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REVISIÓN EN NEUROCIENCIA

INTRODUCCIÓN

Se ha definido la alucinación como una experiencia sensorial queocurre en ausencia de una correspondiente estimulación externade un órgano sensorial relevante, y que tiene un significado sufi-ciente de realidad como para parecerse a una percepción verda-dera, sobre la cual el sujeto siente que no ejerce control volunta-rio directo y que sucede en un estado de conciencia [1].

Aunque las alucinaciones auditivas pueden aparecer en mu-chos trastornos neurológicos e incluso en la población general,en ambos casos las alucinaciones más frecuentes son de caráctervisual. La modalidad auditiva, y en concreto el ‘oír voces’, siguesiendo la característica más significativa de los pacientes psicóti-cos [2,3]. A pesar de los numerosos estudios que han profundiza-do en este fenómeno psicopatológico quedan aún muchos inte-rrogantes por esclarecerse: ¿qué circuitos cerebrales están impli-cados?, ¿por qué son principalmente voces?, ¿por qué son episó-dicas?, ¿por qué desaparecen con los antipsicóticos?, ¿qué haceque en algunos sujetos las voces persistan a pesar del tratamien-to?, ¿qué hace vulnerable a un sujeto?

En los últimos años ha habido dos grandes aproximaciones,completamente diferentes en su punto de partida, al fenómenoalucinatorio que sufren los pacientes con psicosis. Por un lado,están los estudios epidemiológicos en población general, que

desde una aproximación psicosocial, conceptualizan la expe-riencia alucinatoria como un fenómeno humano común que setransforma en patológico en casos especiales ante circunstan-cias de estrés ambiental. Por otro, están las investigaciones neu-robiológicas, sobre todo de neuroimagen, que han intentadodefinir los circuitos cerebrales implicados y de ‘capturar’ estesíntoma. Vamos a resumir, en primer lugar, los principales ha-llazgos y planteamientos de cada una de estas perspectivas parapasar posteriormente a plantear nuestra propia aproximación alproblema.

DATOS EPIDEMIOLÓGICOS

Históricamente. el ‘oír voces’ no se consideraba un procesoanormal, sino que en muchas culturas se entendía más biencomo un mensaje sobrenatural con propiedades premonitorias[4]. Es sobre todo a partir del siglo XIX cuando ‘alucinar’ empie-za a ser sinónimo de estar ‘fuera de la realidad’, es decir, de lo-cura [5].

En los últimos años, diferentes estudios epidemiológicoshan recuperado la conceptualización de las alucinaciones comoun fenómeno humano común en la población general [6]. Elprimer registro epidemiológico que intentó profundizar en estetema se realizó en el siglo XIX, en una muestra de 17.000 perso-nas de cuatro países diferentes [7]. En este estudio, el 9% de losencuestados decía haber tenido alguna experiencia alucinatoria,pero sólo en el 2% dicha experiencia era de tipo auditivo. Desdeentonces se han realizado casi una docena de estudios con gran-des oscilaciones en la prevalencia. Esta prevalencia no llega al1% en algunos trabajos [8] y alcanza hasta un 40% en otros [9].Estas grandes variaciones obedecen a diferencias en las caracte-rísticas de las muestras pero, sobre todo, al tipo de pregunta ocuestionario que se utilice.

El modelo etiopatogénico o la hipótesis que se intenta pre-sentar en estos estudios es el de que existe una continuidad entrela percepción de la población normal y la percepción de los suje-

