Parkinson son muy prevalentes, se ha

calculado que menos del 10% de los pacientes no tienen síntomas no motores. Los

trastornos del ánimo, ansiedad y depresión son muy frecuentes en fases premotoras

como durante el curso de la enfermedad. En pacientes con enfermedad de Parkinson

pueden aparecer episodios de tristeza, llanto, sensación de ahogo, ansiedad, etc...

coincidiendo con las fluctuaciones en los niveles de dopamina estriatal. El manejo de las

fluctuaciones no motoras es el mismo que el de las motoras. Es por ello que safinamida,

que ha demostrado reducir las fluctuaciones motoras en pacientes con enfermedad de

Parkinson en tratamiento con levodopa, puede y de hecho reduce las no motoras.

El manejo de los trastornos del ánimo y la depresión en pacientes con enfermedad de

Parkinson suele ser complejo debido a las interacciones de los tratamientos antidepresivos

con los de la enfermedad de base, lo que limita el uso de muchos fármacos debido al

impacto negativo que tienen sobre la situación motora del paciente. Por ello el que los

fármacos antiparkinsonianos demuestren eficacia sobre la mejoría en el estado anímico y la

depresión es muy valioso para simplificar el tratamiento de los pacientes con enfermedad

de Parkinson que ya de por si es muy complicado, mejorando la tolerancia y evitando

interacciones farmacológicas.

Discusión

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Este medicamento está sujeto a seguimiento adicional, lo que agilizará la detección de nueva información sobre su seguridad. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas. Ver la sección 4.8, en la que se incluye información sobre cómo notificarlas. NOMBRE DEL MEDICAMENTO Xadago 50 mg comprimidos recubiertos con película. Xadago 100 mg comprimidos recubiertos con película. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA Cada comprimido

