1

ALLM ÄNFARMAKOLOGI

Gunnar Tobin

Institutionen för fysiologi och farmakologi

M åltavlor för farmaka och dess öde i organismen. Principiella aspekter påbiverkningar . Tolka dos/responskurvor och farmakokinetiska data.

Vilka basala egenskaper hos l äkemedel som kan anses gynnsamma respektiveogynnsamma.

För- och nackdelar med att studera effekter av farmaka på cellulär nivå, iorgansystem in vitro, på förs öksdjur respektive i kliniska förs ök.

Utifr ån Internet och litteratur snabbt skapa sig en bild av verkningssätt ,effekt och biverkningar för ett tidigare okänt farmakon. 

Introduktion i samhällsfarmaci. Aspekter på relationen kostnad / fördelarvid farmakoterapier . Principiella tillv ägagångssätt vid l äkemedelsutveckling.Förstå problem i samband med introduktion av nya, opr övade farmaka . 

 

Målbeskrivning (se hemsidan)

Farmakologin genom historienf. Kr. 4000 Opiums effekt beskrivs i summeriska skrifter

e. Kr. 1000 Opiums effekter vid dysenteri beskrivs

1817 Morfin renframst älls

1875 Salicylsyra framst älls ur bark från Salix alba

1899 Acetylsalicylsyra syntetiseras och introduceras

~ 1900-1925 Barbiturater , sulfa , insulin

1928 Penicillinet uppt äcks

~ 1950 Psykofarmaka och antihypertensiva medel

2

Läkemedelslagen (1992:859)

1 § Med läkemedel avses i denna lag varor som är avsedda atttillf öras människor eller djur för att förebygga, påvisa,lindra eller bota sjukdom eller symtom på sjukdom elleratt användas i likartat syfte.

Krav på läkemedel4 § Ett läkemedel skall vara av god kvalitet och vara

ändamålsenligt. Ett läkemedel är ändamålsenligt om det ärverksamt för sitt ändamål och vid normal användning intehar skadeverkningar som står i missförhållande till denavsedda effekten.

Läkemedelslagen (1992:859)Hantering i övrigt19 § Den som yrkesmässigt tillverkar, importerar, säljer,transporterar, förvarar eller på annat sätt yrkesmässigt hanterarläkemedel skall vidta de åtgärder och i övrigt iaktta sådanförsiktighet som behövs för att hindra att läkemedlen skadarmänniskor, egendom eller miljö samt se till att läkemedlenskvalitet inte försämras.

21 § Sådan information om läkemedel som har särskild betydelseför att förebygga skada eller för att främja en ändamålsenliganvändning av läkemedel skall lämnas skriftligen när ettläkemedel tillhandahålls konsumenten.

Läkemedelslagen(1992:859)

Förordnande och utlämnande22 § Den som förordnar eller lämnar ut läkemedel skallsärskilt iaktta kraven på sakkunnig och omsorgsfull vårdsamt på upplysning till och samråd med patienten ellerföreträdare för denne.

3

Definitioner

Farmakologi - läran om läkemedel

Toxikologi - läran om substanser giftverkan

Farmaci - läran om läkemedelsberedning

Farmakognosi - läran om naturprodukter med användningsom läkemedel

Läran om läkemedel

1. Verkan på organismen: Farmakodynamik

2. Omsättning i kroppen: Farmakokinetik

3. Användning vid

sjukdomsbehandling: Farmakoterapi

Nomenklatur

n Läkemedel

n Kemiskt namn

n Generiskt namn

n Varumärkesnamn

4

Läkemedelsutvecklingn Prekliniska studier

n Djurexperimentella modeller - in vivo

n Isolerade organ, celler - in vitro

n Klinisk läkemedelsprövningn Fas 1 - Humanfarmakologi (farmakokinetik)

n Fas 2 - Terapeutiskt explorativ

n Fas 3 - Terapeutiskt konfirmerande

n Fas 4 - Registreringsfas

Fas 1

ßEnkeldos och korttidstillförsel till friska frivilligaßSäkerhet och dosering

ßKrav på genomförda prekliniska studier: ßSäkerhetsfarmakologißKinetikßAkut och upprepad toxikologißGenotoxicitet in vitroßFertilitetsstudier (på hondjur vid tillförsel till kvinnor)

Fas 2ßBegränsat antal patienterßHumanfarmakodynamik och dosering

ßKrav på genomförda prekliniska studier: ßIn vivo gen toxßToxikokinetik (exponeringsdata)

5

Fas 3

ßEtt större patientmaterialßFungerar lm vid föreslagen dosering?

