IREVISION

Almacenamiento y movilizaci6n de las reservas de hierro.Significaci6n e interes de la ferritina plasmMica

M.T. Casamaj6 Dalmau, J.M. Minchinela Girona y F. Amoja Rib6

1. Almacenamiento del hierro

Un hombre adulto sana almaccna en todo su tcjidoreticulo-histiocitario de 108 a 216 mmol de hierro. AI­rededor del 20 OJa del hierro absorbido va directamenlca las reservas y el 80 OJo restante se utiliza en la eritro­poyesis; en caso de necesidad aumentada. el hierro delas rescrvas es utilizado en 1a eritropoyesis (I).

EI hierro se almacena principal mente en forma deferritina, pudicndo representar hasta el 23 alo de 1amasa de esta proleina (2). La transferencia de hierro de1a transferrina a la rerritina requieTe un agente redue­tor, general mente el acido ascorbico, y un agente que­lame (ATP). Pareee seT que el proceso se desarrolla enuna etapa de reducci6n. seguida por una etapa de que­laci6n y otra de oxidaci6n (3). EI hierro de reserva enla ferritina es nipidamenle disponible (I).

La hemosiderina. la otra forma de almacenamientode hierro, es ferritina agregada. parcialmenle despro·teinizada. En contraste con la ferrilina, la hemosideri­na es insoluble en soluciones acuosas. El hierro de lahemosiderina es Iiberado muy lentamente. debido pro­bablemente a la muy baja relaci6n superficie/volumende los agregados de hemosiderina (4).

2. Ferritina. Caracteristicas fisico-quimicas

La ferritina es una proteina globular, hidrosoluble;eSl:i cOnstilUida por una capa eXlerior, que es una cap-

Scrvci d'Analisis CliniquesC.A.P...Dr. Roben .. Badalona, 8arcdona.

sula esferica. la apoferritina, en cuyo mic1eo interno sedispone una cantidad variable de hierro en forma deFeOOH, formado por unos 4000 atomos de hierro (5),lIegando a 5000 cuando la molecula esta completamentesalurada (3), aunque, en condiciones normales. s610 seencuenlra ocupada aproximadamenle un 20 'It de su ca­pacidad. $u masa molecular relativa depende de su con­\cnido en hierro (3).

La apoferritina consta de 24 subunidades proteini­cas. de las que existen dos 0 quizas Ires tipos distinlosen su configuraci6n. pero de igual dimensi6n. Por lan­10, la ferritina no es una molecula homogenea y tantoen el plasma como en los tejidos de un sujeto sana seencuentra una mezcla de isoferritinas con pequenas di­ferencias estructurales que se ponen de manifiesto porsu dislinto PUntO isoeleclricu, 10 que permile clasificar­las como acidas 0 basicas (6. 7).

3. Ongen y sintesis de la ferritina

La ferrilina se encuentra en casi todas las celulas delorganismo, perc es en el higado y en la medula 6seadonde se hallan las reservas disponibles para la forma­ci6n de hemoglobina (4).

Una gran variedad de celulas son capaces de sinteli­zar ferrilina: celulas miocardicas. hepaticas, renales.pancreaticas, placenlarias y hemalicas. $u mecanismode sintesis es una respuesla a la presencia de hierro ysu concenlraci6n en los lejidos reneja el grade de so­brecarga ferrica (3, 8, 9).

Experimentos in vivo muestran que la administra­ci6n de hierro acelera la sinlesis (de novo)) de apoferri­tina y que la aClinomicina D, que bloquea la sintesis deRNA mensajero, inhibe la eslimulaci6n de la sinlesis

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de apoferritina por el hierro. Otras estudios (Granrken 1949, Drysdale en 1966 y 1975) por e! contrario, de­mllestran que la estimulacion de la sintesis de ferritinaes insensible a la actinomicina D, y dicha estimulacionse explica por la union de! hierro a un precusor inesta­ble de la ferritina (presumiblemente apoferritina) esta­bilizando la molc::cula contra su degradaci6n por pro­teolisis (3). Estudios en animales han demostrado quela inflamacion puede inducir la sintesis de apoferritinaindependientemente del hierro (10).