recubierto con película de Xadago 50 mg contiene safinamida metansulfonato, equivalente a 50 mg de safinamida. Cada comprimido recubierto con película de Xadago 100 mg contiene safinamida metansulfonato, equivalente a 100 mg de safinamida. Para consultar la lista completa de excipientes, ver Lista de excipientes. FORMA FARMACÉUTICA Comprimido recubierto con película (comprimido) Xadago 50 mg: Comprimidos recubiertos con película de color naranja a cobre, redondos, bicóncavos, de 7 mm de diámetro, con brillo metálico, marcados con un “50” en un lado. Xadago 100 mg: Comprimidos recubiertos de color naranja a cobre, redondos, bicóncavos, de 9 mm de diámetro, con brillo metálico, marcados con un “100” en un lado. DATOS CLÍNICOS Indicaciones terapéuticas Xadago está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con enfermedad de Parkinson (EP) idiopática como tratamiento complementario a una dosis estable de Levodopa (Levodopa) sola o en combinación con otros medicamentos antiparkinsonianos, en pacientes en fase media o avanzada con fluctuaciones. Posología y forma de administración Posología El tratamiento con Xadago se debe iniciar con 50 mg diarios. Esta dosis diaria se puede incrementar a 100 mg/día en función de las necesidades clínicas del paciente. Si se olvida de tomar una dosis, se debe tomar la siguiente dosis al día siguiente a la hora habitual. Pacientes de edad avanzada No es necesario modificar la dosis en pacientes de edad avanzada. Existe una experiencia limitada en la administración de safinamida en pacientes mayores de 75 años. Insuficiencia hepática El uso de Xadago está contraindicado en pacientes con insuficiencia hepática grave (ver Contraindicaciones). No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve. Para pacientes con insuficiencia hepática moderada se recomienda la dosis más baja de 50 mg/día. Si la insuficiencia hepática del paciente progresa de moderada a grave, se debe interrumpir el tratamiento con Xadago (ver Advertencias y precauciones de empleo). Insuficiencia renal No es necesario modificar la dosis en pacientes con insuficiencia renal. Población pediátrica No se ha establecido la seguridad y eficacia de safinamida en niños y adolescentes menores de 18 años. No se dispone de datos. Forma de administración Vía oral. Xadago se debe tomar con agua. Xadago se puede tomar con o sin alimentos. Contraindicaciones Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la lista de excipientes. Tratamiento concomitante con otros inhibidores de la monoamino oxidasa (MAO) (ver Advertencias y precauciones especiales de empleo e Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción). Tratamiento concomitante con petidina (ver Advertencias y precauciones especiales de empleo e Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción). Uso en pacientes con insuficiencia hepática grave (ver Posología y forma de administración). Uso en pacientes con albinismo, degeneración retiniana, uveítis, retinopatía hereditaria o retinopatía diabética proliferativa grave (ver Advertencias y precauciones especiales de empleo). Advertencias y precauciones especiales de empleo Advertencia general En general, Xadago se puede utilizar con inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) a la menor dosis eficaz, con precaución debido a los síntomas serotoninérgicos. En concreto, se debe evitar el uso concomitante de Xadago con fluoxetina o fluvoxamina. Si el tratamiento concomitante es necesario, estos medicamentos se deben utilizar en dosis bajas (ver Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción). Debe haber transcurrido un periodo de reposo farmacológico de los ISRS administrados previamente correspondiente a cinco semividas antes de empezar el tratamiento con Xadago. Debe haber transcurrido un mínimo de 7 días entre la interrupción de Xadago y el inicio del tratamiento con los inhibidores de la MAO o petidina (ver Contraindicaciones e Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción ). Insuficiencia hepática Se debe iniciar con precaución el tratamiento con Xadago en pacientes con insuficiencia hepática moderada. Si la insuficiencia hepática del paciente progresa de moderada a grave, se debe interrumpir el tratamiento con Xadago (ver Posología y formade administración y Contraindicaciones). Posibilidad de degeneración retiniana en pacientes con presencia o historial previo de trastorno retiniano Xadago no se debe administrar a pacientes con antecedentes oftalmológicos que puedan aumentar el riesgo de efectos potenciales para la retina (por ejemplo, pacientes albinos, antecedentes familiares de trastorno retiniano hereditario, retinitis pigmentaria, cualquier retinopatía activa o uveítis), ver Contraindicaciones. Trastornos del control de impulsos (TCI) Los trastornos del control de impulsos se pueden presentar en pacientes que están recibiendo tratamiento con agonistas dopaminérgicos y/o tratamientos dopaminérgicos. En algunos informes sobre TCI, se ha observado también con el uso de inhibidores de la MAO. El tratamiento con safinamida no se ha asociado a ningún incremento en la aparición de TCI. Se debe informar tanto a los pacientes como a los cuidadores de los síntomas conductuales de los TCI que se han observado en los pacientes que reciben tratamiento con inhibidores de la MAO, incluidos casos de compulsión, pensamientos obsesivos, ludopatía, aumento de la libido, hipersexualidad, comportamiento impulsivo, y de compras y gastos compulsivos. Efectos adversos dopaminérgicos Safinamida utilizada como complemento de la Levodopa puede potenciar los efectos adversos de la Levodopa y puede agudizar la disquinesia previa, lo cual puede hacer necesario una disminución de la Levodopa. Este efecto no se observó cuando se utilizó safinamida como complemento de agonistas de los receptores de la dopamina en los pacientes con EP en fase inicial. Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción Interacciones farmacodinámicas in vivo e in vitro Inhibidores de la MAO y petidina Xadago no se debe administrar con otros inhibidores de la MAO (incluidos moclobemida), ya que puede haber un riesgo de inhibición no selectiva de la MAO que puede derivar en una crisis hipertensiva (ver Contraindicaciones). Se han notificado reacciones adversas graves derivadas del uso concomitante de petidina e inhibidores de la MAO. Dado que puede ser un efecto de clase, la administración concomitante de Xadago y petidina está contraindicada (ver Contraindicaciones). Se han notificado interacciones de medicamentos derivadas del uso concomitante de inhibidores de la MAO y medicamentos simpatomiméticos. En vista de la actividad inhibidora de la MAO de safinamida, la administración concomitante de Xadago con simpatomiméticos, como los presentes en descongestivos nasales y orales o medicamentos para el resfriado que contienen efedrina o pseudoefedrina se debe realizar con precaución (ver Advertencias y precauciones de empleo). Dextrometorfano Se han notificado interacciones de medicamentos derivadas del uso concomitante de dextrometorfano e inhibidores de la MAO no selectivos. En vista de la actividad inhibidora de la MAO de safinamida, no se recomienda la administración simultánea de Xadago con dextrometorfano. Si el tratamiento concomitante es necesario, se debe utilizar con precaución (ver Advertencias y precauciones de empleo). Antidepresivos Se debe evitar el uso concomitante de Xadago con fluoxetina o fluvoxamina (ver Advertencias y precauciones de empleo). Esta precaución se basa en la aparición, aunque rara, de reacciones adversas