antimicoticos (1)
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ANTIMICÒTICOS
UNIVERSIDAD DE MONTERREY
FARMACOTERAPIA
Infecciones micóticas
Mayor incidencia y gravedad Poblaciones de alto riesgo
1. Avances en cirugía (Trasplantes)
2. Tratamiento de cáncer
3. Uso de antimicrobianos de amplio espectro
4. Epidemia de VIH
ANTIMICÒTICOSCLASIFICACIÒN
I. Antimicóticos sistémicos para infecciones sistémicas (oral o parenteral)
II. Antimicóticos sistémicos para infecciones mucocutáneas (orales)
III. Antimicóticos tópicos para infecciones mucocutáneas
Antimicóticos sistémicos para infecciones sistémicasOrales y parenterales
Anfotericina B convencional Anfotericina B liposomal Flucitosina Azoles
Ketoconazol Itraconazol Fluconazol Voriconazol
Equinocandinas Caspofungina Micafungina Anidulafungina
Antimicóticos sistémicos para infecciones mucocutáneasOral
Griseofulvina
Terbinafina
Antimicóticos tópicos para infecciones mucocutáneasTópicos
Nistatina Azoles tòpicos Clotrimazol Miconazol Ketoconazol
Alilaminas tòpicas Terbinafina Naftifina
MICOSIS PROFUNDAS FÀRMACOS
Aspergilosis invasora
Inmunodeprimidos
No inmunodeprimidos
Voriconazol, Anfotericina B
Voriconazol, Anfotericina B, Itraconazol
Blastomicosis
Ràpido avance o del SNC
Insidiosa y fuera del SNC
Anfotericina B
Itraconazol
Candidosis
Invasora o esofágica Anfotericina B, Fluconazol,Caspofungina
Coccidioidomicosis
De rápido avance
Insidiosa
Menìngea
Anfotericina B
Itraconazol, Fluconazol
Fluconazol, Anfotericina B intratecal
TRATAMIENTO DE LAS MICOSIS
MICOSIS PROFUNDAS FÀRMACOS
CriptococosisSin SIDA y al principio del SIDA
Mantenimiento en el SIDA
Anfotericina B, Flucitosina
Fluconazol
HistoplasmosisPulmonar Crónica
DiseminadaItraconazol
Anfotericina B
Mucormicosis Anfotericina B
EsporotricosisCutánea
Extracutànea
Itraconazol
Anfotericina B, itraconazol
TRATAMIENTO DE LAS MICOSIS
MICOSIS SUPERFICIALES
FÀRMACOS
Candidosis vulvovaginal
TÒPICOSButoconazol, Clotrimazol,
Miconazol, Nistatina, Terconazol, Tioconazol
ORALESFluconazol
Candidosis bucofaríngea
TÒPICOS
Clotrimazol ,Nistatina
ORALES (SISTÈMICOS)
Fluconazol, Itraconazol
TRATAMIENTO DE LAS MICOSIS
MICOSIS SUPERFICIALES FÀRMACOS
Candidosis cutànea
TÒPICOS
Anfotericina B, Clotrimazol, Ciclopirox, Econazol,Cetoconazol
Miconazol, Nistatina
Dermatofitos
TÒPICOSButenafina, Ciclopirox, Clotrimazol,Econazol, Haloprogina, Cetoconazol, Miconazol, Naftifina, Oxiconazol, Sertaconazol, Sulconazol, Terbinafina, Tolnaftato, Undecilenato
SISTÈMICOSGriseofulvina,Itraconazol,Terbinafina
TRATAMIENTO DE LAS MICOSIS
ANTIMICÒTICOSANFOTERICINA B
Anfotericina A y B Producidos por Streptomyces nodosus Se usa clínicamente solo la B
Macròlido polieno anfotèrico
Polieno = varios enlaces dobles Macròlido = Anillo de lactona
ANTIMICÒTICOS: ANFOTERICINA BQuímica
Poco soluble en agua Preparado como suspensión coloidal para
uso intravenoso
Existen dos tipos de Anfotericina BA. ConvencionalB. Liposomal
ANTIMICÒTICOS ANFOTERICINA B CONVENCIONAL
Se une al ergosterol de la membrana celular micòtica pero también lo hace al colesterol de la membrana celular humana.
