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Alteraciones mentales y/o neurológicas debido a

alteraciones en el desarrollo

Síndrome del X frágil

Síndrome del X frágil (SXF)

Vicente Pedro Davó Quiñonero Segundo de medicina (UMH)Biología del DesarrolloCurso 2006-2007

Índice• En esta clase hablaremos de:• ¿Qué es el síndrome del X frágil?• Origen del nombre• Caracteres fenotípicos• Historia de la descripción del diagnóstico del

Síndrome X frágil• Causas del SXF: el papel del gen FMR1• Correlaciones clínico-moleculares• Papel de la proteína FMRP en las neuronas• Sustrato anatómicos de hiperexcitabilidad• Tratamiento• Bibliografía

¿Qué es el Síndrome del X frágil?

El síndrome del X frágil (SXF) o síndrome de Martin-Bell es un transtorno que ocasiona retraso mental. Es la primera causa hereditaria de retraso mental y la segunda asociada a factores genéticos luego del síndrome de Down, siendo este último de origen congénito (no necesariamente heredado).

El síndrome del X frágil es un trastorno genético dominante ligado al cromosoma X con una reducida penetrancia. El síndrome del X frágil (SXF) afecta aproximadamente a uno de cada 4000 varones y a una de cada 9000 mujeres de la población general en todos los grupos étnicos.

¿A qué se debe el nombre del X frágil?

• El nombre que se le ha dado a esta enfermedad se debe a la forma que adopta citogenéticamente el cromosoma X en los pacientes que tienen la enfermedad al estudiar los cromosomas. Cuando se le extraen células al enfermo y se cultivan con déficit de ác. fólico, la muestra se observa descondensada y elongada cerca del brazo largo del cromosoma X, y se rompe fácilmente al ser examinada al microscopio. Sólo se aprecia in vitro.

Caracteres fenotípicos del SXF (I)

• El transtorno mental, pudiendo variar desde dificultades en el aprendizaje hasta retraso mental.

• Falta de atención e hiperactividad • Ansiedad y humor inestable • Comportamientos quasi-autísticos • Cara tosca y alargada • Orejas prominentes y antevertidas • Pies planos • Articulaciones hiperextensibles,

especialmente en los dedos de las manos

Caracteres fenotípicos físicos del SXF (II)

• El SXF impacta negativamente sobre el desarrollo. Es característico que los chicos estén afectados más severamente que las chicas. Mientras la mayoría de los chicos tienen retraso mental, solamente entre un tercio y la mitad de las chicas tienen un transtorno intelectual significativo.

• Macrooquidismo (testículos grandes), que se evidencia en la adolescencia

• Mandíbula inferior promiente• Estrabismo• Prolapso en la válvula mitral que se

presenta en el 80% de los adultos

Rasgos piscológicos• Las rabietas son comunes en la niñez temprana. Los

comportamientos explosivos o de agresión pueden ser un problema en la adolescencia.

• Las niñas con X frágil usualmente presentan timidez, ansiedad social, dificultades en la escuela, y problemas de atención.

• Es común el lenguaje desordenado y repetitivo, la pobre capacidad de mantener un tema y los pensamientos expresados de forma incomprensible.

• En varones se han descrito rasgos que se han calificado como autistas, y se presentan en alrededor del 16% de ellos. Estos rasgos son: mantenimiento escaso de la mirada, timidez, aleteos con las manos, repetición de la misma frase constantemente, aversión a ser tocado o abrazado, rabietas injustificadas y el morderse las manos.

Historia de la descripción del diagnóstico del

Síndrome del X Frágil

Primeros avances en el diagnóstico del SXF

• En 1897 Johnson observó un aumento en el número de varones entre la población mentalmente retrasada.

• En 1943 Martin y Bell estudiaron los primeros datos clínicos. Publicaron un extenso pedigrí de una familia con defecto mental ligado al sexo.

• En 1969 Leherke describió la relación entre un mayor número de varones retrasados con genes del cromosoma X.