graves (por ejemplo, síndrome serotonínico), que se han producido al utilizar ISRS y dextrometorfano con inhibidores de la MAO. Si el uso concomitante de estos medicamentos es necesario, se debe realizar con la dosis mínima efectiva. Antes de iniciar el tratamiento con Xadago, se debe considerar un periodo de reposo farmacológico correspondiente a 5 semividas del ISRS. Se han notificado reacciones adversas graves derivadas del uso concomitante de inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS), inhibidores de la recaptación de serotonina y norepinefrina (IRSN), antidepresivos tricíclicos o tetracíclicos e inhibidores de la MAO (ver Advertencias y precauciones de empleo). En vista de la actividad inhibidora reversible y selectiva de la MAO tipo B de safinamida, se pueden administrar antidepresivos, pero a las dosis mínimas necesarias. Interacciones entre safinamida y tiramina Los resultados de tres estudios que supusieron un reto, un estudio con tiramina intravenosa y dos estudios con tiramina oral a corto plazo, junto con los resultados del control de la tensión arterial posprandial en el domicilio de pacientes con EP, no detectaron ninguna elevación clínicamente importante de la tensión arterial. Tres estudios terapéuticos realizados en pacientes con EP sin restricción de tiramina tampoco detectaron ninguna evidencia de potenciación de tiramina. Por lo tanto, Xadago se puede utilizar con seguridad y sin ninguna restricción con respecto a la dieta con tiramina. Interacciones farmacocinéticas in vivo e in vitro No se produjeron efectos en el aclaramiento de safinamida en pacientes con EP que recibieron safinamida como complemento a la Levodopa crónica y/o los agonistas dopaminérgicos. El tratamiento de safinamida no modificó el perfil farmacocinético de la Levodopa en combinación con otros medicamentos. En un estudio de interacción farmacológica in vivo realizado con ketoconazol, no hubo ningún efecto clínicamente significativo en los niveles de safinamida. Los estudios realizados en humanos de evaluación de interacción de safinamida con sustratos de CYP1A2 y CYP3A4 (cafeína y midazolam), no demostraron ningún efecto clínicamente significativo en el perfil farmacocinético de safinamida. Esto concuerda con los resultados de las pruebas in vitro, en las que no se observó inhibición ni producción significativa del CYP. Se demostró que las enzimas del CYP juegan un papel poco importante en la biotransformación de la safinamida. Safinamida puede inhibir transitoriamente la BCPR in vitro. Sin embargo, en un estudio de interacciones medicamentosas con diclofenaco en humanos, no se observaron interacciones significativas. Por lo tanto, no son necesarias precauciones cuando se administra safinamida con otros medicamentos sustratos de la BCPR (por ejemplo, pitavastatina, pravastatina, ciprofloxacino, metotrexato, topotecán, diclofenaco o gliburida). Safinamida se elimina casi exclusivamente mediante el metabolismo, en su mayoría debido a amidasas de alta capacidad que aún no se han caracterizado. La safinamida se elimina sobre todo a través de la orina. En los microsomas hepáticos humanos (MHH), parece que el CYP3A4 cataliza el paso de N-desalquilación, ya que el ketoconazol inhibió el aclaramiento de safinamida en los MHH en un 90 %. En la actualidad no se conocen medicamentos comercializados que provoquen interacciones farmacológicas clínicamente significativas a través de la inhibición o la producción de enzimas de las amidasas. Safinamida inhibe la OCT1 in vitro a concentraciones clínicamente relevantes en vena porta. Así pues, se debe tener precaución cuando safinamida se administra de forma conjunta con medicamentos que son sustratos de la OCT1 y tienen una Tmáx similar a safinamida (2 horas) (p.e., metformina, aciclovir, ganciclovir) ya que, como consecuencia, la exposición a dichas sustancias puede verse incrementada. El metabolito NW-1153 es un sustrato de OAT3 a concentraciones clínicamente relevantes. Los medicamentos inhibidores de OAT3 administrados de forma concomitante con safinamida pueden reducir la depuración de NW-1153 y, por tanto, aumentar la exposición sistémica. La exposición sistémica de NW 1153 es baja (1/10 de safinamida original). Es muy probable que este crecimiento no tenga relevancia clínica, dado que NW 1153, el primer producto de la vía metabólica, se transforma posteriormente en metabolitos secundarios y terciarios. Población pediátrica Los estudios de interacciones se han realizado solo en adultos. Fertilidad, embarazo y lactancia Mujeres en edad fértil No se debe administrar Xadago a mujeres en edad fértil a menos que se utilicen métodos anticonceptivos adecuados. Embarazo No se dispone de datos clínicos de exposición a safinamida en embarazadas. Estudios con animales han mostrado reacciones adversas de la exposición a safinamida durante el embarazo o la lactancia. Se debe advertir a las mujeres en edad fértil que no se deben quedar embarazadas durante el tratamiento con safinamida. No se debe administrar Xadago durante el embarazo. Lactancia Se prevé que safinamida se excrete en la leche, ya que se han detectado reacciones adversas en crías de rata expuestas al fármaco a través de la leche. No se puede excluir el riesgo para los lactantes. Xadago no se debe administrar a mujeres en periodo de lactancia. Fertilidad Los estudios con animales indican que el tratamiento con safinamida está asociado a reacciones adversas en la función reproductora de ratas hembra y la calidad del esperma. La fertilidad de ratas macho no se ve afectada. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas La influencia de Xadago sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante. Sin embargo, los pacientes deben tener precaución a la hora de utilizar máquinas peligrosas, incluidos vehículos con motor, hasta que estén seguros de que Xadago no les afecta negativamente. Reacciones adversas Resumen del perfil de seguridad El perfil global de seguridad de Xadago se basa en el programa de desarrollo clínico aplicado a más de 3000 sujetos, de los que 500 se trataron durante más de 2 años. Se sabe que con el uso concomitante de ISRS, IRSN, antidepresivos tricíclicos/tetracíclicos e inhibidores de la MAO se producen reacciones adversas graves, como crisis hipertensivas (hipertensión arterial, síncope), síndrome maligno por neurolépticos (confusión, sudoración, hipertonía, hipertermia y aumento del nivel de creatina-cinasa), síndrome serotonínico (confusión, hipertensión, rigidez muscular, alucinaciones) e hipotensión. Con los inhibidores de la MAO, se han notificado interacciones farmacológicas con el uso concomitante de medicamentos simpatomiméticos. Trastornos del control de impulsos: la ludopatía, el aumento de la libido, la hipersexualidad, las compras y los gastos compulsivos, la hiperfagia y comer compulsivamente se pueden manifestar en los pacientes a los que se les está administrando un tratamiento con agonistas de la dopamina y/u otros tratamientos dopaminérgicos. Tabla de reacciones adversas La siguiente tabla incluye todas las reacciones adversas que se notificaron en estudios clínicos en los que se consideró que los efectos adversos estaban relacionados. Las reacciones adversas se clasifican por frecuencia mediante las siguientes convenciones: muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥1/100 a <1/10), poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100), raras (≥1/10.000 a <1/1.000), muy raras (<1/10.000) y frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Sistema de clasificación de órganos