Toxicidad aumentada
Presentaciòn comercial: Terix ® Frasco ámpula conteniendo un liofilizado estéril con
50 mg de amfotericina B. Mezclada con desoxicolato sòdico
ANTIMICÒTICOSANFOTERICINA B liposomal
Es una formulación lipidica que disminuye la toxicidad
Anfotericina B màs un vehìculo lipìdico Se une a los lípidos (vehìculo) y funciona como
reservorio Disminuye la fijación a membranas celulares
humanas Mejora la afinidad para ergosterol del hongo Así disminuye la toxicidad sin reducir eficacia
ANTIMICÒTICOSANFOTERICINA B liposomal
Amphocil ® Liofilizado para suspensiòn inyectable Amfotericina B de dispersiòn coloidal Contiene Amfotericina B y sulfato de
colesterilo Fco àmpula de 50 mg y 100 mg Costo de 1 àmpula: $ 2 270 pesos
ANTIMICÒTICOS: ANFOTERICINA BFarmacocinética
Poca absorción gastrointestinal Administración oral es útil solo localmente
(eficaz en hongos en lumen intestinal) Se une a proteínas plasmáticas en más del 90% Excreción parcial LENTA por vía renal por varios días Vida media biológica de 15 días Distribución amplia en líquidos y tejidos corporales Penetración baja al LCR (2 – 3 %) Administración intratecal No requiere ajuste en trastorno hepático o renal
ANTIMICÒTICOS: ANFOTERICINA BMecanismo de acción
Selectiva para el lípido del hongo
Ergosterol: Esterol de membrana celular del hongo Colesterol: Esterol de membrana celular de las
bacterias y células del humano
Unión al ergosterol Altera la permeabilidad de la membrana celular Forma poros en la membrana celular Salida de iones y macromoléculas intracelulares Muerte celular (fungicida)
ANTIMICÒTICOS: ANFOTERICINA BMecanismos de resistencia
1. Se impide su unión con el ergosterol
2. Disminuye la concentración del ergosterol
3. Modificación de la molécula blanco
ANTIMICÒTICOS: ANFOTERICINA BActividad antimicótica
Es el antimicótico con mayor espectro de acción (amplio espectro)
Candida albicans Cryptococcus neoformans Histoplasma capsulatum Blastomyces dermatitides Coccidioides immitis Aspergillus fumigatus Mucor
ANTIMICÒTICOS: ANFOTERICINA BUsos clìnicos
De elección para infecciones que amenazan la vida
Tratamiento inicial y cambio a azol en tratamiento crónico o prevención de recaídas
Paciente inmunocomprometidos, neumonía micòtica grave, meningitis criptocòcica, sepsis por hongos,
Fiebre y neutropenia (empìrico)
ANTIMICÒTICOS: ANFOTERICINA BPosología
Administración intravenosa lenta en infusión Dosis diaria: 0.5 a 1 mg/kg/día Dosis total acumulada: 1 – 2 g No se maneja un intervalo definido de administración Administración intratecal poco tolerada, usada cuando no hay
respuesta al Tx IV Administración tópica Ulceras corneales y queratitis micòtica Artritis micòtica Candiduria (IRRIGACIÒN VESICAL)
ANTIMICÒTICOS: ANFOTERICINA BEfectos adversos
La toxicidad celular humana está relacionada con unión al colesterol
1.- Toxicidad relacionada con infusión
Reacción inmediata
2.- Toxicidad más lenta
ANTIMICÒTICOS: ANFOTERICINA BEfectos adversosToxicidad relacionada con infusión
Fiebre, escalofríos, espasmos musculares, vómito, cefalea, hipotensión.
Se disminuyen con administración más lenta Se disminuyen con menor dosis Se disminuyen con PREMEDICACIÒN Antipirèticos: Paracetamol 500 mg Antihistamìnicos: Clorotrimeton Corticoesteroides: Hidrocortisona 50 mg
DOSIS DE PRUEBA: 1 MG IV
ANTIMICÒTICOS: ANFOTERICINA BEfectos adversosToxicidad lenta
Toxicidad renal (más importante) Componente reversible relacionado a perfusiòn renal
disminuida Componente irreversible relacionado con dosis
mayores a 4 g de DTA (administración prolongada)
Acidosis tubular renal Pérdida grave de potasio y magnesio Acidosis metabòlica Se usa con soluciòn salina en casos de azoemia prerenal.
ANTIMICÒTICOS: ANFOTERICINA BEfectos adversosToxicidad lenta
Anormalidades de la función hepática
Anemia por deficiencia de eritropoyetina
Tratamiento intratecal relacionado con aracnoiditis química , convulsiones y secuelas neurològicas.
