6 metabolismo snc

METABOLISMO CEREBRALE

TIPI CELLULARI- Neuroni (trasmissione segnale)- NeuroGlia (supporto)

Cellule gliali:- oligodendrociti- astrociti

Cellule microglia:- ependimali- Schwann

SNC = centrale (10)SNP = periferico (1)

1012 neuroni3% del peso corporeo

NEURONE(cellule differenziate terminali)

Trasmissione del segnale- Variazione del potenziale elettrico di membrana- Rilascio di nt a livello delle sinapsi- nt-recettore -> trasmissione del segnale

AREARICEVENTE

NEUROGLIAASTROCITI- Supporto fisico e nutrizionale per i neuroni- Fagocitosi- Metabolizzano glucosio- Controllo composizione matrice extracell

OLIGODENDROCITI (SNC) / CELLULE DI SCHWANN (SNP)- Sintesi della guaina mielinica (lipidi, proteine)- Supporto per i neuroni- Fagocitosi- Metabolizzano glucosio- Controllo composizione matrice extracell

EPENDIMALI/microgliali- Cellule ciliate che pavimentano le cavità del SNC- Assicurano la circolazione del fluido cerebrospinale- Staminali neuronali??

Le cellule del cervello

sono separate dal resto dell’organismo dalla

BARRIERA EMATO-ENCEFALICA

Highly selective barrier

Lack of specific/exclusive molecules on the BBB

Presence of transport mechanisms on the BBB

2-3 nm

[Fernandes C. Pharm Res. 2010]

Lipoproteins

L’approvvigionamento da parte del cervello avviene in

dipendenza del trasporto di molecole attraverso BBB

Poche sostanze NON sono soggette a controllo:

ossigeno, glucosio, corpi chetonici, etanolo, ac.grassi

essenziali

Transwell system for BBB model in vitro

Green: Claudin-5Red: VE-Cadherin

TIGHT JUNCTIONS ARE PRESENT IN THE BBB MODEL

CERVELLO

Consuma il 20% dell’O2 totale dell’organismo

Consuma il 25% del glucosio totale dell’organismo

IL 70% DELL’ENERGIA PRODOTTA SERVE PER IL LAVORO DELLE POMPE IONICHE

ENCEFALOPATIE IPOGLICEMICHE

L’ipoglicemia prolungata può causare danni cerebrali IRREVERSIBILI

[glc]plasma = 45 mg/100 ml -> il cervello usa i propri metaboliti

(glutammato, intermedi Krebs)

[glc]plasma = 18 mg/100 ml -> i livelli di ATP sono esauriti

-> morte neuroni

ENCEFALOPATIE IPOSSICHE

L’ipossia acuta si ha il coma

pO2 = 25-40 mmHg -> moderata ipossia, calo capacità cognitive per

riduzione sintesi nt, glicolisi anaerobica

pO2 < 20 mmHg -> grave ipossia, coma

CERVELLO

Usa 2 substrati energetici:

Normalmente: Glucosio (principale substrato energetico del cervello)

Glucosio utilizzato: 100-130 g/die

Condizioni particolari: Corpi chetonici

Il glucosio passa la BBB mediante un processo di diffusione facilitata

tramite il trasportatore GLUT-1 (insulino-indipendente)

L’UTILIZZO DI GLUCOSIO NON DIPENDE DA INSULINA

INGRESSO DI GLUCOSIO NEL SNC

GLUT-1 (endotelio BBB)ingresso glc plasma

GLUT-3 (neuroni)Ingresso glc fluido cerebr

Trasportatori di glc insulino-dipendenti

− 90% glicolisi/Krebs ATP (incapace di fare ac. lattico)

− 10% Pentoso-fosfati NADPH sintesi di lipidi, soprattutto

guaine mieliniche

Il cervello dipende dal fegato per quanto riguarda la regolazione

della glicemia sia in condizioni di buona alimentazione

(glicogenosintesi/lisi) sia nel digiuno (gluconeogenesi)

− Glicogeno: quasi nullo (sopravvivenza 3 minuti)

− NO GLUCONEOGENESI

UTILIZZO DI GLUCOSIO DAL SNC

INGRESSO DI CORPI CHETONICI NEL SNC

- Sono prodotti esclusivamente dal fegato

- Sono trasportati attraverso la BBB da recettori specifici più lenti di GLUT-1

- dall’acetone non si può ricavare energia

- Sono sintetizzati in condizioni particolari: digiuno, dieta lipidica, diabete, neonato