THE AETIOPATHOGENESIS OF AUDITORY HALLUCINATIONS IN PSYCHOSIS

Summary. Introduction. Auditory hallucinations is one of the core symptoms of psychosis. Two main different approacheshave been made in recent years in order to understand this perceptual abnormality. The psycho-social approaches is trying toexplain auditory hallucinations as a common human phenomenon that only environmental factors cause them to bepathological. It propose psychotherapeutic techniques based on the cognitive model, paying special attention to the emotionalcomponent. The neurobiological approach, specially with neuroimaging techniques, is giving us new information aboutabnormal activation in specific neural networks, particularly in language areas. It propose biological treatments withantipsychotics and transcranial magnetic stimulation. Neither of these approaches are listening to each other. Neither of themlook at the molecular genetic vulnerability to auditory hallucinations in psychosis. Development. From a review of theliterature and our own findings, we present a genetic-environmental model of auditory hallucinations in psychoses. Wehypothesize two types of genetic vulnerability: vulnerability to hearing voices –that could be related with genes that areexpressed in language areas and are related with language abnormalities (FOXP2)–, and vulnerability to abnormal emotionalresponse to voices –that could be related with genes that are involved in the regulation of dopamine in the limbic system (5-HTT,CCK-AR)–. Finally, environmental and cultural factors explain the content and social adjustment to auditory hallucinations.Conclusion. Our model allow the integration of many data from epidemiology and neuroimaging, to psychopharmacology inthe understanding of the aetiology of auditory hallucinations. [REV NEUROL 2006; 43: 280-6]Key words. Aetiology. Aetiopathogenic model. Auditory hallucinations. CCK-AR. FOXP2. Genes. Psychosis. 5-HTT.

Aceptado tras revisión externa: 11.05.06.

Unidad de Psiquiatría. Facultad de Medicina. Universidad de Valencia. Va-lencia, España.

Correspondencia: Dr. Julio Sanjuán. Unidad de Psiquiatría. Facultad de Me-dicina. Universidad de Valencia. Avda. Blasco Ibáñez, 15. E-46010 Valen-cia. E-mail: julio.sanjuan@uv.es

Agradecimientos. A la profesora Rosa de Frutos, por su revisión y consejosen la redacción de este artículo.

Los estudios mencionados de nuestro grupo de investigación sobre genéticade las alucinaciones auditivas en pacientes psicóticos se han realizado conayudas FIS PI020018 y FIS PI052332.

© 2006, REVISTA DE NEUROLOGÍA

Etiopatogenia de las alucinaciones auditivas en las psicosis

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tos que padecen psicosis. Esta continuidad sólo se vería alteradapor la actuación de determinados factores de riesgo (estrés, ais-lamiento social, consumo de cannabis) que pondrían en marchael fenómeno alucinatorio patológico. Siguiendo este modelo, loimportante desde el punto de vista tanto etiopatogénico comopreventivo es identificar dichos factores de riesgo [6].

Por otra parte, Johns et al [10] analizaron las diferencias ét-nicas en la prevalencia de experiencias alucinatorias en perso-nas ‘normales’ de Gran Bretaña. La minoría caribeña refirióaproximadamente el doble de porcentaje que la mayoría cauca-siana (4% de los 2.800 blancos que respondieron). Para la asiá-tica fue, sin embargo, de sólo un 2%. Además, las actitudes ycreencias sobre las alucinaciones pueden desempeñar un papelen la consideración de estos síntomas como normales o patoló-gicos. Es indudable que el contexto cultural influye claramenteno sólo en el contenido de la alucinación, sino también en la in-terpretación que hace el sujeto y la sociedad y, por tanto, en larepercusión social de las alucinaciones [11].

A partir de estos modelos se han diseñado diversas técnicaspsicoterapéuticas que hacen hincapié no en el fenómeno aluci-natorio en sí, sino en su significado emocional. Es decir, no pre-tenden que el sujeto deje de oír voces, sino que éstas ya no leafecten. Estas técnicas han demostrado, en ensayos controlados,un grado moderado de eficacia [12].

En resumen, aunque aportan datos importantes, estos mode-los psicosociales ignoran las bases biológicas y son claramenteinsuficientes para explicar por qué muchos individuos que su-fren todos los factores de riesgo ambiental no han experimenta-do nunca fenómenos alucinatorios.