FLUCITOSINA ( 5 – FC )
Anàlogo de 5 – Fluoruracilo ( 5 – FU )
Se descubrió en 1957
Menor espectro que anfotericina
Sin propiedades antineoplàsicas
FLUCITOSINA ( 5 – FC )Farmacocinètica
Solo para administración oral (disponible en USA)
Biodisponibilidad alta mayor a 90% Escasa unión a proteínas Distribución amplia en todos los tejidos,
incluyendo LCR Eliminación por filtración glomerular Toxicidad en falla renal
FLUCITOSINA ( 5 – FC )Mecanismo de acción
Captado por células micóticas mediante enzimas permeasas de citosina
Se activa intracelularmente para inhibir la síntesis de DNA y RNA
Las células humanas no lo transforman a molécula activa
Hay sinergia con anfotericina y azoles Surge resistencia si se usa como agente ùnico
FLUCITOSINA ( 5 – FC )Usos clínicos
Espectro restringido a :
Cryptococcus neoformans
Candida (algunas especies)
Cromoblastomicosis :Infecciones subcutàneas producidas por especies Dematiaceous
FLUCITOSINA ( 5 – FC )Efectos adversos
Producciòn de 5- Fluorouracilo (metabolito tóxico antineoplàsico)
Intervienen probablemente las bacterias intestinales
Toxicidad a médula ósea con anemia, leucopenia y trombocitopenia
Toxicidad hepàtica Enterocolitis tòxica
Utilidad terapéutica limitada con alto riesgo de toxicidad
AZOLESClasificación
Imidazoles Triazoles
Ketoconazol Itraconazol
Miconazol
(tópico)
Fluconazol
Clotrimazol
(tópico)
Voriconazol
Compuestos sintéticos
De acuerdo al número de átomos de nitrógeno en el anillo azol
AZOLESFarmacocinètica
Es única para cada uno de los fármacos azoles
E incluyen variación en usos clínicos
Mayor absorción para fluconazol y voriconazol Eliminación hepática, excepto fluconazol (renal) Fluconazol y voriconazol con presentación oral e
intravenosa
AZOLESMecanismo de acción
Disminuye la síntesis del ergosterol
Por inhibición de las enzimas del sistema citocromo P450
Inhibe la formación de la membrana celular
Mayor afinidad para enzimas del hongo que del humano
Imidazoles con menor especificidad que triazoles
Imidazoles con más efectos adversos
Reporte de mayor resistencia
AZOLESUsos clínicos
Espectro amplio Candida Cryptococcus neoformans Blastomicosis Coccidioidomicosis Histoplasmosis Dermatofitosis Aspergillus : Itraconazol y Voriconazol Pseudallescheria boydii (resistente a anfotericina B)
AZOLESEfectos adversos
En general son NO tóxicos Efectos gastrointestinales menores (más común)
Alteraciones hepáticas
Elevación de aminotransferasas
Hepatitis clínica (rara)
INTERACCIONES FARMACOLÒGICAS Con actividad de citocromo P450 en el humano
AZOLESKetoconazol (Nizoral ®, Conazol ®)
Primer azol para uso oral Mayor tendencia a inhibir las enzimas del
citocromo P 450 de los mamíferos Es menos selectivo para inhibir al citocromo
P450 del hongo Su uso sistémico ha caído en desuso Hay preparados tópicos: cremas, gel
shampoo, óvulos vaginales
AZOLESItraconazol (Sporanox ®)
Para uso oral e intravenoso Dosis de 100 – 400 mg /día Alimentos aumentan la absorción
Menor interacción con citocromo P 450 que ketoconazol Menor biodisponibilidad con uso de rifamicinas No altera la síntesis de esteroides
Eficacia limitada por biodisponibilidad baja Preparaciones con ciclodextran mejoran la absorción Pobre distribución en LCR
AZOLESItraconazol (Sporanox ®)Usos clìnicos
Es el azol de elecciòn para el tratamiento de la enfermedad causada por los hongos dimorficos:
Histoplasma Blastomyces Sporothrix Aspergillus (de segunda elección)Dermatofitosis y Onicomicosis
AZOLESFluconazol (Diflucan ®)
Alta solubilidad en agua y penetración en LCR Biodisponibilidad oral elevada Presentación para uso oral e IV Mayor selectividad sobre enzimas microsomales Adecuada tolerancia gastrointestinal Pobre interacciòn hepàtica Dosis: 100 a 800 mg/dìa
AZOLESFluconazol (Diflucan ®)Usos clìnicos
Profilaxis secundaria para meningitis criptococica Utilidad igual a anfotericina B en Sepsis por candida Candidiasis mucocutànea Hongos dimòrficos: coccidioidomicosis
No tiene actividad sobre Aspergillus
Profilaxis en paciente con SIDA y trasplantados
AZOLESVoriconazol
Triazol más nuevo autorizado en USA Presentación oral e IV Dosis de 400 mg / día Absorción buena por VO Biodisponibilidad mayor de 90% Metabolismo hepàtico Con menor fijación a citocromo P450 de
mamìferos
AZOLESVoriconazolEfectos adversos
Erupción cutánea Elevación de enzimas hepáticas Alteraciones visuales transitorias (30%) Visión borrosa Cambios en la coloración de la visión Mayor brillantezOcurren en forma inmediata y desaparecen
en 30 minutos
AZOLESVoriconazol
ESPECTRO SIMILAR A ITRACONAZOL ACTIVO CONTRA ESPECIES DE CANDINA ASPERGILOSIS INVASIVA
Propiedades farmacològicas de cuatro azoles sistèmicos
Absorción
Relación de Conc.