UTILIZZO DI CORPI CHETONICI DAL SNC

AMINOACIDI

− Utilizzati per la sintesi di proteine e di neurotrasmettitori

− l’ingresso nel cervello è controllato da un trasportatore (AA

essenziali, alto PM, neutri)

− L’ingresso di aminoacidi che sono anche neurotrasmettitori è

fortemente limitato -> sintetizzati dal cervello (AA non essenziali,

basso PM, neutri)

− Quelli più abbondanti (75%) sono glutammato e aspartato

Aminoacidi

• L’ingresso di aminoacidi nel cervello è controllato da trasportatori

• Gli a.a. + abbondanti sono glutamato e aspartato che vengono sintetizzati direttamente nel cervello

Amino acidi: trasportatori separati (AA neutri, acidi, basici)

Gli a.a. che sono anche Neurotrasmettitori non passano liberamente la BBB

•

E’ in grado di attraversare la BBB

Il glutammato NON attraversa la BBB-> per giungere al cervello viene convertito in glutammina

(principalmente nel muscolo)

glutammina sintetasi

Nel cervello la glutamminaviene convertita in glutammato

il più importante e diffuso neurotrasmettitore eccitatoriodel sistema nervoso centrale

ENCEFALOPATIA EPATICAincapacità del fegato di eliminare gr. amminici come urea

CICLO DELL’UREA

Per encefalopatia epatica in medicina si intende la presenza di confusione mentale, un alterato livello di coscienza e coma dovuti da insufficienza epatica.

nel formare L-glutammina, il glutammato assorbe radicali di ammoniaca; è l’unico metodo che ha il cervello per disintossicarsi dall’ammoniaca,

VITAMINE

Le vitamine passano attraverso la BBB mediante specifici

trasportatori simili a quelli presenti negli altri tessuti

LIPIDI

Il cervello è INCAPACE di utilizzare lipidi per produrre energia

Tessuti periferici Cervello

- Gli ac.grassi non superano la BBB- Manca la betachetotiolasi attiva

sugli acidi grassi a lunga catena -> NO beta-ossidazione

LIPIDI

-> QUINDI

il cervello è continuamente impegnato a sintetizzare lipidi

(ac.grassi, fosfolipidi, colesterolo…)

Può importare lipidi (LDL) attraverso la BBB

(ac.grassi essenziali – linoleico, linolenico)

Sintetizza ac.grassi non come substrato energetico ma come

costituenti FONDAMENTALI -> mielina

MIELINA- Struttura multilamellare

- Costituita da lipidi e proteine

- Origina dalle membrane delle cells gliali

- SNC: oligo (più assoni/v); SNP: Schwann (1 assone/v)

- Sintesi di lipidi 4x il peso cells / day

- f: Isolamento elettrico

aumenta la velocità di propagazione

Demielinizzazione:sclerosi multipla

CEREBROSIDE

Il più abbondante nella mielina è il GALATTOSILCEREBROSIDE

COMPOSIZIONE DELLA MIELINA40%: acqua60%: 80% lipidi (16% cerebrosidi)

18% proteine (80% PLP, MBP)tracce di carboidrati

PLP : proteina proteolipide- Molto idrofobica- MW 30 kDa- in acqua forma grossi aggregati resistenti alla proteolisi- f: Stabilizzazione degli strati di mielina

MBP: proteine basiche della mielina- Solubile in acqua- MW: 15 kDa- Non forma aggregati -> sensibile alla proteolisi

Le proteine della mielina SNC sono da quelle nel SNP

TRASMISSIONE DEL SEGNALE

sinapsi

- Sintesi dei neurotrasmettitori- Accumulo in vescicole- Rilascio dei neurotrasmettitori- Captazione del neurotrasmettitore- Inattivazione del neurotrasmettitore

SINTESI DEI NEUROTRASMETTITORI

Avviene nel citosol della terminazione pre-sinaptica a partire da:

− aminoacido

− intermedio della glicolisi

− intermedio di Krebs

− O2

La v di sintesi dipende dalle condizioni di stimolazione del neurone

PRINCIPALI NEUROTRASMETTITORI

− Catecolammine (dopamina, noradrenalina, adrenalina)

− Serotonina, melatonina

− Istamina

− Acetilcolina

− Glutammato e GABA

− Aspartato, glicina, arginina, NO

BIOSINTESI CATECOLAMMINE

Deriva dalla dieta o sintetizzata dal fegato a partire da fenilalanina (Phe idrossilasi)

Diidrossifenilalanina (DOPA)

catecolo

NEURONI DOPAMINERGICI

vitamina C

vitamina B12; folato

B12 : carne, latticini, uovaFolato: verdura, frutta, uova

BIOSINTESI SEROTONINA e MELATONINA

ciclo luce-buio

un eccesso di serotonina (e una carenza di melatonina) sono state collegate ad alcune forme depressive e a certi disturbi dell'umore.