ÁREAS CEREBRALES IMPLICADAS

Dentro de las técnicas de neuroimagen hay que diferenciar losestudios estructurales de los funcionales. Dentro de los primeros,el área cerebral más consistentemente relacionada con las aluci-naciones auditivas ha sido la circunvolución temporal superiorizquierda. Sin embargo, numerosos estudios han sugerido la par-ticipación de otras áreas, especialmente aquellos que han analiza-do globalmente el cerebro con técnicas volumétricas a partir de laresonancia magnética [13]. Sin embargo, todos estos estudios hanrealizado análisis morfométricos a partir de una pobre caracteri-zación fenomenológica de las alucinaciones. Estos trabajos hanutilizado escalas psicopatológicas generales (PANS, BPRS) y noescalas específicas de alucinaciones. Nuestro grupo ha traducidoy validado la primera escala en castellano para el estudio de lasalucinaciones auditivas en la psicosis (PSYRATS) [14]. Utilizan-do dicha escala, hemos presentado resultados preliminares sobrereducciones de la sustancia gris sobre todo en la región temporal,incluyendo, por primera vez, la correlación de dicha reduccióncon una escala específica para alucinaciones [15].

Pero al ser las alucinaciones auditivas un fenómeno episódi-co, son los estudios funcionales los que han despertado másinterés en este campo. Los estudios de neuroimagen funcional–resonancia magnética funcional (RMf), tomografía por emi-sión de positrones (PET) y tomografía computarizada por emisiónde fotón único (SPECT)– coinciden en que las alucinacionesauditivas se relacionan con la activación de las áreas cerebralesenvueltas en el procesamiento normal de los estímulos auditivos[16]. Sin embargo, algunos autores han sugerido que las aluci-naciones auditivas se asocian probablemente a la activación deuna extensa red de áreas corticales y subcorticales [17]. Tam-

bién se ha sugerido que podría ser una alteración de la conecti-vidad entre distintas áreas cerebrales, más que las anormalida-des dentro de estas regiones, la responsable de los síntomas clí-nicos (y, por tanto, de las alucinaciones auditivas) que aparecenen la esquizofrenia. En esta línea, Hubl et al [18] hallaron alte-raciones específicas para las alucinaciones auditivas en distintostractos cerebrales de predominio izquierdo en su estudio contécnicas de difusión. En general, los estudios de conectividadbasados en la difusión molecular del agua mediante RM handemostrado una gran potencialidad para estudiar la sustanciablanca, pero los resultados se deben considerar todavía prelimi-nares dada su heterogeneidad [19]. Utilizando un nuevo para-digma auditivo emocional [20], nuestro grupo ha encontradouna clara hiperactivación como respuesta a las palabras emocio-nales en pacientes con alucinaciones persistentes, que no apare-ce ante las palabras neutras [21].

Las conclusiones de estos estudios de neuroimagen son:– Las áreas que sufren una activación espontánea anormal son

las mismas áreas que normalmente procesan el lenguaje.– Cuando se somete a los pacientes a tareas de procesamiento

verbal, los sujetos con alucinaciones tienen una hipoactivi-dad de los circuitos de procesamiento verbal.

– Las palabras de contenido emocional provocan una anormalactivación en sujetos alucinadores.

El hecho de entender las alucinaciones auditivas como una anor-mal activación cerebral ha propiciado la utilización de la esti-mulación magnética transcraneal (TMS) en los pacientes conalucinaciones persistentes [22]. A pesar de algunos datos re-cientes esperanzadores en muestras relativamente amplias [23],no todos los estudios con esta técnica han dado resultados satis-factorios [24,25], siendo particularmente cuestionable el efectoa largo plazo.

En resumen, la gran mayoría de los estudios neurobiológi-cos pecan de una pobre caracterización fenomenológica de lasalucinaciones. Además, ninguno de estos estudios aborda el pro-blema de la vulnerabilidad genética.

UNA APROXIMACIÓN GENÉTICA A LAS ALUCINACIONES AUDITIVAS EN LA PSICOSIS

Uno de las causas más repetidas para explicar la ausencia de ha-llazgos consistentes en las investigaciones genéticas en la esqui-zofrenia es que, tal como está definida, la esquizofrenia noconstituye un buen fenotipo biológico [26,27]. Dentro de labúsqueda de los denominados ‘fenotipos alternativos’ está la po-sibilidad de centrarse en un síntoma concreto. Aunque la alter-nativa más común es centrarse en el deterioro cognitivo [28],nuestro grupo viene proponiendo las alucinaciones auditivascomo un buen fenotipo para la investigación genética, sobre to-do por ser un síntoma fácil de identificar y con un alto valor enel diagnóstico clínico [29].