LCR-SueroVida media
(Horas)
Preparación Eliminación
Ketoconazol Variable Menor 0.1 7 a 10 VO Hepática
Itraconazol Variable Menor 0.1 24 a 42 VO, IV Hepática
Fluconazol Alta Mayor 0.7 22 a 31 VO, IV Renal
Voriconazol Alta ---------- 6 VO, IV Hepática
Equinocandinas
Constituyen una nueva clase de medicamentos antimicóticos
Estructura química: Péptidos unidos a un ácido graso de cadena larga
1. Caspofungina ( Cancidas®)
2. Micafungina
3. Anidulafungina
Equinocandinas
Actividad contra Candida y Aspergillus Sin actividad para Cryptococcus neoformans Solo para uso intravenoso
Caspofungina Dosis de carga de 70 mg y de mantenimiento de 50
mg diarios Eliminación renal y gastrointestinal Ajustar en insuficiencia hepática severa
EquinocandinasMecanismo de acción
Actúan a nivel de la pared celular del hongo
Inhiben la síntesis de glucano
Ocasionan rotura de la pared celular del hongo
Muerte celular
EquinocandinasEfectos adversos
Extremadamente bien toleradas
Efectos gastrointestinales menores
Elevación de enzimas hepáticas con uso de ciclosporina
EquinocandinasUsos clínicos
Caspofungina Candidiasis diseminadas y mucocutáneas Fiebre y Neutropenia (empírico) Aspergilosis invasiva que no responde a anfotericina B
Micafungina Candidiasis mucocutànea Profilaxis de infecciones por candida en trasplante de M.O.
o Anidulafungina Candidiasis esofàgica Candidiasis invasiva
ANTIMICOTICOS SISTEMICOS PARA INFECCIONES MUCOCUTANEAS
GRISEOFULVINA:– INSOLUBLE Y DERIVADO DE ESPECIES PENICILLIUM– QUERATOFILICO (NO FUNGICIDA)– USO: TRATAMIENTO SISTEMICO DE DERMATOFITOSIS– DOSIS: 1 GR AL DIA– LOS ALIMENTOS GRASOS AUMENTAN ABSRCION– MECANISMO DE ACCION:
DEPOSITO EN QUERATINA EN FORMACION PROTEGIENDO LA PIEL DE INFECCIONES NUEVAS
– TIEMPO DE ADMINISTRACION: 2 – 6 SEMANAS PARA INFECCIONES DE PIEL Y CUERO CABELLUDO
– MICOSIS UNGUEAL: MESES– SUSTITUIDO POR: ITRACONAZOL Y TERBINAFINA– EFECTOS ADVERSOS: ALERGIA, HEPATITIS
ANTIMICOTICOS SISTEMICOS PARA INFECCIONES MUCOCUTANEAS
TERBINAFINA:– ALIAMINA SINTETICA – QUERATOFILICO Y FUNGICIDA– MECANISMO DE ACCION:
INTERFIERE SINTESIS DE ERGOSTEROL INHIBIENDO A ENZIMA EPOXIDASA ESCUALENA
SE ACUMULA ESTEROL ESCUALENO (TOXICO PARA EL HONGO)
– ORAL 250 MG/DIA– USOS: DERMATOFITOSIS (ONICOMICOSIS)– ONICOMICOSIS: 12 SEMANAS DE TX CURA 90% CASOS– BIEN TOLERADO
ANTIMICOTICOS TOPICOS
NISTATINA– MACROLIDO POLIENO COMO ANFOTERICINA B– NO TIENE ABSORCION– DISPONIBLE EN CREMAS, UNGUENTOS, – USOS CANDIDIASIS MUCOCUTANEA
AZOLES TOPICOS: MICONAZOL Y CLOTRIMAZOL– USOS: CANDIDIASIS VULVOVAGINAL– TIÑA DEL CUERPO, PEDIS Y CRURIS– SHAMPOO DE KETOCONAZOL: DERMATITIS SEBORREICA
ALIAMINAS TOPICAS: TERBINAFINA– USOS: TIÑA DEL CUERPO Y CRURIS
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