Alcune sostanze stupefacenti (amfetamine) inducono accumulo di serotonina nel cervello, generando, per il tempo di effetto della sostanza, uno stato di entusiasmo e benessere

BIOSINTESI ISTAMINA

istidina decarbossilasi

Prodotta dai mastociti presenti nel talamo, ipotalamo, plesso coroideo

A livello del SN è un regolatore importante dei cicli sonno-veglia.

è uno dei mediatori chimici dell’infiammazione rilasciata dai mastociti in seguito a risposte ad allergeni

Alcuni farmaci antiallergici hanno come effetto collaterale sonnolenza

DECARBOSSILAZIONE di A.A.

QUESTA REAZIONE FORMA LE AMMINE BIOGENE (es.

NEUROTRASMETTITORI)

PLP(PIRIDOSSALFOSFATO)

Decarbossilasi

istamina = ammina biogena

l'assunzione di alimenti contaminati con grandi quantità di questa

sostanza può provocare gli stessi sintomi di una reazione allergica

ammine biogene = composti azotati prodotti per decarbossilazione microbica di AA e

possono essere contenute in alimenti e bevande.

BIOSINTESI ACETILCOLINA

ChAT

Idrolisi fosfolipidi membrana(PC, SM)

Dieta(lecitina, semi di soia, zenzero)

glicolisi(decarbossilaz Pyr)

b-ossidazione ac.grassiX

BIOSINTESI GLUTAMMATO e GABA

glutammina

transaminazione

I neurotrasmettitori vengono accumulati in vescicole mediante trasporto attivo ATP-dipendente

impulso nervoso -depolarizzazione

ESOCITOSI

50 nm < diametro > 100 nm

Voltage operated channel (VOC)

Ca2+Legano la superficie delle vescicole sinaptiche

Legano calmodulina

Ca-calmodulina attiva una chinasiche fosforila sinapsina I

Le vescicole si staccano dall’actina del citoscheletro e si fondono con la membrana pre-sinaptica e per esocitosi rilasciano i NT

Dopo essere stato rilasciato il neurotrasmettitore:

- Riconosciuto dai recettori post-sinaptici (propagazione)

re-uptake dalla terminazione

pre-sinaptica o gliali

inattivato enzimaticamente

diffondere nel sangue

COMT = catecol-O-metiltrasferasiMAO = monoamminossidasi

URINE

vitamina B12; folato

MAO

INATTIVAZIONE CATECOLAMMINE

INATTIVAZIONE ACETILCOLINA

Acetilcolina esterasi

INIBITORI

f dei neurotrasmettitori

• Eccitatori (causano depolarizzazione del neurone postsinaptico, favoriscono la genesi del potenziale di azione):

Acetilcolina (inibito da nicotina), aspartato, dopamina, istamina, norepinefrina, epinefrina, ATP, glutamato, 5-idrossitriptamina (serotonina)

• Inibitori (causano iperpolarizzazione del neurone postsinaptico, inibiscono il potenziale di azione):

– 4--aminobutirrato (GABA, inibito da barbiturici), taurina, glicina (inibito da stricnina)

ENCEFALOPATIE IPOGLICEMICHE

L’ipoglicemia prolungata può causare danni cerebrali IRREVERSIBILI

[glc]plasma = 45 mg/100 ml -> il cervello usa i propri metaboliti

(glutammato, intermedi Krebs)

[glc]plasma = 18 mg/100 ml -> i livelli di ATP sono esauriti

-> morte neuroni

ENCEFALOPATIE IPOSSICHE

L’ipossia acuta si ha il coma

pO2 = 25-40 mmHg -> moderata ipossia, calo capacità cognitive per

riduzione sintesi nt, glicolisi anaerobica

pO2 < 20 mmHg -> grave ipossia, coma