Como hemos visto, los modelos neurobiológicos actualesde las alucinaciones se centran en proponer mecanismos fisiopa-tológicos. Todos estos modelos asumen que hay una vulnerabi-lidad individual, pero muy pocos consideran que es importanteestudiar el problema desde el punto de vista genético. En un tra-bajo clásico en este campo, se describió un caso único de cuatri-llizas monocigóticas concordantes para esquizofrenia en el quetodas padecían alucinaciones, aunque su vivencia, contenido eintensidad variaban en cada caso. El trabajo concluye que debe

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buscarse un factor genético de vulnerabilidad a las alu-cinaciones [30]. A pesar de que las investigaciones ini-ciales sugerían una baja concordancia en gemelosmonocigóticos para los síntomas positivos [31], estostrabajos se han cuestionado posteriormente, asumién-dose un componente genético en la vulnerabilidad alas alucinaciones auditivas [32,33]. La cuestión es, porsupuesto, especificar en la variación de qué genes con-cretos reside dicha vulnerabilidad.

Los principales estudios sobre genética de las alu-cinaciones auditivas aparecen en la tabla. Como puedeverse, muchos de estos estudios se han realizado enpacientes neurológicos (Alzheimer, Parkinson) y no enpacientes psicóticos. Hasta donde llega nuestro cono-cimiento, nuestro grupo es el único que está realizandoun análisis sistemático de la vulnerabilidad genética alas diferentes dimensiones de las alucinaciones enpacientes psicóticos.

Nuestras investigaciones parten de que las alucina-ciones auditivas de la psicosis están provocadas poralteraciones en circuitos neurobiológicos específicosrelacionados con las características fenomenológicasde aquéllas. Las principales características de estas alu-cinaciones son:

– Son voces humanas.– Se viven como extrañas al sujeto.– Suelen provocar una intensa respuesta emocional.

El hecho de que sean voces humanas implica, necesariamente, alos circuitos que procesan el lenguaje y a las áreas cerebralesque procesan las voces; hasta la fecha sólo hay un gen relacio-nado con trastornos del habla (FOXP2). La vivencia de las vo-ces como algo extraño es una de las características más intri-gantes del fenómeno psicótico y no conocemos realmente québases neurobiológicas pueden sustentarlo. Aunque se ha sugeri-do que podría deberse a alteraciones en la comunicación inter-hemisférica [34], no sabemos qué genes pueden estar implica-dos en esa anormal conectividad. Lo que resulta evidente es queel hecho de que las voces se vivan como ajenas se relaciona conla intensa vivencia emocional que provocan. Por ello, vamos aconsiderar la falsa atribución y la respuesta emocional dentro deun mismo fenómeno a la hora de buscar genes candidatos.Muchos circuitos cerebrales pueden estar implicados en lavariabilidad en la respuesta emocional a las alucinaciones. Losprimeros genes que debemos considerar son los que actúandirecta o indirectamente sobre la actividad dopaminérgica en elsistema límbico, pues es allí donde aparece el efecto antipsicó-tico. Vamos a revisar la evidencia en torno a estas hipótesis.

Genes implicados en las áreas del lenguaje: FOXP2

Hasta el momento, el único gen donde se ha encontrado unaasociación a un trastorno grave del habla es el FOXP2. En 2001,Lai et al [35] detectaron la presencia de una mutación en estegen en todos los miembros de una familia (la familia KE) queestaban afectados por un amplio rango de disfunciones lingüís-ticas graves. Aunque ha habido mucha discusión sobre cuál erael trastorno central de los miembros afectos de esta familia, losestudios más rigurosos apuntan a un trastorno en la coordina-ción motora del habla y, en particular, en la capacidad de imitarsonidos [36,37]. La mutación detectada en la familia KE impli-ca un cambio G/A en el exón 14, que da lugar a la sustitución