Muy frecuentes Frecuentes Poco frecuentes Raras

Infecciones e infestaciones Infección urinaria Bronconeumonía, forúnculo, nasofaringitis, piodermia, rinitis, infección dental, infección vírica

Neoplasias benignas, malignas y no especificadas (incl. quistes y pólipos) Carcinoma basocelular Acrocordón, nevus melanocítico, queratosis seborreica,

papiloma cutáneoTrastornos de la sangre y del sistema linfático Anemia, leucocitopenia, alteración de los glóbulos rojos Eosinofilia, linfocitopeniaTrastornos del metabolismo y de la nutrición

Disminución del apetito, hipertrigliceridemia, aumento del apetito, hipercolesterolemia, hiperglucemia Caquexia, hiperpotasiemia

Trastornos psiquiátricos InsomnioAlucinaciones, depresión, sueños anormales, ansiedad, estado de confusión, inestabilidad afectiva, aumento de la libido, trastorno psicótico, agitación, trastornos del sueño

Compulsiones, delirio, desorientación, ilusiones, comportamiento impulsivo, pérdida de libido, pensamientos obsesivos, paranoia, eyaculación precoz, ataques de sueño, fobia social, ideas de suicidio

Trastornos del sistema nerviosoDiscinesia somnolencia, mareos, cefaleas, Parkinson

Parestesia, trastorno del equilibrio, hipoestesia, distonía, malestar cefálico, disartria, síncope, trastorno cognitivo

Coordinación anormal, trastornos de la atención, disgeusia, hiporreflexia, radiculitis, síndrome de las piernas inquietas, sedación

