akut lenfoblastİk lÖsemİ tedavİsİ

Ph+ AKUT LENFOBLASTİK LÖSEMİ TEDAVİSİNDE TKİ KULLANIMI

Ph+ AKUT LENFOBLASTİK LÖSEMİ TEDAVİSİ

AKUT LENFOBLASTİK LÖSEMİ TEDAVİSİ

Dr. Fahri ŞAHİNEge Üniversitesi Tıp Fakültesi

Hematoloji Bilim Dalıİzmir

2

ALL DE RİSK FAKTÖRLERİÖZELLİK PROGNOSTİK ANLAM

HASTA YAŞI <30>30

OLUMLUOLUMSUZ

LÖKOSİT SAYISI <30.000/µl>30.000/µl

OLUMLUOLUMSUZ

İMMÜNOFENOTİPT hücreli ALLMatür B ve erken T Hücreli ALL

OLUMLUOLUMSUZ

SİTOGENETİK12p Anormalliği t(10;14) (q24;q11)Normal/hiperdiploidt(9;22), t(4;11), t(1;19), hipodiploidi, -7, +8

OLUMLUARAOLUMSUZ

TEDAVİYE YANIT4 hafta içinde tam remisyonDirençli minimal rezidüel hastalık

OLUMLUOLUMSUZ

3

Yaşın önemi

• Uzun dönem survi <5yaş ~ %80 Adölesan ve genç erişkinlerde %50-60 45 ile 54 yaş arasında %30 İleri yaşlarda <%15

Ph pozitifliği <20yaş %5 40yaş %33 >40yaş %49 >60yaş %35

4

.

Kantarjian H M et al. JCO 2000;18:547-547

ALL ve Ph+ ALL hastalarında kemoterapi ile genel sağkalım

5

Prognoz

6

Ph+ ALL DE TİROZİN KİNAZ İNHİBİTÖRLERİ

7

• Faz II (n=48 Ph+ ALL)• İmatinib 400-600 mg• TY: % 19 ORR: % 60• TTP: 2.2 ay• Yanıtta kalma süresi az, kombine

tedaviler etkin olabilir

8

9

Hyper-CVAD+Ima vs hyper-CVAD ve VAD DFS

Thomas, D. A. et al. Blood 2004;103:4396-4407

10

Hyper-CVAD+Ima vs hyper-CVAD ve VAD OS

Thomas, D. A. et al. Blood 2004;103:4396-4407

11Yanada M et al. JCO 2006;24:460-466

İmatinib + KT vs KT

Olaysız Sağkalım Toplam Sağkalım

(Tüm Hastalar)

12Yanada M et al. JCO 2006;24:460-466

İmatinib + KT vs KT

Olaysız Sağkalım Toplam Sağkalım

(AKHN olmayan hastalar)

13Yanada M et al. JCO 2006;24:460-466

İmatinib + KT vs KT

Olaysız Sağkalım Toplam Sağkalım

AKHN olanlar (n=39)

14

Yeni tanı Ph+ ALL’de Ima + KT sonuçları

Ottmann OG, ASH Education Book 2009

15

Ph+ ALL DE 2. KUŞAK TKİ

NEDEN?N

E E

N?

İMATİNİB DİRENCİ

16

Kinaz Bölge Mutasyonları; yeni tanı PhKinaz Bölge Mutasyonları; yeni tanı Ph++ ALL de ALL de ~~%40%40’’ında ında gözlemlenmiştir…gözlemlenmiştir…

SRC kinazlar gerek KML transformasyonunda, gerekse Ph+ ALL de lökomogenezden sorumludur– Dasatinib Src-family kinases, c-Kit, platelet-derived

growth factor receptor-, ve ephrin A2 reseptörlere karşı etkilidir

Dasatinib

• En potent BCR-ABL inhibitörüdür– İn vitro imatinibden 325 kat – İn vitro nilotinibden 16 kat daha potenttir