de una arginina por una histidina localizada dentro del dominiode unión al ADN de la proteína FOXP2, es decir, una mutaciónque afecta directamente a la funcionalidad del gen. Distintostrabajos han demostrado que el gen FOXP2 se expresa en lasestructuras corticales y subcorticales implicadas en los circui-tos del lenguaje y del habla [38]. Mediante neuroimagen se hademostrado la existencia de bajos niveles de sustancia gris enel área de Broca, el lóbulo temporal y el núcleo caudado, asícomo una baja actividad en el área de Broca y otras áreas corti-cales en los miembros afectados de la familia KE respecto delos no afectados [39]. Por último, se ha demostrado que en elratón knockout para el FOXP2 se produce una ausencia de emi-sión de vocalizaciones ultrasónicas [40]. Todos estos datos su-gieren que el gen FOXP2 desempeña un papel central en losmecanismos neurales implicados en la coordinación motoranecesaria para el desarrollo del habla y del lenguaje.

Dado que el núcleo psicopatológico de la esquizofrenia se haconsiderado clásicamente un trastorno del lenguaje-pensamiento[41], el FOXP2 es un buen gen candidato en este trastorno. He-mos publicado los dos primeros estudios de este gen en unamuestra de 185 pacientes esquizofrénicos con historia clínica dealucinaciones, comparados con 170 sujetos control sin antece-dentes psiquiátricos. En ningún caso se ha detectado la mutaciónde cambio de aminoácido de la familia KE. En un análisis preli-minar no se apreciaron diferencias significativas con el grupocontrol [42]. Sin embargo, en el estudio más reciente con unamuestra más amplia de sujetos y analizando diferentes SNP (sin-gle nucleotide polymorphisms, polimorfismos de un único nu-cleótido) localizados sobre todo en la región reguladora del gen,se ha hallado una asociación significativa con los SNP rs2396753y rs145603, así como con las combinaciones haplotípicas en queambos SNP están implicados [43]. Estos resultados son parcial-mente concordantes con los encontrados por Gong et al [44] enuna muestra de pacientes con autismo. Estos hallazgos apoyan laimplicación del FOXP2 en la vulnerabilidad genética a dos pato-

Tabla. Principales estudios en genética molecular de las alucinaciones con resulta-dos significativos.

Tipo de muestra Genes SNP

Holmes et al (1998) [55] Alzheimer 5-HT2A 102 C/T

Fuji et al (1999) [62] Parkinson CCK-AR –45 C7T

Goetz et al (2001) [46] Parkinson DRD3 Ser9GI

Wang et al (2003) [47] Parkinson CCK-AR –45 (C/T)

Goldman et al (2004) [63] Parkinson CCK-AR –45 (C/T)

Okubo et al (2002) [64] Alcoholismo CCK-AR –85 (C7T)

Limosin et al (2001) [65] Alcoholismo DAT VNTR

Malhortra et al (2001) [57] Esquizofrenia HTT HTT

Wei et al (1999) [51] Esquizofrenia CCK-AR +779 C/T

Tachikawa et al (2001) [52] Esquizofrenia CCK-AR –333 G/T–286 A/G

Sanjuán et al (2004) [53] Esquizofrenia CCK-AR –779 G/T

Sanjuán et al (2005) [61] Esquizofrenia HTT LPR

Sanjuán et al (2006) [43] Esquizofrenia FOXP2 rs2396753

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logías asociadas a trastornos del lenguaje. Pero lo que nos gusta-ría destacar aquí es que todos los pacientes estudiados, ademásde cumplir criterios para el diagnostico de esquizofrenia, teníanuna historia clínica de haber sufrido alucinaciones auditivas.Pues bien, encontramos una asociación significativa entre las va-riables físicas de las alucinaciones (intensidad, frecuencia) y de-terminados SNP del FOXP2, significación que se mantenía des-pués de la corrección de Bonferroni.

