al5º congreso argentino de nefrologÍa … · por icn la causa más frecuente de ¨nefropatía...
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al5º CONGRESO ARGENTINO DE NEFROLOGÍA PEDIÁTRICA
SOCIEDAD ARGENTINA DE PEDIATRÍA‐21 al 23 de junio 2012
Importancia de los anticuerpos anti‐HLA en a sobrevida del injerto renal
. SOBREVIDA DE INJERTO:
D
*OPTN & SRTR Annual Data Report 2010
Tiempo Don V.
Don C.
6m 98% 96%
1 año 96% 93%
3 años 93% 82%
5 años 81% 69%
10 años
64%
Datos de sobrevida similares a población adulta.
DONANTE CADAVÉRICO:
DONANTE VIVO:
Año 2009
. VIDA ½ DE RECEPTORES DE TRASPLANTE RENAL:
DONANTE CADAVÉRICO DONANTE VIVO
Vida
½(año
s)
Año de Trasplante
15.1 años
28 años
* OPTN & SRTR Annual Data Report 2010
SOBREVIDA DE INJERTO: Hospital JP Garrahan
Tiempo pos tx.
Don. Vivo
Don Cad
1 año. 94% 89%
3 años. 94% 88%
5 años 90% 82%
10 años. 70% 61%
15 años 58% 54%
P=0.01
Cad Vivo
Tiempo en años pos Tx
Prob
abilida
d de
Sob
revida
libre de
evento
p=0.01
p=0.08
Tiempo en años pos Tx
Prob
abilida
d de
Sob
revida
libre de
evento
1995 2000 2005 2010 2011
1año 87% 90% 95% 94% 96%
3 años 86% 90% 94% 92%
5 años 82% 83% 90% 85%
10 años
65% 65%
p=0.08
. PÉRDIDA DEL INJERTO RENAL: CAUSAS
•NAPRCTS
CAUSA n2920/11603
%25.2
Rechazo Crónico 1039 35.6
Rechazo Agudo 386 13.2
Trombosis vascular 285 9.8
Muerte con injerto funcionarte
263 9
Otras 947 32.4
•HOSPITAL JP GARRAHAN
* NAPRCTS , 2010 Annual Report
CAUSA n:128/575
%22.2
Rechazo Crónico 83 64
Trombosis vascular 15 12
Muerte con injerto funcionarte.
9 7
Rechazo Agudo 6 5
Otras 15 12
* Chaparro et al. Med Infantil 2009; 16:118 (2009)
. PÉRDIDA DEL INJERTO RENAL:
• Probablemente, un control no suficiente del brazo humoral del sistema inmune es actualmente el factor patogénico principal de pérdida de injerto.
• Los avances más importantes de la última década han sido la implementación de pruebas de detección de anticuerpos anti HLA donante específico.
Año de TX DV (%) ES DC(%) ES
PROBABILIDAD DE RECHAZO A 12 MESES POS TRASPLANTE
En población pediátrica el rechazo agudo es predictor independiente de riesgo de rechazo crónico.La tasa de rechazo agudo tiende a disminuir.
FACTORES INMUNOLÓGICOS
* NAPRCTS , 2010 Annual Report
RECHAZO MEDIADO POR ANTICUERPOS ANTI DONANTE:• Se lo considera como el ¨culpable¨ de la falla de muchos injertos,
cambiando entonces el dogma histórico que atribuía a la toxicidad por ICN la causa más frecuente de ¨nefropatía crónica¨ y pérdida alejada.
• Es un proceso que ocurre a diferentes tiempos luego del txR, conuna continuidad entre el daño agudo y crónico. Puede ser indolente, puede tener marcación negativa para C4d pero progresa siempre a la pérdida del injerto.
• Puede tener asociados arteriosclerosis y/o vasculitis acelerada.
Hidalgo LG et al. AJT 2009; 9: 2532.
DSA COMO MEDIADORES DE INJURIA RENAL
Unión al DSA a Ag del endotelio vascular.