• Direnç ile ilişkili BCR-ABL1 mutantlarını daha etkin olarak inhibe eder

• İlaç direnç mekanizmalarından daha az etkilenir (V299L,T315A/I, ve F317I/L)

17

18

• Terapötik düzeyde Kan-Beyin Bariyerini geçerek MSS nüksünün önlenmesinde/ tedavisinde etkindir

• De novo veya İmatinib dirençli Ph+ALL olgularında etkin ve güvenlidir – Faz II START-L çalışması, uzatılmış takip (2 yıl)

• İmatinib dirençli ya da intoleran Ph+ ALL 46 hasta • 70 mg BID dozuyla

Dasatinib

Dasatinib Efficacy in Patients withImatinib-resistant/-intolerant Ph chromosome-

positive Acute Lymphoblastic Leukemia: 24-month Data from START-L

19

Sonlanım noktaları

Ph+ ALL’de 70 mg BID Dasatinib

Primer sonlanım noktası/ları;

Imatinib-dirençli Ph+ ALL hastalarında majör hematolojik yanıt (HY) ve genel hematolojik yanıt oranları

Sekonder sonlanım noktaları

Sitogenetik yanıt oranları

HY’ların süreleri

HY’lara kadar geçen süre

Dasatinib’in güvenliliği ve tolerabilitesi 20

Yanıt ve güvenlilik değerlendirmeleri• ≥ 4 hafta süren yanıtlar onaylı tam hematolojik yanıt (THY), onaylı lösemi

bulgusu yok (NEL), veya onaylı minör hematolojik yanıt (MiHY) olarak değerlendirildi– Majör hematolojik yanıt (MHY); THY veya NEL’nin en iyi yanıtları – Genel hematolojik yanıt; THY, NEL veya MiHY’ ın en iyi yanıtları olarak

tanımlandı

• Sitogenetik yanıtlar (SY) için standart tanımlar kullanıldı– Majör SY (MSY); tam SY (TSY) veya parsiyel SY (PSY) olarak tanımlandı

• MHY’ a kadar geçen süre ilk dasatinib dozundan MHY kriterinin sağlandığı ilk güne kadar geçen süre olarak tanımlandı

• MSY’ a kadar geçen süre ilk dasatinib dozundan TSY veya PSY (hangi durum ilk kaydedildi ise) kriterlerinin sağlandığı ilk güne kadar geçen süre olarak tanımlandı

Ph+ ALL’de 70 mg BID Dasatinib

21

22

Temel Hastalık ÖzellikleriTotal

(N=46)

n (%)

Medyan yaş (yıl) (aralık) 48 (15–85)

Imatinib dirençli 44 (96)

Önceki imatinib tedavisi >600 mg/gün 12 ay tedavi alanlar

2124

(46)(52)

Imatinib direnci öncesi MSY 23 (50)

KHN yapılanlar 17 (37)

BCR-ABL mutasyonları* 31 (78)

*40 hasta için mutasyon verileri

Ph+ ALL’de 70 mg BID Dasatinib

Dasatinibe Hematolojik Yanıt%

Tüm hastalar (N=46) T315I dışı hastalar (N=38)

42

7

50

8

NELTHY

Major HY

Minor HY

Ph+ ALL’de 70 mg BID Dasatinib

23

Majör HY süresi ve devamlılığı

Aylar

%

Pro

gre

se o

lmam

ış

N

Progresyon gösteren, n (%)

Medyan(ay)

12 ay 24 ay

Tüm hastalar 19 11 (58) 12 (63) 7.6

Ph+ ALL’de 70 mg BID Dasatinib

0 3 6 9 12 15 18 21 24 270

20

40

60

80

100

24

Dasatinibe sitogenetik yanıt%

Tüm hastalar (N=46) T315I dışı hastalar (N=38)

2

68PSYTSY

MSY

356

Ph+ ALL’de 70 mg BID Dasatinib

25

MSY süresi ve devamlılığı

Aylar

% p

rog

rese

olm

amış

N

Progresyon gösteren, n (%)

Medyan(aylar)

12 ay 24 ay

Tüm hastalar 26 17 (65) 18 (69) 6.3

Ph+ ALL’de 70 mg BID Dasatinib

0

20

40

60

80

100

0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 3026

Aylar

%

yaşa

yan

lar

Genel sağkalım

NNo.

