aggiornamenti scientifici di nab-paclitaxel nel mbc in monoterapia

Aggiornamenti scientifici di NAB-paclitaxel nel MBC in monoterapia

NAB-paclitaxel: elevata efficacia grazie all’innovativo meccanismo d’azione

Tumor-Targeted MoA

Implications

Clinical Benefit

Tumor selectivity3-6

Active methodof transport1,5

Higher administered dose 1,2

Higher tumor uptake5

NAB-paclitaxel: favorevole profilo di tollerabilità grazie all’innovativo meccanismo d’azione

Tumor-Targeted MoA

Implications

Clinical Benefit

Albumin: natural transporter1

Tumor selectivity 2-5 Rapid clearance6

Studi con NAB-paclitaxel in monoterapia con schedula Studi con NAB-paclitaxel in monoterapia con schedula settimanale: dati di efficacia e tollerabilitàsettimanale: dati di efficacia e tollerabilità

Jackisch C et al., Breast Care (Basel). 2012 Apr;7(2):137-143)

Gradishar WJ, et al. J Clin Oncol. 2005;23(31): 7794-7803.

NAB-paclitaxel: lo studio randomizzato di Fase III CA 012

IV, intravenous; q3w, every 3 weeks.

Disegno dello studio

Conventional paclitaxel 175 mg/m2

IV over 3 hrs q3wStandard premedication with

dexamethasone and antihistamines

nab-Paclitaxel 260 mg/m2

IV over 30 min q3wNo standard premedication

1:1 Randomization N = 460

• Primary endpoint: overall response rate per Response Evaluation Criteria In Solid Tumors

• Secondary endpoints:– Time to tumor progression– Overall survival

1. Gradishar et al. J Clin Oncol. 2005;23(31): 7794-7803.

NAB-paclitaxel prolunga significativamente la sopravvivenza complessiva

HR, hazard ratio; OS, overall survival; q3w every 3 weeks.

HR = 0.73, P = .024

Conventional paclitaxel 175 mg/m2 q3w (n = 136)

NAB-paclitaxel 260 mg/m2 q3w (n = 131)

Prob

abili

ty o

f Sur

viva

l

Weeks

1.00

0.75

0.50

0.25

0 48 96 1440

+9.7 settimane

1. Gradishar et al. J Clin Oncol. 2005;23:7794-7803.

Patients > first line treatment

24 12072

Median = 46.7 weeks

Median = 56.4 weeks

TTP significativamente più lungo rispetto a paclitaxel convenzionale

• NAB-paclitaxel is associated with a significantly longer TTP than conventional paclitaxel

Conventional paclitaxel (n = 224)

NAB-paclitaxel (n = 229)

Note: P-value from log-rank testWeeks

P = .006HR = 0.75

1.00

0.75

0.50

0.25

0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80 88 96 104 112 1200

Prop

ortio

n no

t pro

gres

sed

Median = 23.0 weeks

Median = 16.9 weeks

HR, hazard ratio; MBC, metastatic breast cancer; TTP, time to tumor progression. 1. Gradishar et al. J Clin Oncol. 2005;23(31):7794-7803.

+6.1 settimane

ORR statisticamente superiore anche nei sottogruppi di pazienti trattate con NAB-paclitaxel

ORR, overall response rate.1. Gradishar et al. J Clin Oncol. 2005;23(31): 7794-7803.

229 225

P = .001

P = .029 P = .006

P = .002 P = .002 P < .001

Patients (n)

Patients (n) 176 175 176 182 199 193

97 89 132 136

NAB-paclitaxelConventional paclitaxel

Patients (n)

19%

42%

27% 27%

13%

34%

18%

34%

19%

34%

19%

33%

Caratteristiche basali: siti metastatici

NAB-paclitaxeln=229

Paclitaxeln=225

Mean Age (yr) 53 53Liver 40% 43%Lung 32% 35%LN, soft tissue only 16% 13%Abdominal 4% 3%Bone involvement 6% 6%Unknown 1% 0%

Gradishar et al. J Clin Oncol. 2005;23:7794-7803.