El isotipo de la cadena pesada influencia el rol patogénico:
• Daño vascular agudo: IgG1 e IgG3 activan el complemento por la vía clásica: C1q con rápida destrucción del órgano.
• Daño vascular crónico:ADCC‐ Toxicidad celular dependiente de anticuerpos: Interferon gamma‐células NK.
• Acomodación: • Activación incompleta del
complemento. No complejo de ataque de membrana. No daño aparente.
– Hidalgo L et al. AJT 2010; 10: 1812.
ORIGEN:
•Pre existentes al txR:Tx previo‐politransfusiones‐embarzo.
•De novo: Inmunosupresión sub óptima‐ NO ADHERENCIA.
Principalmente anti HLA clase II (peor pronóstico).
. HISTORIA NATURAL DE DAÑO DEL INJERTO MEDIADO POR ANTICUERPOS.
Loupy A et al. Nat. Rev. Nephrol 2012; 8:348.
.C4D:
• Utilidad: Herramienta para el diagnóstico de rechazo mediado por Ac.• Producto de degradación de la vía clásica del complemento.
• Unión Ag‐Ac‐‐‐ C1q‐‐‐ C4‐‐‐‐ C4a‐‐‐‐ C4b‐‐‐ C4d
C4d: Unión covalente al endotelio y colágeno.
• “Huella”de activación de Complemento y actividad inmunológica.• En condiciones normales, se deposita en mesangio glomerular y el
polo vascular. (turnover de complejos inmunes)• En RTx se deposita en TCP: patológico‐actividad humoral.• La protección “anti complemento” es más debil en el TCP.• El glomérulo tiene por lo menos 4 inhibidores del Complemento:
CD55, CD46, CR1, CD35 y CD59 (inhibe la formación del CAM: C5‐C9).
. EL SISTEMA DE COMPLEMENTO Y C4d
Vía Clásica•Interacción Ag‐Ac. y depósito de Compl. Inmunes•Prot C reactiva
Vía de la Lectina• Ligandos HdC (microorganismos)•Tejido injuriado(necrosis‐apoptosis)
(tío Ester lábil)
Producto de degradación sin significado biológico
•Generación de anafilotoxinas C3a y C5a y reclutamiento de células inflamtorias.•Generación de Complejo de Ataque de Membrana•Activación e injuria endotelial. .
Los Ac se disocian con el tiempo.
Célula endotelial donde el Ac se deposita.
Unión estable y covalente ( se comparten electrones entre moléculas).El C4d permanece unido, como una huella digital, y los Ac se disocian con el tiempo.
Vía Alterna: Superficie‐ Properdina‐Factor B
. C4d: DETECCIÓN Y TÉCNICAS DE TINCIÓN
1. Ac monoclonal + Inmunofluorescencia + tejidos con congelación.
2. Ac policlonal + Inmunohistoquímica +
tejido fijado con formol y parafina.
• Difieren en la sensibilidad para la tinción en la región probablemente por alteraciones durante la fijación.
C4d: negativo: 0%
C4d: mínimo: 1‐10%.
C4d focal: 10‐ 50% del capilar peritubular.
C4d difuso: >50% del capilar peritubular, circunferencial.
• MARCADOR DE ACTIVIDAD HUMORAL EN EL INJERTO RENAL.
•La inmunohistoquímica es menos sensible aproximadamente en un 25% que la IF.
•Una tinción focal por IHC puede ser difusa por IF.
•Una tinción C4d positiva focal por IHC debe ser testeada por IF
Solez et al: Banff 07 Classification of Renal Allograft Pathology. AJT 2008; 8: 753
. PROBLEMAS CON C4d EN LA PRÁCTICA DIARIA:
C4d positivo difuso y Ac anti HLA Negativos:
• Allo anticuerpos (allo Ac) presentes que pero no son contra el sistema HLA ( Ac antiendotelio).
• El injerto absorbe allo Ac, dado que a veces se observa re aparición de los mismos pos nefrectomía.
• Allo Ac ausentes . El depósito de C4d No es causado por DSA (lupus‐activación de la vía de la lectina‐aSUH).