Progresyon gösteren

OS (%)

Medyan(aylar)

12 ay 24 ay

Tüm hastalar 46 27 35.2 31.3 8.0 T315I mutasyonu olanlar hariç 38 22 38.5 34.2 8.1

Ph+ ALL’de 70 mg BID Dasatinib

0

20

40

60

80

100

0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 3027

Önceden varolan olan mutasyonel duruma göre yanıt

Ph+ ALL hastalar (N=40)

n/N %

Major HY Mutasyon yok Herhangi mutasyon P-loop mutasyonu T315I mutasyon

2/914/315/140/8

2245360

MSY Mutasyon yok Herhangi mutasyon P-loop mutasyonu T315I mutasyon

5/917/316/140/8

5655430

TSY Mutasyon yok Herhangi mutasyon P-loop mutasyonu T315I mutasyon

5/916/316/140/8

5652430

Ph+ ALL’de 70 mg BID Dasatinib

28

Geçmiş KHN tedavisine göre dasatinibe yanıt

Ph+ ALL hastalar(N=46)

n/N %

Major HY KHN yok KHN olmuş

11/29 8/17

3847

MSY KHN yok KHN olmuş

13/2913/17

4576

TSY KHN yok KHN olmuş

13/2912/17

4571

Ph+ ALL’de 70 mg BID Dasatinib

29

30

Ph+ ALL’ de Dasatinib ve KHN- Genel Sağkalım İlişkisi

önceki KHN ile (N=17)Medyan = 9.0 ayÖlüm = 8

öncesinde KHN yok (N=29)Medyan= 5.8 ayÖlüm = 19

0 3 6 9 12 15 18

Aylar

Sağ

kalım

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

0

Ph+ ALL’de 70 mg BID Dasatinib

Yanıtın sonlanıma etkisi

Aylar

% p

rog

rese

olm

amış

No. Progrese olan/no. tedavi gören

Medyan (aylar)

TSY ≤4 hafta 13/20 8.2

TSY >4 hafta 24/26 1.0

Ph+ ALL’de 70 mg BID Dasatinib

4-haftalık değerlendirmede TSY’ a ulaşılmasına göre PFS

0

20

40

60

80

100

0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30

31

Aylar

% s

ağ

No. ölümler/no. tedavi gören

Medyan (aylar)

TSY ≤4 hafta 8/20 Ulaşılmadı

TSY >4 hafta 19/26 2.8

Yanıtın sonlanıma etkisi

Ph+ ALL’de 70 mg BID Dasatinib

0

20

40

60

80

100

0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30

4-haftalık değerlendirmede TSY’ a ulaşılmasına göre OS 32

MSS tutulumu

• 5 hastada başlangıçta MSS tutulumu vardı :

• 2 hastada THY + TSY ve 1 hastada TSY’ a ulaşıldı

• 2 hasta yanıtsız idi

Ph+ ALL’de 70 mg BID Dasatinib

33

Dasatinib ile tedaviye-bağlı Grade 3/4 yan etkiler Hastalar (%)

Minimum 12-aylıktakip

Minimum 24-aylıktakip

Hematolojik Nötropeni Trombositopeni Anemi

787848

787848

Non-hematolojik Gastrointestinal kanama Diyare Asteni Plevral efüzyon Dispne Ateş Raş Kilo kaybı

119774222

119774222

Hastaların ≥ %10’undan fazlasında görülen her türlü ilaca-bağlı yan-etki Grade 3/4 başağrısı, bulantı, kusma veya yüzeyel ödem görülmedi