Caratteristiche basali: terapie precedenti

NAB-paclitaxeln=229

Paclitaxeln=225

Antracicline-adiuvante e/o metastatico 77% 78%Antracicline per malattia metastatica 50% 58%Precedente CT per malattia metastatica:

Nessuna1 regime2 regimi>2 regimi

42%41%10%7%

40%43%16%2%

Gradishar et al. J Clin Oncol. 2005;23:7794-7803

Oltre il 40% delle pazienti dello studio registrativo era in prima linea di trattamento

Più dell’80% delle pazienti dello studio registrativo era in prima e seconda linea di trattamento

Selected adverse events, %

NAB-Paclitaxel260 mg/m2 q3w

(n = 226)

Conv paclitaxel175 mg/m2 q3w

(n = 222)P value

Grade 3 Grade 4 Grade 3 Grade 4HematologicNeutropeniaThrombocytopeniaAnemiaFebrile neutropenia

25< 1< 1< 1

90

< 1< 1

32 < 1

0< 1

220

< 10

< .001NSNSNS

Non-hematologicSensory neuropathyFatigueMyalgiaVomitingEdemaHypersensitivity

1087300

0< 10

< 100

2321

< 11

0< 10000

< .001NSNS

.002NSNS

Median time to improvement of SN to grade ≤ 2 (days) 223 793 .0284

Favorevole profilo di sicurezza con NAB-paclitaxel rispetto a paclitaxel convenzionale

1. Davidson. EJC Supplements. 2010;8(1):11-18 2. Gradishar et al. J Clin Oncol. 2005;23(31):7794-7803.

3. Cortes et al. EJC Supplements. 2010;8(1):1-10.4. Celgene Corporation. Data on file [CA 012 CSR].

conv, conventional; MBC, metastatic breast cancer; NS, not statistically significant; q3w, every 3 weeks; SN, sensory neuropathy.

Table adapted from Davidson 20101

+ Censurato

Rapido miglioramento della neuropatia sensoriale con NAB-paclitaxel

1,00

0,75

0,50

0,25

0,00

Miglioramento dal grado 3 ai gradi 1 o 2 (giorni)

Perc

entu

ale

di c

asi n

on ri

solti

NAB-paclitaxel (n=24)

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100

++

++

++

22 giorni (IC 95%), 17-22): tempo mediano di miglioramento con NAB-paclitaxel vs 79 giorni con paclitaxel convenzionale

Gradishar et al. J Clin Oncol 2005; 23:7794-803

++

Lo studio di Fase II randomizzato CA 024

Disegno dello studio in prima linea metastaticain prima linea metastatica

DCR, disease control rate (stable disease ≥ 16 weeks + CR + PR); DoR, duration of response; MBC, metastatic breast cancer; ORR, overall response rate; OS, overall survival; PFS, progression-free survival; qw 3/4, first 3 of 4 weeks; q3w, every 3 weeks.

Arm D: Docetaxel 100 mg/m2 q3wn = 74

Arm A: NAB-paclitaxel300 mg/m2 q3w

n = 76

Arm C: NAB-paclitaxel150 mg/m2 qw 3/4

n = 74

Arm B: NAB-paclitaxel100 mg/m2 qw 3/4

n = 76Randomization

• Primary endpoint: ORR• Secondary endpoints: DCR, PFS, DoR, OS, Safety

1. Gradishar et al. ASCO Breast Cancer Symposium. 2011 [Abstract 275].2. Gradishar et al. J Clin Oncol. 2009;27(22):3611-3619.