• En 1969 Lubs publicó sus obervaciones sobre una familia: se identificó un cromosoma X marcador que estaba presente en los varones afectados y en 4 mujeres de inteligencia normal. En aquel momento, el marcador se definió como un pequeño satélite separado del final del brazo largo del cromosoma X. No se describió la relación entre el marcador y el retraso mental.

Avances en el diagnóstico del SXF

• Con la publicación de otros trabajos, como los de Escalante y Frota-Pessoa, que identificaban a 250 varones y una mujer en 10 familias diferentes afectados de retraso mental con el cromosoma X marcador, se cuestiona el posible origen de este cromosoma marcador que presentaban tantos individuos afectados por este retraso mental.

• En los años 70, se decribió en los laboratorios citogenéticos que si el medio de cultivo no disponía de ácido fólico, se expresaba un sitio frágil en el cromosoma X.

• En 1977 Shuterland definió un “sitio frágil” en el cromosoma X, en la región Xq27.3. Se considero al síndrome X frágil como un síndrome citogenético.

• En familias con retraso mental ligado al X se usaron estas técnicas, desvelando en muchas de ellas (casi el 50%) presentaban el cromosoma X frágil. Se habló ya de individuos “X frágil”.

Causas del SXF: el papel del gen FMR1

Causas del SXF (I)

• El SXF es una enfermedad genética ligada al cromosoma X con un único gen implicado, que se localiza en la región Xq27.3 y se conoce como FMR1 (Fragile X Mental Retardation). Este gen tiene 17 exones y codifica una proteína de unión a ácido ribonucleico.

• En 1991 Verker et al identificaron el gen responsable: el síndrome es causado por expansiones de una secuencia repetida [(CGG)n] incluida en la zona no traducida de la región promotora (exón 1) del gen FMR1 y que es variable en la población.

Causas del Síndrome X frágil (II)

• El conocimiento actual de la estructura molecular del gen FMR1 permite ofrecer una explicación razonable y contundente a todas las especulaciones vertidas sobre los fenómenos observados en los primeros momentos del estudio del SXF.

• Entre 5 y 55-60 copias de esta secuencia repetida (CGG)n se pueden encontrar en el gen FMR1 de la población normal. Expansiones del triplete CGG entre 60 y 200 repeticiones se consideran una “premutación” y pueden presentarla individuos normales, tanto varones como mujeres, mientras que expansiones por encima de las 200 repeticiones van a constituir la “mutación completa”.

Causas del SXF (III)

• La forma de pasar de un estado a otro depende de la inestabilidad que presente el triplete CGG en la segregación de padres a hijos. En otras palabras, un fragmento estable será aquel que no aumenta su tamaño al pasar a la siguiente generación filial.

• La presencia de fragmentos AGG dentro de la secuencia repetida de CGG confiere estabilidad al alelo normal, ya que se ha visto que secuencias puras CGG tienen tendencia a no transmitirse estables, a pesar de ser de tamaño normal. Así pues, los alelos más estables serán aquellos que presentan interrupciones AGG cada 9-10

repeticiones CGG.

Causas del SXF (IV)• Cuando existen más de 200 repeticiones de tripletes

CGG, el gen FMR1 es mutilado de tal modo que la producción de la proteína FMRP no ocurre. Es la ausencia, o deficiencia de la proteína que produce el gen FMR1 la que causa el síndrome de X frágil.

• El FMRP es una proteína relacionada con el ARN y parece regular la traducción de aproximadamente el 4% de los mensajes neuronales. Hay una hipótesis en la que el FMRP es una proteína clave en la regulación de los cambios estructurales neuronales y en la maduración mediante la estimulación ambiental, particularmente en la selección de las conexiones neuronales.

• En la actualidad, el término SXF se utiliza para referirse al síndrome causado por la expansión del triple CGG y otras lesiones en el gen FMR1 del locus FRAXA.