Genes implicados en la respuesta emocional anormal a las alucinaciones: CCK-AR, 5-HTT

Aunque puede haber muchos genes que estén implicados en laregulación de la respuesta emocional a las alucinaciones, losprimeros candidatos son los relacionados con el sistema dopa-minérgico, pues es allí (particularmente con el bloqueo D2 me-solímbico) donde parece que se centra el mecanismo de acciónantipsicótico [45]. Estudios previos en pacientes con Parkinsonhabían sugerido que variaciones en los genes reguladores de losreceptores dopaminérgicos podían estar implicados en la pre-sencia de alucinaciones visuales en estos pacientes [46]. Sinembargo, estudios posteriores no han podido confirmar estosdatos [47]. Analizando diferentes SNP de los genes que codifi-can los receptores D2, D3 y D4 en una muestra de pacientes es-quizofrénicos con alucinaciones auditivas, nosotros tampocohemos podido encontrar diferencias significativas con el grupocontrol [48]. Vamos a mencionar, por tanto, sólo aquellos tra-bajos en genética de las alucinaciones auditivas con resultadossignificativos.

Receptor de colecistoquinina: CCK-AR

La colecistoquinina (CCK) es uno de los neuropétidos más abun-dantes en el sistema nervioso central [49]. La CCK modula laliberación de dopamina y, a su vez, los agentes dopaminérgicosmodulan la liberación de CCK. En el plano neuropsiquiátrico,este neuropéptido se ha relacionado, además de con la esquizo-frenia, con el trastorno de pánico [50]. Los primeros datos querelacionaron el gen CCK-AR con las alucinaciones auditivas sedeben a Wei et al [51], quienes encontraron asociación entre elpolimorfismo (C/T), localizado en el intrón 1 (en la posición+779), y la presencia de alucinaciones auditivas, en una muestrade pacientes esquizofrénicos. Posteriormente, Tachikawa et al[52] hallaron asociación significativa entre dos polimorfismos,localizados en la región promotora del gen CCK-AR (en –333 y–286), y la predisposición a la esquizofrenia en pacientes conuna historia familiar positiva y con alucinaciones auditivas.Ambos polimorfismos se localizan en la región reguladora delgen, formando parte de motivos de unión a proteínas regulado-ras y, por tanto, pueden tener un significado funcional. El poli-morfismo en +779, localizado en un intrón, posiblemente no esfuncional, pero está en desequilibrio de ligamiento con –333 y–286, y por tanto, su asociación con las alucinaciones puedevenir determinada por la combinación de ciertos alelos de la re-gión promotora.

En una muestra homogénea de pacientes esquizofrénicos,procedentes de una población española, con historia clínica dealucinaciones auditivas evaluada mediante la escala PSYRATS,encontramos un exceso del alelo C en pacientes con alucinacio-nes persistentes (que no respondían al tratamiento antipsicóti-co), respecto del grupo con alucinaciones episódicas y los con-troles sanos [53]. Estos resultados coinciden parcialmente conlos obtenidos por Wei et al [51]. Posteriormente se ha extendido

este análisis a una serie de SNP localizados preferentemente enla región 5’ reguladora del gen. Se han encontrado diferenciassignificativas, tanto alélicas como genotípicas, en el polimorfis-mo potencialmente funcional –85 (C/G), así como en todas lascombinaciones haplotípicas en las que este SNP está implicado[datos no publicados].

Transportador de serotonina: 5-HTT

El transportador de serotonina tiene una función crucial en la re-gulación de la recaptación de la serotonina en la neurona presi-náptica, siendo además el lugar de acción de los antidepresivosISRS (inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina).Variaciones en este gen se han implicado en multitud de trastor-nos psiquiátricos [54]. Varias líneas de evidencia sugieren queanomalías en la función serotoninérgica pueden estar implicadasen la fisiopatología de la psicosis y, en particular, de las alucina-ciones. En primer lugar, sabemos que algunas drogas alucinóge-nas como el LSD actúan como agonista parciales de 5-HT. Ensegundo lugar, los antipsicóticos atípicos se diferencian de losclásicos precisamente por efectos potentes sobre varios subtiposde receptores 5-HT. Colmes et al [55] demostraron una asocia-ción entre el alelo C del polimorfismo 102 C/T del receptor de laserotonina 5-HT2A y la presencia de alucinaciones visuales y au-ditivas en enfermos de Alzheimer. Posteriormente, Nacmias etal [56] confirmaron que los síntomas psicóticos, incluyendo alu-cinaciones, en enfermos de Alzheimer tanto familiar como espo-rádico, está fuertemente asociado a dicho alelo.