Caratteristiche basali delle pazienti

Gradishar WJ et al. Clinical Breast Cancer, 2012

NAB-paclitaxel - analisi di efficacia: Overall Survival per NAB-paclitaxel - analisi di efficacia: Overall Survival per braccio di studiobraccio di studio

Gradishar WJ et al. Clinical Breast Cancer, 2012

Kaplan–Meier estimates for overall survival (as assessed by local investigators for each treatment arm).Abbreviations: HR hazard ratio; OS overall survival; Pts patients; q3w every 3 weeks; qw 3/4 first 3 of 4 weeks.

Overall Survival nelle pazienti trattate in prima linea con NAB-paclitaxel vs docetaxel

1. Gradishar et al. ASCO Breast Cancer Symposium. 2011 [Abstract 275].HR, hazard ratio; NS, not statistically significant; OS, overall survival; qw 3/4, first 3 of 4 weeks.

NAB-paclitaxel 300 mg/m2

q3w(n = 76)

NAB-paclitaxel 100 mg/m2

qw 3/4 (n = 76)

NAB-paclitaxel 150 mg/m2

qw 3/4 (n = 74)

Docetaxel100 mg/m2

q3w (n = 74)

P value HROverall: .047C vs B: .008C vs D: NS

—0.5750.686

NAB-paclitaxel Docetaxel

300 mg/m2 q3w(n = 76)

100 mg/m2 qw 3/4 (n = 76)

150 mg/m2 qw 3/4 (n = 74)

100 mg/m2 q3w (n = 74)

PairwiseP value*

Ciclo alla

Best Response

Mediana

(Range)

4 (3-21) 2 (2-8) 2 (2-15) 5 (2-18) A vs. B: < .001

A vs. C: < .001

B vs. C: < .001

C vs. D: < .001

q3w, every 3 weeks; qw ¾ = first 3 of 4 weeks•Based on Kruskall-Wallis test• Based on investigator assessment of patients who confirmed response

Best Response con NAB-paclitaxel

Gradishar WJ et al. Clinical Breast Cancer, 2012

• Ottenimento di una risposta più rapida con NAB-paclitaxel

San Antonio 2012

Analisi retrospettiva di efficacia e sicurezza in pazienti con fattori prognostici sfavorevoli (DFI ≤ 2 anni o malattia viscerale) trattati in prima linea

negli studi Gradishar et al. 2005 (CA012)* e Gradishar et al. 2009 (CA024)

*40% dei pazienti arruolati nello studio CA012

• Nab-paclitaxel in prima linea ha dimostrato di avere un’elevata efficacia clinica nelle pazienti con carcinoma mammario e metastasi viscerali dominanti o breve intervallo libero da malattia

O’Shaughnessy et al, Poster P1-12-07, San Antonio 2012

ORR nelle pazienti con fattori prognostici sfavorevoli

O’Shaughnessy et al, Poster P1-12-07, San Antonio 2012

PFS nelle pazienti con fattori prognostici sfavorevoli (valutazione dello sperimentatore)

O’Shaughnessy et al, Poster P1-12-07, San Antonio 2012

OS nelle pazienti con fattori prognostici sfavorevoli

Conclusioni

I vantaggi del trattamento con Nab-paclitaxel, mostrati nella

popolazione generale degli studi CA012 e CA024, sono stati

osservati anche nei pazienti con fattori prognostici sfavorevoli.

Nab-paclitaxel ha dimostrato una marcata attività clinica nei

pazienti con malattia viscerale o breve DFI.

O’Shaughnessy et al, Poster P1-12-07, San Antonio 2012

• NAB-p 100 or 125 mg/m2 qw• MBC w measurable disease• PD on taxanes or relapse within 12 months from

adjuvant taxanes

November 2007

Caratteristiche basali delle pazienti

Blum et al. Clin Breast Cancer. 2007;7:850–856

Caratteristiche basali delle pazienti

Blum et al. Clin Breast Cancer. 2007;7:850–856

La maggior parte delle pazienti aveva ricevuto tre linee di terapia con taxani per la malattia metastatica. Al trattamento con Nab-paclitaxel sono state randomizzate anche pazienti HER2positive non più in trattamento con

trastuzumab.