La isoferritina mas activa en el metabolismo del hie­rro es la basica del higado y el bazo, cuya concentra­cion plasmatica es un buen reflejo de las reservas dehierro. En cambio, la isoferritina acida hallada en elcorazon no se corre!aciona con las reservas de hierro.En los eritrocitos predomina la isoferritina acida (11),asi como en los linfocitos y monocitos, mientras queen los leucocitos polimorfonucleados predomina la iso­ferritina basica (12).

Las mezclas de isoferritinas de higado, bazo y cora­z6n, aunque sin coincidir exactamente, son analogas alas del plasma, en el que muy raramente se detectan lasde riMn y pancreas. Se ha sugerido que la ferritinaplasmatica es una mezcla de isoferritinas procedentesde distintos organos y que las variaciones que en lamisma se detectan reflejan las alteraciones que puedenocurrir en sus tejidos de origen (6). Segun otra teoria,la ferritina proviene principalmente de las celulasreticulo-endoteliales por un proceso de secreci6n activao por Iiberacion pasiva de las celulas al final de sus vi­das (13).

4. Movilizaci6n de las reservas de hierro

Se trata de un proceso de cesion del hierro de la fe­rritina a la transferrina. El primer paso conlleva la re­ducci6n de la ferritina ferrica a ferrosa por la xantinaoxidasa, con la oxidaci6n concomitante de hipoxantin­a acido urico. EI principal estimulo fisiol6gico para laIiberaci6n de hierro de los depositos es la hipoxia, queestimula la eritropoyesis y aumenta el nive! de substra­tos de la xantina oxidasa y el efecto de esta, que es incre­mentar la reducci6n de ferritina y aumentar la concen­traci6n de hierro plasmatico (3). Parece ser que latransferrina no juega un papel activo en la captaci6nde hierro y que son las celulas del sistema reticulo­endotelial las que controlan el metabolismo'del hierrode reserva, actuapdo la transferrina como simple trans­portador pasivo (14).

S. Funciones de la ferritina

Su principal papel es el almacenamiento intracelularde hierro de forma estable y no t6xica (3, 7). Tambiense ha discutido su papel en la regulaci6n de la absor­ci6n del hierro intestinal. Mientras algunos autoresopinan que la saturacion en hierro de la ferritina de lamucosa intestinal es inversamente proporcional a latasa de absorci6n de hierro (7), otros autores han de­mostrado que el aumento de ferritina en la circulaci6nno altera la absorci6n de hierro (15).

Parece ser que la ferritina tambien actua en los reli­culocitos como dador de hierro en la sintesis de hemo­globina (3). Se ha demostrado que los reticulocitos del

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conejo de Indias captan ferritina hepatica por un pro­ceso saturable que depende del tiempo y de la tempera­tura. Hasta un 70 <170 de hierro de esta ferritina es utili­zado en ia sintesis del grupo hemo. compitiendodirectamente con el hierro de la transferrina. Analoga­mente, es posible que en el hombre la ferritina sea unafuente de hierro para las celulas eritroides de la medulaosea, principalmente en pacientes con escorbUlO. yaque eI deficit de jcido ascorbico dificuha la moviliza­cion de hierro de la ferritina a la transferrina (16).

Otra posible accion de la ferritina seria la regulaci6nde la sintesis hepatica de [a transferrina (7).

6. Alteraciones de la concentraci6nplasmatica de ferritina

La determinacion de la concentracion plasmatica deferritina permite evaluar la i"ntensidad de la deficienciade hierro en las anemias y tam bien seguir la respuestaal tratamiento. En el desarrollo de una deficiencia dehierro se reconocen dos etapas. En la etapa latente, elhierro desaparece completamente de los depositos y suconcentracion plasmatica esta disminuida; en compen­saci6n, aumenta la sintesis de transferrina, aumentan­do, por tanto, su concentraci6n plasmatica. La con­centraci6n plasmatica de ferritina est a disminuida,mientras "que la hemoglobina suele permanecer dentrode su intervalo de referencia, al igual que el volumencorpuscular medio (VCM) (17). Si persiste la causa ori­ginaria del descenso de las reservas de hierro y, portanto, su concentracion plasmalica permanece dismi­nuida, la sintesis de hemoglobina empieza a faHar y laanemia por deficiencia de hierro se hace reconocibleclinicamente. Esta etapa es la eritropoyesis ferropeni­ca, que se caracteriza ademas por presentar disminu­ci6n de VCM y hemoglobina corpuscular media(HCM) (17,18). Se ha descrito lambien una etapa pre­latente durante la cual las reservas de hierro empiezana decrecer y la concentraci6n plasmatica de ferritinadisminuye considerablemente, mientras que todos losdemas componentes sanguineos se mamienen dentrode los respectivos intervalos de referencia de la pobla­ci6n presuntamente sana. incluida la hemoglobina (17,18).