Correlaciones clínico-moleculares (I)

• El nivel de déficit de la proteína FMRP se correlaciona con una menor altura corporal, longitud de la cabeza y longitud de los miembros, además de un un aumento en la capacidad de extensión del dedo corazón. Se realizaron estos estudios con 110 árboles familiares gracias a la inmunocitoquímica.

• En los varones, el déficit de FMRP tenía un efecto significativo en la disminución del ancho facial y en el aumento de la longitud de la cabeza y del tamaño de las orejas. La mayor longitud de la cabeza probablemente se relaciona con el mayor tamaño cerebral observado con técnicas de neuroimagen en pacientes con SXF, comparados con controles. En las mujeres, las orejas prominentes y la longitud de la mandíbula se relacionaban con este déficit.

Correlaciones clínico-moleculares (II)

• Las mediciones del comportamiento han sido menos consistentes en sus correlaciones con la FMRP. No se ha encontrado hasta ahora correlación entre FMRP y la medida del trastorno por déficit de atención/ hiperactividad (TDAH). Esta investigación fue realizada por Tassone y colaboradores.

• Sin embargo, el número de características de comportamiento típicas del SXF medidas sobre un índice de comportamiento se correlacionaba inversamente con la FMRP en varones.

Correlaciones clínico-moleculares (III)

• Hessl y otros científicos también encontraron que los problemas de comportamiento en niños con SXF se asociaban consistentemente a factores de entorno y no a FMRP o al CI. Niveles más elevados de síntomas psicológicos en las madres y servicios educacionales y terapéuticos menos efectivos se relacionaban con problemas de comportamiento en niños.

• EL déficit de FMRP significativamente se asocia a introversión y ansiedad/depresión en niñas. El CI y la FMRP explican el 34% de la variancia en la puntuación de la escala total de problemas de conducta en niñas con SXF.

Papel del Fragile X Mental Retardation Protein (FMRP) en

Neuronas• La proteína FMRP parece ser parte de los

mecanismos de señales de la transducción que permite que un receptor metabotrópico capte una señal de transmisión para ser traducida en un cambio en la síntesis proteíca en la sinapsis. Esto ayuda a transportar el ARNm desde el núcleo hasta las dendritas de la neurona y allí puede facilitar la traducción de este ARN a proteína, cuando se activa con señales sinápticas.


Neuronas• Estudios con ratones KO con déficit de la FMRP

sugerían una potenciación del número de conexiones dendríticas que también se habían observado en tres humanos con SXF. Sin embargo, los estudios de seguimiento no han confirmado estos resultados en ratones silvestres. Braun y Segal observaron en los ratones KO que sus neuronas del hipocampo, cultivadas durante tres semanas, tenían menos y más cortas terminaciones dendríticas que los ratones silvestres. Otra vez, estos resultados sugieren que la ausencia del FMRP puede inhibir el crecimiento y la maduración neuronal.


Neuronas • Un presunto papel de la FMRP en la

síntesis de proteínas sinápticas. (A) FMRP se une a su ARNm diana en el núcleo y ayuda a exportarlo al citoplasma somático (B) FMRP y su ARNm diana son empaquetados dentro de cadenas de transporte y viajan, probablemente con un camino de microtúbulos, bajo dendrítas hacia las sinapsis. (C) FMRP-ARNm transportan cadenas que podrían tomar la forma de gránulos no transcritos cerca de la sinapsis donde éstos esperan alguna señal sináptica. (D) En respuesta a la activación de un grupo de receptores mGluRs (estimulado aquí con DHPG), el fosfotidinositol es transformado en DAG e IP3, iniciando la liberación de calcio (Ca2+) y la activación de PKC. (E) La activación del PKC pone en funcionamiento una cascada enzimática que, por medio de muchos intermediarios, las señales granulosas no transcritas sueltan el FMRP unido al ARNm diana para la translación.

Image Courtesy: Aaron Grossman, Dr. William T. Greenough

Sustratos anatómicos de hiperexcitabilidad


• Los pacientes con SXF pueden sobrerreaccionar ante estímulos que no provocarían respuesta en otras personas, como, por ejemplo, en un supermercado. Se excitan con facilidad y son normales comportamientos como hiperactividad, contacto visual pobre, aleteo de manos, mordedura de manos y rabietas.