Risultati di efficacia: tassi di risposta

Blum et al. Clin Breast Cancer. 2007;7:850–856

Conclusioni

NAB-paclitaxel, somministrato nelle pazienti con carcinoma della

mammella metastatico precedentemente trattate con taxani e con

una mediana di 3 trattamenti precedenti

• Determina malattia stabile ≥ 16 settimane nel 31% dei casi

• Risulta ben tollerato

• Mediamente è stato possibile somministrare 5 cicli

• Non causa reazioni di ipersensibilità

• Determina una minima mielosoppressione

• Causa una bassa percentuale di interruzione del trattamento

per neuropatia periferica

Analisi post-hoc degli studi di Fase III e Fase II

Aapro M et al, The Breast 2011

L’analisi post-hoc, in cui sono state indagate l’efficacia e la tollerabilità delle diverse schedule con cui è stato impiegato NAB-paclitaxel negli studi randomizzati, ha evidenziato che:

• NAB-paclitaxel è più efficace dei taxani convenzionali (paclitaxel e docetaxel) anche in schedula settimanale (150 e 100 mg/m2)

• rappresenta una promettente prima linea di trattamento anche nelle pazienti anziane (> 65 anni)

NAB-paclitaxel

Grazie all’innovativo meccanismo d’azione, NAB-paclitaxel ha un’efficacia superiore e un profilo di tollerabilità più favorevole rispetto ai taxani convenzionali

Rispetto a paclitaxel, NAB-paclitaxel • prolunga significativamente l’OS (56,4 vs 46,7 settimane; p=0,024)• prolunga significativamente il TPP (23 vs 16,9 settimane; p=0,006)• aumenta significativamente l’ORR (27% vs 13%; p=0,006)• non richiede premedicazione• registra un rapido miglioramento delle neuropatia sensoriale (22 vs 79 giorni)

Aggiornamento RCP

E’stato differenziato il nome del

principio attivo!!!

Vecchia versione

Nuova versione

Vecchia versione

Dalle evidenze cliniche, algoritmo per l’uso di NAB-Dalle evidenze cliniche, algoritmo per l’uso di NAB-paclitaxel in MBC dalla 1° linea in poi: flessibilità di paclitaxel in MBC dalla 1° linea in poi: flessibilità di dosaggio e schedula per un approccio personalizzatodosaggio e schedula per un approccio personalizzato

Jackisch C et al., Breast Care (Basel). 2012 Apr;7(2):137-143

• 150 mg: 1° linea, in monoterapia, solo in pazienti con PS buono;• 125 mg: 1° linea, in regime di combinazione, oppure monoterapia in pazienti con PS scadente,

oppure in 2° linea o successive, in monoterapia, nei pazienti con PS buono• 100 mg: in 2° linea e successive, in monoterapia, in pazienti con PS scadente

(*bevacizumab 10 mg/kg days 1/15, trastuzumab 4 mg loading dose and 2 mg/kg weekly; + data with capecitabine and gemcitabine from phase II trials).

San Antonio 2012

Disegno dello Studio

Ciruelos E. et al. SABCS 2012

Ciruelos E. et al. SABCS 2012

Studio randomizzato in aperto di fase II in pazienti HER2 negative mai precedentemente trattate per la malattia metastatica

Obiettivo dello studio: caratterizzare la neurotossicità in base al Total Neuropathy Score (TNS) e alle modifiche elettromiografiche

Arruolamento iniziato nel dicembre 2012

Ciruelos E. et al. SABCS 2012

Obiettivo dell’analisi è determinare la frequenza dell’espressione di SPARC nei differenti sottotipi di tumore della mammella e valutare il valore predittivo di risposta alla terapia dopo la chemioterapia neoadiuvante con antracicline/taxani nei partecipanti dello studio Gepar-Trio