Los pacientes que han desarrollado una anemia fe­rropenica y son tratados con preparados ferricos porvia oral 0 parenteral, empiezan por corregir la eritro­poyesis hasta la normalizaci6n de la concentraci6n dehemoglobina y de los indices eritrocitarios. Duranteeste periodo, la concentracion plasmatica de ferritinaaumenta lentamente, porque el hierro estimula su sin­tesis hepatica. Una vez la concentraci6n de hemoglobi­na se ha vuelto a situar dentro del intervalo de referen­cia, se produce un aumento mayor de la concentracionde ferritina hasta situarse tambien en su intervalo dereferencia, 10 que persiste tras la finalizaci6n del trata­miento (19).

Son varias las causas de un descenso de la concentra­ci6n plasmatica de hierro: infecciones agudas. inflama­cion, intervencion quirurgica, enfriamientos, procesosmalignos, etc., siendo la mas frecuente el deficit dehierro.

Transtornos no relacionados con la hematopoyesis(necrosis hepatica causada por hepatitis vidca 0 trata­miento con preparados ferricos) pueden ocasionar un

aumenlo eon la concentracion .plasmatica de hierro, eincluso este aumenlO puede hallarse transitoriamenteen sujetos sanos. En estos casos, el au menlo de la con­centraci6n plasmatica de hierro no es consecuencia deun aumento de sus reservas (20).

La concentraci6n plasmatica de rerritina se correla­ciona con las reservas tot ales de hierro del organismo(4) y, por tanto, con el contenido en la medula osea,en los sujeto~ ~anos (5); por ello, su determinacionmuestra la existencia 0 no de un deficit de hierro (7).5610 el examen del hierro tenible en un aspirado demedula puede compararse en utilidad diagn6stica a ladeterminacion de la concentracion plasmatica de ferri­tina, como indicador de las reservas, pero la molestiaque la toma de muestra ocasiona al paciente y las difi­cultades de interpretacion y reproductibilidad hacenque sea una tecnica de referencia. solo practicable encircunstancias muy espedales. La correlacion es buenacuando hay perdidas cronicas de sangre 0 insuficiemeaporte alimemicio de hierro (21); no se ha demostrado.en cambio, en embarazos en los que ya esta instauradauna anemia (9), si bien en Olros eSludios se concluyeque la determinacion de la concentracion plasmatica deferritina, combinada con la determinacion de la con­centracion sanguinea de hemoglobina, es la mejor for­ma de detectar una deficiencia de hierro en embaraza­das (22, 23).

La concentracion plasmatica de ferritina no se corre­laciona bien con el contenido de hierro en la medulaosea en los pacientes que presentan procesos innama­torios, malignos. hepaticos y reumalicos; en ellos, laconcentracion plasmatica de ferritina puede estar in­fluida por otros facto res distintos a las variaciones dehierro de los depositos (17). Dado que la ferritina es unaproteina de fase aguda, en tales easos su determinacion,por si sola, no es una buena magnitud bioquimica paradiagnosticar una deficiencia de hierro (24) y se encuen­tran concentraciones aument<ldas, pese a que existatambien una deficiencia de hierro (8, 21, 25).

Asimismo, en la leucemia aguda puede apreciarseuna concentracion plasmatica de ferritina muy aumen­tada, debido probablcmeme a la sintcsis de la mismapor celulas leucemicas (17). Tambicn tiene intercs sudeterminaci6n en el control evolutivo de tumores, quecontienen habitual mente una elevada fraccion de isofe­rritinas acidas de origen carcinofetal, puesto que se hasubrayado cierta correlacion entre la concentracionplasmatica de tales ferritinas y Ics procesos cancerige­nos (7).

7. Relaci6n con ofros constiluyentesplasmalicos

Debido a que la ferritina plasmatica es cl primerconstituyente que disminuye cuando se instaura una fe­rropenia. la determinaci6n de su concentracion es unindicador muy sensible de deficiencia de hierro cuandoesta no esta complicada con Olra enfermedad. Un des­censo de la concentracion plasmatica de ferritina puedeser interpret ado como una disminucion de las reservasde hierro, pero un aumento no significa necesariamen­te sobrecarga fcrrica (26).