Trastornos oculares Catarata Vista nublada, escotoma, diplopía, fotofobia, trastorno de la retina, conjuntivitis, glaucoma

Ambliopía, cromatopsia, retinopatía diabética, eritropsia, hemorragia ocular, dolor ocular, edema del párpado, hipermetropía, queratitis, aumento del lagrimeo, ceguera nocturna, edema de papila, presbicia, estrabismo

Trastornos del oído y del laberinto VértigoTrastornos cardíacos Palpitaciones, taquicardia, bradicardia sinusal, arritmia Infarto de miocardioTrastornos vasculares Hipotensión ortostática Hipertensión, hipotensión, varices Espasmo arterial, arterioesclerosis, crisis hipertensivaTrastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos Tos, disnea, rinorrea Broncoespasmo, disfonía, dolor bucofaríngeo, espasmo

bucofaríngeo

Trastornos gastrointestinales NáuseaEstreñimiento, dispepsia, vómitos, sequedad de boca, diarrea, dolor abdominal, gastritis, flatulencia, distensión abdominal, hipersecreción salival, reflujo gastroesofágico, aftas

Úlcera gastroduodenal, peristaltismo, hemorragia digestiva alta

Trastornos hepatobiliares Hiperbilirrubinemia

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Hiperhidrosis, prurito generalizado, reacción fotosensible, eritema

Alopecia, ampolla, dermatitis de contacto, dermatosis, equimosis, queratosis liquenoide, sudores nocturnos, dolor cutáneo, trastornos de pigmentación, psoriasis, dermatitis seborreica

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo

Lumbago, artralgia, espasmos musculares, hipertonía, dolor en las extremidades, debilidad muscular, sensación de pesadez

Espondiloartritis anquilosante, dolor lumbar, inflamación articular, dolor osteomuscular, mialgia, dolor de cuello, osteoartritis, ganglión

Trastornos renales y urinarios Nicturia, disuria Urgencia miccional, poliuria, piuria, disuria inicial

Trastornos del aparato reproductor y de la mama Disfunción eréctil Adenoma de próstata, trastorno mamario, dolor mamarioTrastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

Paresia, astenia, alteración de la marcha, edema periférico, dolor, sensación de calor

Disminución del efecto del fármaco, intolerancia al fármaco, sensación de frío, malestar general, fiebre, xerosis

Exploraciones complementarias

Disminución de peso, aumento de peso, aumento del nivel de creatina cinasa en sangre, aumento del nivel de triglicéridos en sangre, aumento del nivel de glucosa en sangre, aumento del nivel de urea en sangre, aumento del nivel de fosfatasa alcalina en sangre, aumento del nivel de bicarbonato en sangre, aumento del nivel de creatinina en sangre, intervalo QT prolongado, prueba de función renal con resultado anormal, análisis de orina anormal, aumento de tensión arterial, disminución de tensión arterial, diagnóstico anormal de procedimiento oftálmico

Disminución del nivel de calcio en sangre, disminución del nivel de potasio en sangre, disminución del nivel de colesterol en sangre, aumento de la temperatura corporal, soplo cardiaco, resultado de ergometría anormal, disminución del nivel de hematocrito, disminución del nivel de hemoglobina, disminución del ratio normalizado internacional, disminución del recuento de linfocitos, disminución del recuento de plaquetas, aumento del nivel de lipoproteínas de muy baja densidad

Lesiones traumáticas, intoxicaciones y complicaciones de procedimientos terapéuticos

Caída Fractura en el pie Contusión, embolia grasa, traumatismo craneal, lesiones bucales, lesiones esqueléticas