ßKrav på genomförda prekliniska studier: ßUpprepad tox (minst 6 mån)ßFertilitetsstudier

Fas 4

ßRegistreringsfasßOvanliga biverkningar

ßKrav: ßPeri/postnatala effekter ßCarcinogenicitetsstudier

Farmakologisk mätmetodik

n Statistisk signifikansn Undvikande av ensidighet (bias)

n Placebon Kontrolln Randomisering

6

Läkemedelsverkets bedömning avläkemedel

nChemical/Pharmaceutical Issues

nPreclinical Efficacy and Safety Issues

nHuman Efficacy and Safety Issues

Farmakologisk bedömningn 2.2 Pharmacodynamics

n 2.3 Pharmacokinetics/Toxicokinetics

n 2.4 Single Dose Toxicityn 2.5 Repeated Dose Toxicityn 2.6 Reproduction Studies

n 2.7 Genotoxic Potentialn 2.8 Carcinogenic Potentialn 2.9 Local Tolerancen 2.10 Special Toxicity Studiesn 2.11 Ecotoxicity/Environmental Risk Assessmentn 2.13 Assessment

Biverkningarn Farmakologisk mekanism (typ A)

n Utan farmakologisk mekanism (typ B)n Typ 1, 2, 3 och 4 reaktioner

n Idiosynkrasi

7

Toxikologi

n Giftverkan vs biverkan

n Akut och kronisk exponering

® registrerat varumä rke.

™ (Trade Mark) ett inarbetat varumä rke.

v är narkotikum enligt förteckningarna II eller III i Läkemedelsverketsnarkotikaf örteckningar (LVFS 1997:12). Vid förskrivning krävs särskild receptblankett.

u anger att läkemedlet ä r narkotikum enligt förteckningarna IV eller V i Läkemedelverketsnarkotikaf örteckningar (LVFS 1997:12). Vid förskrivning krävs särskild receptblankett.

anger att preparatet bedö mts av Läkemedelsverket som ett trafikfarligt läkemedel.

R anger att läkemedlet är receptbelagt.

och hänvisar till Interaktions- respektive Överdoseringskapitlet.

Begrepp i FASS

i ö

FASS textn Farmors honung ®

Bamses AB Anabol steroid A14A B01n Aktiv substans Dunderhonung

n Deklaration Indikationer Dosering Hantering

n Kontraindikationer Varningar och f ö rsiktighetn Interaktioner Graviditet Amning Trafikvarning

n BiverkningarVanliga (>1/100), Mindre vanliga (1/100 - 1/1000) Sällsynta (<1/1000)

n Överdosering

n Farmakodynamik Farmakokinetik

n Fö rpackningar och priser fr ån produktregistret

8

Distributions/administreringsvägn 1) Lokal - effekt på ”plats”n 2) Resorptiv - via systemkretsloppet

n Enteraln Peroral, rektal

n Parenteraln Injektion, absorption via andra vägar än mag-tarmn Inhalation

Galenisk utformning

n Pulver och granulat

n Tabletter

n Kapslar

n Suppositorier

Injektionsvätskorn Injektionslösningar

n Ivn Sc

n Im

n Infusionsvätska (jmf bolus)