Ph+ ALL’de 70 mg BID Dasatinib

34

35

Grade 3-4 Sitopeniler

80

60

40

20

0

%

Lökopeni Nötropeni Trombositopeni

65

1713

78

46

78BazalÇalışmada

Ph+ ALL’de 70 mg BID Dasatinib

36

Sonuçların özeti

* Dasatinib, İmatinib dirençli-intoleran hasta grubunda belirgin etkinliğe sahiptir

- Tüm hastalarda MHY%42, MSY: %56, TSY%54- T315I mutasyonlu olgular hariç tutulduğunda MHY: %50, MSY: %69

* Yanıtlar hızlı ve sağkalım üzerine etkilidir- Medyan sağkalım 8 ay- Olguların %21.4 ü 1 yıl sonra progresyonsuz- Erken TSY elde edilmesi daha uzun sağkalım göstergesidir

* MSS tutulumu olan olgularda anlamlı yanıt sağlanmıştır

Ph+ ALL’de 70 mg BID Dasatinib

37

Ph+ ALL de MSS LÖSEMİSİNDE DASATİNİB

• Imatinib Kan Beyin Bariyerini yeterli düzeyde geçmez

• BOS ta Imatinib konsantrasyonu plazmanın %1’i kadardır

• Dasatinib ....

Ph+ ALL de Dasatinib dozu

38

140 mg günde tek doz ve 70 mg BID ile benzer etkinlik

2114

39 43

464

18

21

42

32

12

52

60

40

20

0140 mg QD 70 mg BID 140 mg QD 70 mg BID

(n=33) (n=28) (n=33) (n=28)

NEL / PSY

THY / TSY

Lenfoid blastik kriz

%

MHY MSY

39

140mg QD

70mg BID

Genel sağkalım

100

80

60

40

20

0

Ay

0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33

Sağ

%

Lenfoid blastik kriz

035 çalışmasında tedavi alan tüm hasta altgruplarının (KML-AF, KML-BF ve Ph+ ALL) analizine göre dasatinib 140 mg günde tek doz, 70 mg BID ile benzer etkinlik ve artmış tolerabilite ile ilişkili bulundu

40

41

YENİ TANI Ph+ ALL DE DASATİNİB

35 yeni tanı Ph+ ALL olgusunda Dasatinib+ KT kombinasyonu ile tam hematolojik yanıt oranı %94, tahmini 2 yıllık toplam sağkalım %64 olarak bildirilmiştir

42

• Birincil sonlanım noktası: Dasatinib indüksiyonu sonrası THY oranları

• 53 hasta 84 gün Dasatinib indüksiyonu (32 gün steroidle beraber) ve intratekal tedavi (Mtx)

• 22.gün THY 49 hasta (%92.5), 57.günde THY %100

43

Dasatinib tedavisi altında bcr-abl transkript düzeyleri

44Tüm hastalar

10/44 15/45 18/45 25/48Bcr-abl< 10-3

p190 olanlar p210 olanlardan daha hızlı MY a ulaştı (sırasıyla 22 ve 43.günler)

45

46

48

Relaps eden hastalar• THY dan sonra relapsa kadar geçen süre med 5.9 ay• 11/33 p190 • 10/13 p210 • 2/7 p190+p210 hasta relaps etti• Relaps eden hastaların Dasatinib ind. sonrası tedavileri:

• 2/2 tedavisiz• 14/19 sadece TKI• 5/14 TKI+KT• 2/18 AlloKHN

49

50

Özetle sonuçlar;• Ph+ ALL’ de tek başına kemoterapi ile yanıt oranları

düşük, yanıt süreleri kısa• Tek başına TKI ile yanıt mümkün ancak yanıt süreleri kısa• Kemoterapiye TKI eklenmesi ile yanıt oranları %90’ın

üzerine çıkmakta ve yanıt süreleri uzamakta

• 140mg Dasatinib ile yanıt oranları hem de-novo hem imatinib dirençli Ph+ ALL de oldukça umut vericidir

• Kemoterapi + TKI + AKHN ve TKI idamesi en uygun tedavi seçeneği gibi görünmektedir