Circunstancias sociales Apuestas

Descripción de reacciones adversas seleccionadas al medicamento La discinesia fue la reacción adversa más frecuente notificada en los pacientes que recibieron tratamiento con safinamida junto con Levodopa sola o en combinación con otros tratamientos antiparkinsonianos. La discinesia se produjo en las fases tempranas del tratamiento. Se notificó como “grave”, lo que llevó a la interrupción del tratamiento en unos cuantos pacientes (1,5  % aproximadamente). No requirió la reducción de la dosis en ningún paciente. Notificación de sospechas de reacciones adversas Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V. Sobredosis En un paciente sospechoso de consumir más de la dosis prescrita de 100 mg/dia durante un mes, se notificaron síntomas de confusión, somnolencia, olvidos y pupilas dilatadas. Los síntomas desaparecieron al interrumpir el medicamento, sin dejar secuelas. El patrón previsto de eventos o síntomas tras una sobredosis intencionada o accidental de Xadago estaría relacionado con su perfil farmacodinámico: Inhibición de la MAO tipo B con inhibición dependiente de la actividad de los canales de Na+. Entre los síntomas de una inhibición excesiva de la MAO tipo B (aumento del nivel de dopamina) se incluyen hipertensión, hipotensión postural, alucinaciones, agitación, náuseas, vómitos y discinesia. No existe ningún antídoto contra safinamida ni ningún tratamiento específico para la sobredosis de safinamida. Si se produce una sobredosis importante, se debe interrumpir el tratamiento con Xadago. Se debe administrar un tratamiento complementario según prescripción facultativa. DATOS FARMACÉUTICOS Lista de excipientes Núcleo del comprimido: Celulosa microcristalina; Crospovidona tipo A; Estearato de magnesio; Sílice coloidal anhidra Recubrimiento: Hipromelosa; Polietilenglicol 6000; Dióxido de titanio (E171); Óxido de hierro rojo (E172); Mica (E555). Incompatibilidades No procede. Periodo de validez 36 meses. Precauciones especiales de conservación No requiere condiciones especiales de conservación. Naturaleza y contenido del envase Blísteres de aluminio/PVC/PVDC de 14, 28, 30, 90 y 100 comprimidos. Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases. Precauciones especiales de eliminación Ninguna especial para su eliminación. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN Zambon S.p.A. Via Lillo del Duca 10, 20091 Bresso (MI) - Italia Tel: +39 02 665241, Fax: +39 02 66501492, e-mail: info.zambonspa@zambongroup.com. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN EU/1/14/984/001 - 008. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN Fecha de la primera autorización: 24 de febrero de 2015. Fecha de la revisión del texto: Febrero 2017. Presentaciones y precios: XADAGO 50 mg comprimidos recubiertos con película, 30 comprimidos: PVL: 84.-€; PVP: 126,09.-€; PVPiva 131,13.- € XADAGO 100 mg comprimidos recubiertos con película, 30 comprimidos: PVL: 84.-€; PVP: 126,09.-€; PVPiva 131,13.- €. Medicamento sujeto a prescripción médica. Para más información consulte la ficha técnica completa en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu.

Referencias: 1. Kulisevsky J. Emerging Role of Safinamide in Parkinson’s Disease Therapy. Eur Neurol Rev. 2014;9(2):108-112; 2. Borgohain R, et al. Randomized trialof safinamide add-on to levodopa in Parkinson’s disease with motor fluctuations. Mov Disord. 2014;29(2):229-237; 3. Schapira AH, et al. Assessment of Safety and Efficacy of Safinamide as a Levodopa Adjunct in Patients With Parkinson Disease and Motor Fluctuations: A Randomized Clinical Trial. JAMA Neurol. 2017 Feb 1;74(2):216-224; 4. Borgohain R, et al. Two-Year, randomized, controlled study of safinamide as add-on to levodopa in mid to late Parkinson’s disease. Mov Disord. 2014;29(10):1273-1280; 5. Olanow CW, Stocchi F. Safinamide - A New Therapeutic Option to Address Motor Symptoms and Motor Complications in Mid- to Late-stage Parkinson’s Disease. Eur Neurol Rev. 2016;11(Suppl 2):2-15; 6. EPAR Xadago. Disponible en: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Public_assessment_report/human/002396/WC500184967.pdf. 7. Ficha técnica de XADAGO®.

, como tratamiento complementario a

una dosis estable de Levodopa, mejora y mantiene

a largo plazo la calidad de vida de los pacientes con

enfermedad de Parkinson2-5

Safinamida, una molécula única con un mecanismo de

acción dual innovador (dopaminérgico y no dopaminérgico)1

1 ofrece un control equilibrado de síntomas motores y

complicaciones motoras2-6

ofrece el control de la enfermedad de Parkinson a corto

plazo manteniéndose los beneficios a largo plazo2-6

es bien tolerado2-7

2

3

Este medicamento está sujeto a seguimiento adicional, es prioritaria la notificación de sospechas de reacciones adversas asociadas a este medicamento.

Dos vías hacia el control

en la enfermedad de Parkinson1

¡Innovación terapéutica!

MEJORANDO EL BIENESTAR DEL PACIENTE A LARGO PLAZO1,2

JUL’

17 P

7103