9

Diffusion och osmos

Biologiska membran

JonerStora pol ära

molekylerSmå pol äramolekyler Lipofila

Na+, K+, H+

Ca++, Mg ++,Cl-, HCO 3-

GlukosSackaros

H2O,Urea

O2, N2,narkosmedel

Biologiska membran

10

Ammoniumföreningar

Syror och baser

pKa=pH + log[ BH+]/[B+]�BH+ÛB + H+Svag bas

pKa=pH + log[ HA]/[A- ]�HAÛ A- + H+Svag syra

Henderson-Hasselbalchekvation

Joniseringsreaktion

Farmakokinetik

n Absorption

n Distribution

n Elimination

11

Plasmakoncentration över tid

Pla

smak

once

ntra

tion (C

p)

Tid

Elimination

Distribution

Abs

orpt

ion

AUC

Absorptionn Läkemedelsegenskaper

n Löslighet, fettlöslighetn Joniseringsgrad

n Partikel-, molekylstorlekn Sönderfallshastighet

n Applikationsställets egenskapern Blodgenomströmningn pHn Absorptionsytan

n Aktiva transporter

AbsorptionshastighetKa = -lutningskoefficienten för Cp teo - Cp uppmä tt

Log Cp

Ka

K a

Tid

12

Första passageeffekt

Biologisk tillgänglighetFörsta passageeffekt

Compartment

13

Fördelning

Skenbar fördelningsvolymDistributionsvolym (Vd ) – f örhållandet mellantotala mä ngden läkemedel i kroppen och desskoncentration i plasma vid samma tidpunkt

Vd=D/Cp

Distributionn Fördelning

n Blodflöden Bindning till vävnad, protein mm

n Ansamling till fett

n Barriärfunktion

14

Eliminering

n Metabolismn Lever

n Tarm, blod, hud, lungor, njure

n Utsöndringn Njure

n Andra organ

Enterohepatiskt kretslopp

Njure

Urin

Läkemedel

Lever

Ökad hydrofil metabolit

Konjugat

Galla

Feces

De-konjugering och återupptag

Metabolismn Fas I

n Oxidationer jmf CYP-komplexetn Reduktion

n Hydrolys

n Fas IIn Konjugering bl a glukuronider

15

Enzymsystem viktiga för lipofilaläkemedels metabolism

n Cytokrom P-540 systemet

n Flavininnehållande monooxygenaser

n Peroxidaser

n Reduktaser

n M fl

CYP-systemetn Kan induceras,

hämmas

n Familjerna CYP 1, 2,3 av lm-intresse

n CYP 2A, B, C osvanger underfamilj

n CYP 2C9, 19 angerenzymuttryck

Exempel på lm och CYPar

16

Cytokrom P-450 systemet

Hem(Fe)

NADPH

NADP+

2 e-

2 e-

O2

R-H

O2-(=H2O)

R-OHCytokrom P450

NADPH NADP+

O2LM-R-H + H2OLM-R-OH+

O

N

CH3

OHO

O

OH

O H

OH

CO O

MorfinGlukuronat

Morfin + UDP-glukuronid

Morfin-glukuronid + UDP

Urin, galla

Hepatisk metabolism av morfin

Exempel på Fas I reaktionern Oxidationer

n N- and O-dealkylering

n Alifatisk and aromatisk hydroxylering

n N-Oxidation and N-Hydroxylering

n Deamination

n Desulfurering

n Hydrolys (Ester and amider)n Reduktioner: Azo reduktion, kvävereduktion

17

Exempel på Fas II reaktionern Konjugation reaktioner

n Glukuronidation (UDP-Glukuronsyra)n Acetylering (Acetyl-CoA)

n Konjugation med glycin

n Sulfat (PAPS)

n O-, N-, S-Metylering (S-Adenosylmetionin)

Metabolismn Speciesvariation

n Intraspecievariation (individer)

n Enzyminduktion, inhibering

n Leversjukdomar

n Tolerans, korstolerans

n Läkemedelslatensering, prodrug

0

5

10

15

20

25

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9Plasmakoncentration av lm (mg/l; 6h efter tillförsel )

Fre

kvens

(anta

l indiv

ider)

Genetisk variation; betablockaresnabba metaboliserare

långsamma metaboliserare

18

Utsöndring

n Urinbildningn Glomerulusfiltration

n Tubulär sekretion

n Tubulär reabsorption

Halveringstid; 1:a och 0:e ordn.