Malhotra et al [57] proporcionan la evidencia de que el5-HTTLPR está asociado con psicosis y, en particular, con lasalucinaciones en pacientes esquizofrénicos libres de neurolépti-cos, observándose que el genotipo ll estaba específicamenteasociado con la frecuencia de alucinaciones. Por el contrario,otros estudios [58] no pudieron replicar este hallazgo. Lesch fueel primero en proponer un modelo desde la genética molecularen la explicación de las alucinaciones auditivas [59]. Basándoseen los datos de Malhotra et al, Lesch propone que la regulaciónserotoninérgica del transportador sería un factor clave en la pre-disposición a las alucinaciones en la psicosis.

En un estudio pionero, Caspi et al [60] encuentran que lasvariaciones genéticas del transportador de serotonina no seríanpor sí mismas responsable del cuadro psiquiátrico, sino que ac-tuarían como moduladoras del estrés ambiental, de tal modo quesólo en los sujetos con las variante ss del 5-HTTLPR, los acon-tecimientos vitales llegarían a provocar un cuadro depresivo.

En esa misma línea, en un estudio de asociación de este po-limorfismo con las características fenomenológicas de las aluci-naciones realizado por nuestro grupo [61], encontramos que lospacientes portadores del alelo s tienen una mayor puntuación enlos ítems de la escala PSYRATS que evalúan la respuesta emo-cional a las alucinaciones.

CONCLUSIONES

Un esquema del modelo etiopatogénico propuesto aparece en lafigura. Por un lado, tendríamos una vulnerabilidad genética aaspectos directamente relacionados con el lenguaje y que impli-can variaciones en el FOXP2, provocando alteraciones funciona-les en los mecanismos de la regulación motora del lenguaje.Dicha alteración se relacionaría con una vulnerabilidad a unaanormal activación de las áreas del lenguaje y, por tanto, una ma-yor predisposición a ‘oír voces’. Sin embargo, este componente,

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por sí mismo, no sería suficiente para laaparición de las voces de la psicosis.Sería necesario que esas voces provoca-ran una respuesta emocional anormal y,sobre todo, que éstas se vivieran comoextrañas al sujeto. En esta vulnerabili-dad a una respuesta emocional anómalay a una falsa atribución estarían impli-cados (entre otros) variaciones en losgenes CCK-AR y en los genes de laregulación del sistema serotoninérgico(en particular, el 5-HTT). La variabili-dad en estos genes implicaría una hipe-ractivación de áreas del sistema límbico(amígdala, cíngulo), provocando final-mente la respuesta emocional psicótica.Los antipsicóticos actuarían sobre estaanormal respuesta emocional y nosobre el fenómeno alucinatorio en sí.

Por ultimo, los factores culturalesy de aprendizaje de cada sujeto seríanesenciales en el contenido de las aluci-naciones y en el grado de repercusión(desajuste) social que provocan a cortoy a largo plazo.

Creemos que este modelo permiteexplicar por qué algunos sujetos de po-blación general pueden tener la expe-riencia de oír voces sin llegar a sufrir un cuadro psicótico (ten-drían una vulnerabilidad específica al fenómeno alucinatorio).También puede explicar por qué muchos sujetos psicóticos no tie-

nen la experiencia alucinatoria (poseerían una vulnerabilidad es-pecífica a una anormal respuesta emocional). Sólo posteriores in-vestigaciones pueden confirmar la validez de estas predicciones.

Figura. Esquema general etiopatogénico de la vulnerabilidad a las alucinaciones auditivas en la psicosis.

