2010. október 19

2010. Október 19.

T limfociták és a sejtközvetített immunválasz

Az immunrendszer komplex feladata..

saját és nem saját elkülönítése, védelem a

patogének ellen

tumor növekedés gátlása

saját stuktúrák védelme, tolerancia

Nature Reviews Cancer 4, 11-22 (January 2004)

természetes

immunitás

(gyors válasz)

Adaptív immunitás (kevésbé gyors

válasz)

Természetes és adaptív immunrendszer

Nature Reviews Immunology 4, 301-308 (April 2004)

1018 különböző TCRsGén átrendeződés

Érett T sejtek felszínén TCR

[] , [] láncok és

[] , [] láncok

(C) és (V) régió

T sejt receptor

T HIV fertőzés

pathmicro.med.sc.edu/lecture/hiv_time_course2.jpg

I: érés és differenciálódés

II: aktiválódás

III: típusok és funkciók

IV: klinikai vonatkozások

thymus, csontvelő elsődleges immunszervek

lép, nyálkahártya assziciált limfoid szövet és nyirokcsomók: másodlagos immunszervek

I: T sejt

I.Thymus érési folyamat:

kéreg velő

gén átrendeződés és szelekció

Gén átrendeződés thymus, TCR β lánc

1 2 3 4 5 6 1 2 3 4 5 6 1 2 3 4 5 6

2 1 1DNA of one kind of T-lymphocyte

4 3 4DNA of other kind of T-lymphocyte

6 4 5DNA of another kind of T-lymphocyte

123456123456123456

4 3 4 6 4 52 1 1

TCR β chain with

combination of:

2 + 1 + 1

TCR β chain with

combination of:

4 + 3 + 4

TCR β chain with

combination of:

6 + 4 + 5

+ később TCR is átrendeződik

V D J

Nature Immunology 10, 1047 - 1049 (2009)

5 % az T sejteknek éli túl a thymust

1. positive selection: recognize MHC

peptide: survive, unnecessary:

apoptosis

2. negative selection: T-cells recognize MHC

peptides with high affinity: apoptosis,

dangerous

T limfocita differenciálódás thymusban

periphery

Medulláris epiteliális sejtek: gén expresszó

5-10% az ismert géneknek expresszálódik

(3000 !)

T sejtek szelekciója

Nature Reviews Immunology 4, 688-698

II: T limfocita aktiváció

feldolgozott antigének, bemutatva MHC-vel

együtt

CD80-CD28 kostimuláció

www.bme.columbia.edu/~kam/research/IS.JPG

Az immunológiai szinapszis

SEM, makrofág és limfociták

Immunológiai szinapszisMCH+peptid és TCR

Dendritkus sejtek a T limfociták leghatékonyabb aktiválói

Antitest és TCR

similar structurerecognize intact antigens recognize

processed antigens

Abbas & Lichtman. Cellular and Molecular Immunology, 5th ed. W. B. Saunders 2003

Antigen feldolgozás

T cell inhibition

T cell activation

T limfocita kostimuláció

IL-2↓

IL-2↑

Landes Bioscience and Springer Science, Business Media 2009, Madame Curie Bioscience Database

DC80/86

DC80/86

T limfocita aktiváció

Nature Reviews Immunology 1, 220-228 (December 2001)

T limfocita jelátvitel

Nature Reviews Immunology 4, 301-308, 2004)

CD80/86

co-stimulatory pathway

CD28

Macrophage B cell

Inflammation and destructionInflammation

and destruction

Cytokine release

including TNF-, IL-1, & IL-6

Major histocompatibilitycomplex (MHC)

T-cell receptor (TCR)

Activated

T cell

Activated

T cell

Antigen presenting cell

(APC)

Antigen presenting cell

(APC)

1Janeway et al. Immunobiology: The immune system in health and disease 2005;8:319–65. 2Yamada et al. J Am Soc Nephrol 2002; 13(2): 559–75 3Choy, Panayi, NEJM 2001;344: 907–916, 4 Smolen, Steiner, Nat Rev Drug Discov 2003;2: 473–488

Signal 1Signal 1

T limfocita aktiváció

Signal 2Signal 2

1Fontenot et al. J Clin Invest 2003: 112: 776–84. 2Janeway et al. Immunobiology 2005; 8: 319–65, 3Sharpe et al. Nat Rev Immunol 2002; 2(2): 116–26.; 4 Yamada et al. J Am Soc Nephrol 2002; 13(2): 559–75, 5 Choy, Panayi.NEJM 2001;344: 907–916, Smolen, Steiner, Nat Rev Drug Discov 2003; 2: 473–488

CD80/86

CD28

Macrophage B cell

Inflammation and destructionInflammation

and destruction

Cytokine release

including TNF-, IL-1, & IL-6

Major histocompatibilitycomplex (MHC)

T-cell receptor (TCR)

Activated

T cell

Activated

T cell

Antigen presenting cell

(APC)

Antigen presenting cell

(APC)

T limfocita aktiváció

Naiv CD4

+

Th1 Th2

IFN

TNF-α

IL-2

IL4

IL5

IL13

Th17

IL17

IL26

IL22

TFh

IL21

Th22

IL22

Th9

IL9

IL10

TregTGFβ

IL10

III: αβ T limfociták

Naiv CD8

+

CD4+

CD8+

mielőtt elhagyják a thymust elveszítik a CD4, vagy CD8 markert

transcription factors

Citotoxikus CD8 T limfociták

CD8+

perforin, granzymes

target cell

tumor, virus infection

Th1 és Th2 limfociták

en.Wikipedia.org/wiki/T helper cell

IL-4; IL-5

IL-9; IL-13

GATA-3

STAT-6

IL-2;

IFN-γ

TNF

STAT-4

T-bet

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/bookshelf/br.fcgi?book=asthma3&part=A39

Th1 és Th2 limfociták

Nat Immunol. 2008 Dec;9(12):1341-6.