• En paciente pre‐sensibilizado:
Probable rechazo agudo humoral. Tratamiento.
• En injertos ABO incompatibles:
Acomodación
C4d positivo difuso e histología normal:
(Difuso)
(Mínimo)o)
Clasificación
de Ba
nff
Tx R Tiempo pos TxR
DSA y C4d FLUCTÚAN: PROCESO DINÁMICO.
difuso
minimo
Loupy A, et al.AJT 2011;11:56
. CLASIFICACIÓN DE BANFF(1997)‐ update 2007
1. Normal.
2. Cambios mediados por anticuerpos
Depósito de C4d sin evidencia morfológica de rechazo.
Rechazo agudo mediado por anticuerpos
Rechazo crónico mediado por anticuerpos
3. Cambios borderline.
4. Rechazo mediado por células T:
Rechazo agudo celular.
Rechazo Crónico celular. (arteriopatía crónica).
5. Fibrosis intersticial y atrofia tubular (FITA).
6. Otros. Solez K et al. AJT 2007; 7: 518
. RECHAZO AGUDO MEDIADO POR ANTICUERPOS:
CRITERIOS DIAGNÓSTICOS:
1. Injuria Tubular Aguda:
PMN o MN en CPT y/o glomérulos.
2. Interacción del anticuerpo con el tejido: Depósito de C4d en el CPT.
3. Evidencia serológica de anticuerpos anti donante específico (DSA)
• Rechazo clínico: disfunción del injerto
• Rechazo subclínico: no disfunción del injerto.
Racusen LC, et al. Am J Transplant 2003; 3: 708.
CLASIFICACIÓN DE BANFF: 2005‐2007
• Tipo I: Necrosis Tubular aguda + inflamación mínima.
• Tipo II: Glomerulitis, con marginación y trombosis.
• III: Arteritis transmural.
• Capilaritis: cuantificación (2007)ptcO: <10%ptc1:>10%‐ 3‐4 células /luz capilar.ptc2: >10%: 5‐10 células /luz capilarptc3: >10%: >10 células/luz capilar.
• BANFF 2011Rechazo mediado por Ac C4d NEGATIVO.Fenotipos heterogéneos aún dentro de un mismo Tx.
Mengel M et al. AJT 2012; 12: 563.
1‐ Evidencia histológica de injúria crónica ( 2 de 4)
Arterias: Fibrosis intimal arterial sin elastosis.Glomérulo: Duplicación de Membrana basal.Capilar peritubular: mebrana basal multilaminada (ME).FITA.
2‐ C4d positivo en capilar peritubular. 3‐ Ac anti HLA (anti donante).
Si solo 2 criterios están presentes, el diagnóstico es sospechoso. Puede estar presente ¨en parches¨.
CRITERIOS DIAGNÓSTICOS: BANFF 2007.
. RECHAZO CRONICO MEDIADO POR ANTICUERPOS
MO: Duplicación de la membrana basal del capilar glomerular >10% (lesión focal)‐ME: multilaminación. IF: ausencia de complejos inmunes.
RECHAZO MEDIADO POR AC: OTRAS FORMAS CLÍNICAS.
Espectro de enfermedades asociadas con DSA y varios rasgos patológicos:
• INDOLENTE: Generalmente precedida por un episodio de rechazo agudo vascular. Más frecuente con DSA de novo.
• C4d NEGATIVO: Histología de Rechazo Crónico‐ DSA positivos‐Expresión de genes de daño endotelial (ENDAT).Pobre capacidad de fijar complemento.Tratamiento IS previo.
PROCESO CONTINUO: Clínica temprana con DSA preformados – tardía con DSA de novo y
bajo riesgo inmunológico. Gloor J et L. AJT 2008;8:1367.
. ESTRATIFICACIÓN DE RIESGO DE PÉRDIDA DE INJERTO EN RECEPTORES CON DSA POSITIVOS DE ACUERDO A SU PATRÓN DE RECHAZO MEDIADO POR AC.