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ALUCINACIONES AUDITIVAS Y PSICOSIS

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ETIOPATOGENIA DE LAS ALUCINACIONES AUDITIVAS EN LAS PSICOSISResumen. Introducción. En los últimos años, dos tipos de aborda-jes han tratado de avanzar en la comprensión de las alucinacionesauditivas en la psicosis. Desde estudios epidemiológicos en pobla-ción general se viene defendiendo el ‘oír voces’ como un fenómenohumano común donde los factores ambientales y el ajuste social, yno las alucinaciones en sí, constituirían la verdadera patología.Desde las técnicas de neuroimagen se han descrito las principalesáreas implicadas en la fisiopatología de las alucinaciones auditi-vas. No hay intentos de integración de estas líneas de investigacióntan diferentes, tanto en sus bases teóricas como en sus propuestasterapéuticas. Además, ninguna de estas aproximaciones aborda elproblema de la vulnerabilidad genética. Desarrollo. A partir de larevisión de la bibliografía y de nuestros propios hallazgos, en estu-

ETIOPATOGENIA DAS ALUCINAÇÕES AUDITIVAS NA PSICOSEResumo. Introdução. Nos últimos anos, dois tipos de abordagemforam levados a cabo de modo a compreender melhor as alucina-ções auditivas na psicose. A partir de estudos epidemiológicos napopulação em geral tem-se defendido o ‘ouvir vozes’ como um fe-nómeno humano comum, no qual os factores ambientais e o ajusta-mento social, e não as alucinações em si, constituiriam a verdadei-ra patologia. A partir de técnicas de neuroimagem descreveram-seas principais áreas implicadas na fisiopatologia das alucinaçõesauditivas. Não há intenção de integração destas linhas de investi-gação tão diferentes, tanto nas suas bases teóricas, como nas suaspropostas terapêuticas. Além disso, nenhuma destas aproximaçõesaborda o problema da vulnerabilidade genética. Desenvolvimento.A partir da revisão da bibliografia e das nossas próprias descober-

J. SANJUÁN

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dios genéticos en pacientes psicóticos, planteamos un modelo etio-patogénico integrador genético-ambiental de las alucinaciones au-ditivas en la psicosis. Los factores genéticos pertenecen a dos cate-gorías: los que confieren una vulnerabilidad a escuchar voces –es-tarían implicados los genes que se expresan en las áreas del len-guaje y se relacionan con trastornos del habla (FOXP2)– y los queconfieren vulnerabilidad a una anormal respuesta emocional alas voces –estarían implicados los genes que regulan, directa oindirectamente, la actividad dopaminérgica en el sistema límbico(5-HTT, CCK-AR)–. Los factores ambientales y culturales modu-lan el contenido y la repercusión emocional a largo plazo de dichofenómeno alucinatorio. Conclusión. El modelo que se presenta per-mite integrar datos, hasta ahora dispersos, desde la epidemiología,la neuroimagen y la psicofarmacología sobre las alucinaciones au-ditivas. [REV NEUROL 2006; 43: 280-6]Palabras clave. Alucinaciones auditivas. CCK-AR. Esquizofrenia.FOXP2. Genes. Neuroimagen. Psicosis. 5-HTT.

tas, em estudos genéticos em doentes psicóticos, apresentamos ummodelo etiopatogénico integrador genético-ambiental das alucina-ções auditivas na psicose. Os factores genéticos pertencem a duascategorias: os que conferem uma vulnerabilidade a escutar vozes–estariam implicados os genes que se manifestam nas áreas da lin-guagem e se relacionam com perturbações da fala (FOXP2)– e osque conferem vulnerabilidade a uma resposta anormal emocionalàs vozes –estariam implicados os genes que regulam, directa ouindirectamente, a actividade dopaminérgica no sistema límbico(5-HTT, CCK-AR)–. Os factores ambientais e culturais modulamo conteúdo e a repercussão emocional a longo prazo do referidofenómeno alucinatório. Conclusão. O modelo que se apresenta per-mite integrar dados, até agora dispersos, desde a epidemiologia, aneuroimagem e a psicofarmacologia sobre as alucinações audi-tivas. [REV NEUROL 2006; 43: 280-6]Palavras chave. Alucinações auditivas. CCK-AR. Esquizofrenia.FOXP2. Genes. Neuroimagem. Psicose. 5-HTT.