Untch M. et al. SABCS 2012

Untch M. et al. SABCS 2012

Correlazione tra espressione di SPARC e pCR

Untch M. et al. SABCS 2012

Conclusioni

SPARC è espresso in tutti i sottotipi biologici del carcinoma della mammella

SPARC è iperespresso nei tumori triplo negativi

L’espressione di SPARC può fornire quindi informazioni predittive di risposta alla chemioterapia neoadiuvante

Nello Studio Gepar-Septo è stata pianificata l’analisi prospettica dell’espressione di SPARC poiché SPARC è una proteina legata all’albumina e potrebbe mediare l’accumulo intratumorale di Nab-paclitaxel

Un’elevata correlazione di SPARC è stata osservata nei tumori luminali A, nei tumori piccoli, nei tumori ER+ e a basso grado istologico.

L’elevata espressione di SPARC è associata ad una breve RFS e ad una risposta sfavorevole alla terapia neoadiuvante nelle pazienti con BC HER2+.

Questi risultati potrebbero essere rilevanti nello sviluppo clinico dei composti legati all’albumina, poiché si ritiene che l’espressione di SPARC possa identificare le pazienti che traggono il maggior beneficio dal trattamento con questi farmaci.

Azim H. et al. SABCS 2012

Aspetti farmacoeconomici

Lo Studio Costanza

Lazzaro C et al. EBCC-8 Vienna 2012

Lo Studio Costanza: analisi di costo-efficacia italiana

• Presentato all’ EBCC di Vienna 2012

• Lo studio, che ha coinvolto 5 centri italiani di riferimento per il trattamento del MBC, ha raccolto i dati dei costi sanitari correlati alla terapia con nab-paclitaxel e con paclitaxel

convenzionale

Risultati: costo per QALY

Programmi sanitari

Costi totali (€ 2011)

QALYs Costi incrementali QALYs incrementali

Rapporto costo-efficacia incrementale

Paclitaxel convenzionale

11.554# 0,640 - - -

NAB-paclitaxel 14.342 # 0,805 2.788 0,165 16.903^

Il rapporto costo-efficacia incrementale indica che un QALY guadagnato avviando la paziente ad NAB-paclitaxel anziché a paclitaxel convenzionale, costa al SSN €16.903

Le recenti linee guida italiane considerano costo-efficace un programma sanitario con costo per QALY incrementale compreso tra €25.000 e €40.000*

# Sono stati considerati i prezzi ex-factory di NAB-paclitaxel e di Paclitaxel generico come da G.U.* Fattore G per Gruppo di lavoro Associazione Italiana di Economia Sanitaria (AIES). Proposta di linee guida per la valutazione economica degli interventi sanitari in Italia. PharmacoEconomics – Italian Research Articles 2009; 11: 83-89

Lazzaro C et al. EBCC-8 Vienna 2012

Lo studio Costanza

Lazzaro C et al. EBCC-8 Vienna 2012

50

+ 2 mesi di QALY

- 59% di tempo in ospedale per le pazienti

- 50% di costi di premedicazione, somministrazione e post-medicazione

Costo per QALY di € 16.903

Lo studio Costanza – key points

NAB-paclitaxel• E’ la prima nano-chemioterapia target nel trattamento del

carcinoma mammario metastatico– Utilizza l’albumina come carrier naturale– Si accumula preferenzialmente nel tessuto tumorale rispetto a

quello sano– Aumenta del 33% la concentrazione intratumorale rispetto a

paclitaxel convenzionale a parità di dosaggio• Ha dimostrato una superiore efficacia rispetto a paclitaxel

convenzionale in termini di SOPRAVVIVENZA, TTP e ORR• Mostra un profilo di sicurezza favorevole

– Non richiede premedicazione– Registra un rapido miglioramento della neuropatia sensoriale (22

vs. 79 giorni)• Garantisce una maggior flessibilità di impiego (dosaggi e

schedule)