Para diagnosticar la deficiencia de hierro en la ane­mia microcitica. la ferritina es el mejor constituyenleplasmatico a analizar y en el diagnostico diferencial en·

tre una anemia micrOCltlCa ferropenica y una talase­mia, la determinacion de la concentracion plasmaticade ferritina. junto con eI volumen corpuscular medio(VCM) dan una mejor informacion que la determina­cion de la concentracion plasmatica de hierro y la ca­pacidad lotal de fijacion de hierro (CTFH) (25. 27.28).

En la anemia ferropenica. la concentracion plasmati­ca de ferritina esta por debajo del limite inferior del in­tervalo de referencia de la poblacion presuntamentesana y en la talasemia esta dentro del intervalo de refe­rencia 0 por encima del limite superior (29).

La determinacion de .ferritina plasmalica es ulil en elseguimiento deltratamiento con hierro de los pacientescon anemia ferropenica, ya que permite conocer el es­tado de las reservas ferricas. una vez que los parame­tros hematologicos se han normalizado (19). En pa·cientes que requieren regular con hierro debido a superdida continuada, como es el caso de los sometidosa hemodialisis, se ha demostrado que la determinacionde ferritina es un buen indice estimativo de las reservasde hierro y de la eficacia de la terapia (30).

Sin embargo. en la mayoria de pacientes con enfer­medades inflamatorias cronicas, hepatopalias. leuce­mias 0 procesos malignos. una deficiencia de hierro vaacompanada de una concentracion plasmatica de ferri­tina no disminuida, al cOlHrario de la concentracion detransferrina, que sude descender.

Tambien se ha estudiado la concenlracion plasmati­ca de ferritina en alletas, conduycndose Que es el me­jor medio de demostrar una deficiencia de hierro. EnMedicina Deportiva los anal isis rutinarios a intervalosregulaTes dc tiempo permiten evidenciar una deficien­cia de hierro que puede ser corregida antes de que semanifiesle dinicamente (31).

En un csludio multivariado se c1asificaron las dife­rentes determinaciones analilicas segun la probabilidadde contribuir a un diagnostico correcto de deficienciade hierro, considerando como metodo de referencia elexamen del contenido de hierro del aspirado de mCdulaosea. En esla c1asificacion se tomo en consideracion elcosle economico de los analisis, asi como su precision;se establecio en un primer nivel las determinaciones dela concentracion plasmatica de ferritina y el VCM, enun segundo nivel la concentracion plasmatica de hierroy la CTFH y. por ultimo. en un lercer nivel, la veloci­dad de sedimentacion globular (VSG) (21, 32).

Para diferenciar los pacientes con deficiencia de hie­rro de aquellos Olros con anemia asociada a enferme­dad cronica, se demostro la utilidad diagnostica de ladeterminaci6n de la concentracion plasmalica de ferri­tina combinada con un indicador inespecifico de la in­namaci6n como la VSG. La capacidad discriminanteno aumentaba con la realizacion de OlrOS anal isis. in­duido eI examen del hierro de la medula osea (33).

Una ventaja adicional de determinar rutinariamentcla concentracion plasmalica de ferrilina es que estaproteina carece praclicamente de variabilidad biologi­ca, a diferencia del hierro. cuya presencia en el plasmaesta sometida a un ritmo diurno de magnitud conside­rable. Con clio se simplifican los riesgos debidos a lascondiciones de la toma de mueSlra y la interpretacionde los resultados (25). No obstante. debe tenerse encuenla que la concentracion de ferrilina es superior ensangre capilar que en sangre venosa, y ello es masacentuado en ninos que en adultos (34).

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8. Determinaciones de laboratorio

En 1972 se puso a punto la primera determinacionanalitica de ferritina serica por radioinmunoanalisis(RIA) (35), de la que existen actualmente diversas va­riantes. Posteriormente. la tecnica de enzimoinmunoa­nalisis (ELISA) ha hecho el analisis de ferritina masasequible para una mayoria de laboralOrios. Reciente­mente, se ha publicado un metodo inmuno-quimio­luminometrico (leMA) (36).

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