Clearancen Den vätskevolym som per tidsenhet

befrias från ett ämne

n L/h eller ml/min

n T1/2=(Vd x ln2)/Cl

19

Jämviktskoncentration(Steady state; Css)

0.00 18.00 36.00 54.00 72.00

Time 21:06 26/9/02Page 1

0.00

18.00

36.00

1: Plasma koncentration >11<

1

1

1 1

Css=F x D/Cl x τ

Toxikologin Akut toxicitet

n LD50-värde

n Toxicitet vid upprepad dosering

n Reproduktionstoxicitetn Fertilitet, teratologi, peri/postnatalt

n Genotoxicitet

n Carcinogenicitet

Teratogen effektn Missbildsframkallande

n Anatomiska och kemiska

n Dos och tidpunkt

n Genetiska faktorer

n Metaboliska faktorer

20

Mutagen och carcinogen effektn Genmutations test in vitro

n Ames’ test

n Kromosomabberationstest in vitron CHO-celler

n Kromosomabberationstest in vivon Mikrok ärntest

n Långtidsstudier (1.5 - 2 år) i gnagare

Terapeutisk bredd

Graviditetn Kategori A

n LM ntagits av ett betydande antal gravida kvinnor utan störning i reproduktionsprocessenn Kategori B

n LM som intagits av ett begränsat antal gravida kvinnor utan störning i reproduktionsprocessenn Inplacering i någon av undergrupperna B:1, B:2 eller B:3.

n Kategori B:1n Reproduktionstoxikologiska studier på djur har ej givit hållpunkter för ökad uppkomst skadliga effekter

på reproduktionsprocessen.n Kategori B:2

n Reproduktionstoxikologiska studier på djur är bristfä lliga eller saknas men tillgängliga data ger ejhållpunkter för ökad uppkomst skadliga effekter på reproduktionsprocessen.

n Kategori B:3n Reproduktionstoxikologiska studier på djur har givit hållpunkter för skadliga effekter på

reproduktionsprocessen, vilkas betydelse för m änniskan bedömts vara oklar.n Kategori C

n Läkemedel som hos människa förmodas kunna medföra risk för fostret och/eller det nyfödda barnet utanatt vara direkt missbildningsframkallande.

n Kategori Dn Läkemedel med primärt teratogena effekter.

21

Amningn Grupp I: Passerar ej ö ver i modersmjö lk.

n Grupp II: Passerar ö ver i modersmjölk men risk fö r på verkan på barnet synesosannolik med terapevtiska doser.

n Grupp III: Passerar ö ver i modersmjö lk i så dana mä ngder att risk förp åverkan på barnet fö religger även med terapevtiska doser.

n Grupp IVa: Uppgift saknas om passage över i modersmjölk.

n Grupp IVb: Uppgift om passage ö ver i modersmjö lk är otillrä cklig fö r attbed öma risken fö r barnet.

Interaktionern Absorption Ex: Tvåv ärt järn och antacida

komplexbinder t.ex. vissa antibiotika.

n Distribution Ex: Kinidin (antiarytmikum) höjerplasmakoncentrationen av hjärtglykosiden digoxingenom en bortträngning från vävnadsbindningsställen.

n Plasmaproteinbindning Ex. Ett flertal sura farmakakan påverka varandras binding till albumin.

n Metabolism Bioflavonoider i grapefruktjuice hämmarmetabolismen av cisaprid (motilitetsstimulerande),ciklosporin, kalciumantagonister och terfenadin.

n Utsöndring Ex. Probenecid hämmar tubulär sekretionav penicillin.

Klassificering av interaktionerA. Ingen klinisk betydelse

B. Klinisk betydelse ej fastställd

C. Effekter kan justeras genomdosanpassning

D. Kan leda till allvarliga konsekvenseroch bör undvikas