Th2

TGF

Th9

TGF + IL-4

Th9naiv CD4

+

TH9 sejtek

IL9

IL9

helminth infections, allergic reactions

TH22 sejtek

CCR6CCR4

CCR10

IL22

TNF

RORt

AHRnaive CD4+

IL6

TNFKrónikus gyulladással járól bőr betegségek

(psoriasis, contact dermatitis)

J Clin Invest. 2009; 119(12):3573

Follicularis T helper sejtek

B sejt „help”, B sejt túlélést, AT termelést segít

CXCR5ICOS

CD40LIL-21

IL-10

CD4+

J Exp Med 2000;192 11

Nature Reviews Immunology 8, 523-532 (July 2008)

Regulátor T sejtek

Th-17 vs. T reg.

proinflammatoryTh-17

anti inflammatoryT reg.

Bettelli E et al: Nature. 2008 Jun 19;453(7198):1051-7.

Th17

TregIL17

TGFβ

IL10

IL35

T cells, immunszuppresszív funkciók

Nature Reviews Immunology 3, 233-242 (March 2003)

NKT sejtek

EMBO reports (2007) 8, 1024 – 1030 doi:10.1038/sj.embor.7401090

T sejtek kialakulása és érése

T limfociták funkciói

védelem a kórokozókkal szembenTh1, Th2, Th9, Th17,Th22 cells,

follicularis T limfociták

tumorok növekedésének

gátlásaCD8, NKT cells

saját struktúrák védelmeT reg cells, T cells

IV: T limfociták klinikai vonatkozásai

DiGeorge szindróma

Autoimmun betegségek (RA)

Tumorok

AIDS

deléció (22 kromoszóma hosszú kar)

thymus epithelium fejlődési zavar

T-sejt immunhiánySzív érintettségAutoimmun betegségGörcsöktanulási zavar

DiGeorge szindróma

Rheumatoid arthritis

Nat Rev Immunol. 2007 Jun;7(6):429-42. Cytokines in the pathogenesis of rheumatoid arthritis. McInnes IB, Schett G.

Volume 293:517-520 September 11, 1975 Number 11

Predominantly T-cell infiltrate in rheumatoid synovial membranes

JA Van Boxel and SA Paget

T limfociták RA-ban

Rheumatoid Synovial Pannus

RA pathogenézise

Marc Cohen: Abatacept In Focus: The Internet Journal of Rheumatology. 2007; Volume 3, Number 1.

T sejt funkció gátlása

activated T cell Antigen presenting cell

TCR MHC + peptide

CD28CD80/86

T sejt aktiváció

T cell Antigen presenting cell

Activated T cells express CTLA4:CTLA4 transduces a negative signal to T cells andfunctions to attenuate the immune response

TCRMHC + peptide

CD28

CTLA4

CTLA4

CD80/86

T cell Antigen presenting cell

TCRMHC + peptide

CD28

CTLA4

CTLA4 kötődik CD80/CD86 hoz

CD80/86

CTLA4-Ig

CTLA4

IgG1 Fc

CTLA4 extracellular dom

ain

CTLA4 IgG1 fúziós protein

CD80/86

T cell Antigen presenting cell

TCR MHC + peptide

CD28

CTLA4-Ig gátolja CD80/CD86 kötést

CD80/86

Abatacept (CTLA4-Ig) homodimer

CTLA-4 domain:Extracellular sequence of human CTLA-4

IgG1 Fc domain:Hinge, CH2 and CH3 regionsof human IgG1 Fc sequence

Abatacept szerkezete

Szabályozó T sejtek és Th17 sejtek RA-ban

Nat Rev Immunol. 2007 Jun;7(6):429-42. Cytokines in the pathogenesis of rheumatoid arthritis. McInnes IB, Schett G.

Koenders, M I et al. Ann Rheum Dis 2006;65:iii29-iii33

Interleukin 17 RA-ban

T reg cells infiltrate different tumors and inhibit immune response

Szabályozó T sejtek és tumorok

T reg. activity

low optimal high autoimmune diseases eg. RA decreased immune response

potential therapeutic options……

T reg. function&number increase T reg. function&number inhibition

Szabályozó T sejtek autoimmun betegségekben és tumorokban

ipilumumab, tremalimumab monoclonalsanti CTLA4 Abs

melanoma malignum

hatékony a betegek 7-15százalékában

mellékhatás autoimmunitás

Anti CTLA4 antitest

HIV fertőzés

5 újabb eset Pneumocystis carinii tüdőgyulladás 1981 ben

Giemsa festésKéken festődő Pneumocystis carinii bronchoalveolar lavagemintából

2 eset Pneumocystis carinii Los Angelesben 1967-1980

Mindannyian homosexualisok

Csökkent CD8+ T sejtszám

Csökkent CD4+ Th sejtszám

HIV fertőzés

AIDS: vérben CD4+ T sejtszám 200 cells/mm3 alá esik

Összegzés

T limfociták differenciálódás a thymusban

T sejt típusok

nagy számú TCR

feldolgozott antigént ismer fel

T sejtek központi szerepe immunválaszban

klinikai vonatkozások

kérdések?

Köszönöm a figyelmet!