• Se comparó a los individuos X frágil con otros control de edades correspondientes. Los resultados fueron una mayor respuesta de sudoración a estímulos visuales, táctiles, auditivos, olfativos y vestibulares. Estas respuestas se correlacionan inversamente con los niveles de FMRP y reflejan potenciación de actividad simpática. (Comprobado por Miller et al con mediciones electrodérmicos).


• Se comprobó la disfunción autónomica e hiperexcitavilidad mediante la demostración de la aceleración del ritmo cardíaco y la disminución de la actividad parasimpática en varones jovenes comprobados con controles. (Aportación de Boccia y Roberts).

• La medicación ayuda clínicamente a la hiperexcitabilidad y un estudio de la eficacia de estimulantes en SXF demostró una disminución de la potenciación de la respuesta electrodérmica con la administración de un estimulante.

Sustratos anatómicos de hiperexcitabilidad (EGM)

• Se hizó más evidente la hiperexcitavilidad mediante el uso de la encefalografía magnética (EGM) en el estudio de la respuesta a estímulos auditivos de tonos puros, demostrando una clara potenciación de la fuerza de campo en pacientes con SXF, comparado con los controles. La fuerza del campo EGM es proporcional al número de células activas sincronizadas en el córtex. Por ello, se piensa que existe una potenciación del número de neuronas activas. (Experimento realizado por Rojas et al).


• Con datos respectivos a FMR1, se refleja una disminución de la activación de conexiones dendríticas en tareas cognitivas, comparados con controles, lo que se sugiere una restricción de la red neuronal. Menon et al demostraron una disminución en la activación que se correlacionaba inversamente con los niveles de la FMRP en una tarea de memoria de trabajo en 10 niñas con SXF.

Tratamiento

Tratamiento frágil• En la actualidad, no existe curación para el

Síndrome X Frágil, aunque se están desarrollando experimentos basados tanto en terapia genética como en ingeniería genética, consistentes en reproducir la carencia de la proteína causante de la enfermedad.

• No obstante, el tratamiento puede ayudar a los niños a alcanzar su máximo potencial. Esta ayuda puede ser tanto a nivel médico para los problemas que anteriormente se han descrito, como a nivel psicológico, educacional y ocupacional.

Tratamiento frágil• Existen numerosos fármacos que pueden ayudar al control

de la sintomatología. La dosis óptima debe revisarse muy de cerca para adaptarla a los cambios que vayan surgiendo en la patología del niño y el ambiente en el que se desarrolla.

• La medicación no es el único tratamiento. Lo más importante de todo es que todas aquellas personas que estén trabajando con el niño deben perseguir el mismo propósito, por lo que es fundamental una coordinación en el trabajo entre los padres, profesores, psiquiatras y psicólogos, conociendo al niño y aprovechando todas aquellas cualidades que le pueden ser útiles e intentando modificar las que le interfieran con un buen funcionamiento psico-social.

Bibliografía• Glover G, Bernabe MJ, Carbonell. Diagnosis of fragile X syndrome. Rev

Neurol. 2001• Hagerman RJ, Hagerman PJ. Fragile X syndrome: a model of gene-brain-

behaviour relationship. Nat Clin Pract Neurol. 2007; 3(2):107-12 • Pintado E, Moron FJ. Methylation and expression of the FMR1 gene. Rev

Neurol. 2001• WEBS • http://www.nova.es/xfragil/sin1.htm• http://es.wikipedia.org/wiki/S%C3%ADndrome_X_fr%C3%A1gil• http://pharyngula.org/index/science/2004/12/• http://www.itg.uiuc.edu/exhibits/iotw/2004-09-28/• Imágenes encontradas en el buscador de internet Google.

¡Gracias!Special thanks: a Borja

Penalva y a sus padres ya que sin ellos este trabajo no

se sería posible.

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