CLÍNICA DSA C4D Comentario
Rechazo Agudo mediado por Ac
+++ Positivo Forma clásica de Rechazo Agudo mediado por Ac (ABMR) de acuerdo a la clasificación de Banff.
ABMR Indolente ++ Positivo Forma truncada de ABMR.
Inflamación en la microcirculación.
+ Negativo Forma apagada o muda de ABMR.
Sin lesiones humorales.
+ Positivo ¿Acomodación?‐‐‐‐ puede sobrevenir ABMR.
Sin lesiones humorales.
+/‐ Negativo Puede cambiar de categoría y desarrollar ABMR.
Loupy A, et al. Nat Rev Nephrol 2012; 8: 348.
DSA: ARTERIOSCLEROSIS ACELERADA
• Íntima híper celular.
• Proliferación de mio‐fibroblastos.
• Producción de colágeno.
Luego la proliferación desaparece y el colágeno queda.
Hill GS, et al. JASN 2011; 22: 975
PREVALENCIA DE DSA Y C4d EN RECEPTORES PEDIATRICOS DE TRASPLANTE RENAL: IMPACTO EN EL FG Y SOBREVIDA DEL INJERTO. M L Monteverde, A B Chaparro, Z Balbarrey, Y C Marcos, J P Ibanez, A F Turconi, M A Diaz.
POBLACIÓN:
PREVALENCIA DE DSA Y C4d EN RECEPTORES PEDIATRICOS DE TRASPLANTE RENAL: IMPACTO EN EL FG Y SOBREVIDA DEL INJERTO. M L Monteverde, A B Chaparro, Z Balbarrey, Y C Marcos, J P Ibanez, A F Turconi, M A Diaz.
• RESULTADOS:
DSA fueron detectados en el 70% (n=44) de las biopsias con C4D positivo vs. 4% (n=2) de aquellas con C4d negativo. (p<0.001). En el 65% de los pacientes con biopsias tardiás se detectó NO ADHERENCIA con el tratamiento inmunosupresor (HR:1.34 (IC 95%: 1.08‐1.67) p=0.0013.
PREVALENCIA DE DSA Y C4d EN RECEPTORES PEDIATRICOS DE TRASPLANTE RENAL: IMPACTO EN EL FG Y SOBREVIDA DEL INJERTO. M L Monteverde, A B Chaparro, Z Balbarrey, Y C Marcos, J P Ibanez, A F Turconi, M A Diaz
0.00
0.25
0.50
0.75
1.00
0 200 400 600 800analysis time
class_ii_abs = 0 class_ii_abs = 1
Kaplan-Meier survival estimates, by class_ii_abs
020
4060
8010
0
0 1
Graphs by class_ii_abs
FGe y DSA
CONCLUSIÓN: La prevalencia de C4d difuso fue del (45%) y DSA del (56%) en niños con biopsia por motivos clínicos. Los DSA clase II y el Rechazo Agudo Celular con componente humoral fueron predictores de pérdida de injerto.
• CONCLUSIÓN:
LA PREVENCIÓN DE ALO INMUNIZACIÓN ES EL TRATAMIENTO MÁS COSTO EFECTIVO.
En nuestro medio:PREVENCIÓN DE NO ADHERENCIA
DSA: DETECCIÓN
Tests CUALITATIVOS‐ pero algunos investigadores lo usan CUANTITATIVOS. Se subdividen en:
Tests basados en células (cell‐based):CM por micro linfocitotoxicidad complemento dependiente (CDC)
CM por citometría de flujo #
Tests en fase sólida (solid‐phase): • CM por ELISA ( enzyme‐like immunosorbent assay)• CM por Citometría# de Flujo o Luminex# ( Multianalisis
de cuentas )• RECOMENDADO POR FDA : > sensibilidad
>especificidad> rendimiento.
. NEFROPATIA CRONICA DEL TRASPLANTE
• Fibrosis intimal
• Atrofia tubular
• Fibrosis intersticial
• Infiltrado de células mononucleares