adnan aprilianto soni 3351151538.doc

7/26/2019 ADNAN APRILIANTO SONI 3351151538.doc

1/30

RANGKUMAN

BIOFARMASETIKA & FARMAKOKINETIKA KLINIK

Nama : Adnan Aprilianto Soni

NIM : 3351151538

Kelas : CAngkatan : 21

PROGRAM STUDI PROFESI APOTEKER

FAKULTAS FARMASI

UNIVERSITAS JENDERAL ACHMAD YANI

CIMAHI

2016


2/30

1. BIOAVAILABILITAS (F)

1.1. D!"#"$"

Bioavailabilitas adala persentase ata! "raksi dari dosis pemberian #ang

men$apai sirk!lasi sistemik pasien% Conto "aktor #ang dapat meng!ba

bioavailabilitas melip!ti karakteristik disol!si dan absorpsi bent!k kimia obat #ang

diberikan &misaln#a garam' ester(' bent!k sediaan obat &misaln#a tablet' kaps!l(' r!te

pemberian' stabilitas kand!ngan akti" di dalam sal!ran $erna &)I(' dan tingkat

metabolisme obat sebel!m men$apai sirk!lasi sistemik% *bat dapat di metabolisme

ole bakteri )I' m!kosa )I' dan ati sebel!m men$apai sirk!lasi sistemik%

+nt!k mengit!ng ,!mla obat #ang diabsorpsi' dosis pemberian ar!s

dikalikan dengan "aktor bioavailabilitas' #ang biasan#a diberi s#mbol !r!" -./%

Conto' bioavailabilitas tablet digoksin #ang diberikan se$ara oral di perkirakansebesar 0'% al ini berarti baa ,ika 250 m$g &0'25 mg( digoksin diberikan se$ara

oral' dosis e"ekti" ata! dosis #ang diabsorpsi dapat diit!ng dengan mengalikan dosis

pemberian dengan . :4!mla obat #ang diabsorpsi ata! men$apai sirk!lasi sistemik &.( &dosis(

4!mla obat #ang diabsorpsi ata! men$apai sirk!lasi sistemik &0'( &250

m$g ( 15 m$g6a,! absorpsi penting an#a ketika la,! it! begit! lambat seingga membatasi

bioavailabilitas absol!t obat ata! begit! $epat seingga terlal! ban#ak obat #ang

diabsorpsi dalam akt! #ang terlal! $epat%Dose dumping&pelepasan obat #ang lebi

besar ata! lebi $epat dari #ang dimaks!dkan( dapat ter,adi dalam kondisi tertent!

pada pemberian sediaan sustained-release% Selain it!' absorpsi #ang tidak lengkap

pada pemberian bent!k sediaansustained-releaseperl! dipertimbangkan pada pasien

#ang memiliki akt! transit )I #ang pendek% 7akt! transit )I 2 sampai 8 ,am

kem!ngkinan la9im ditem!kan' tetapi pasien berpen#akit !s!s dapat memiliki akt!

transit an#a beberapa ,am% Bioavailabilitas #ang lebi renda daripada ratarata

perl! dipertimbangkan pada pasienpasien terseb!t' ter!tama ketika d!rasi absorpsi

diperpan,ang%

1.2. B#%' S"#

Bioavailabilitas dapat bervariasi pada "orm!lasi dan bent!k sediaan obat #ang

berbeda% Sebagai $onto' eliksir digoksin memiliki bioavailabilitas sekitar 80;

1


3/30

&.0'8(' sedangkan kaps!l gelatin l!nak memiliki bioavailabilitas 100; &.1'0(%

Sementara it!' tablet digoksin memiliki biavailabilitas 0; &.0'(% Apabila obat

diberikan se$ara parenteral' bioavailabilitas biasan#a dianggap 100; &.1'0(%

Mengit!ng dosis ek!ivalen s!at! obat ,ika pasien akan diberikan obat #angsama dalam bent!k sediaan #ang berbeda%

m$g

4ika akan diberikan kaps!l gelatin l!nak digoksin' bioavailabilitas ata! .

bent!k sediaan bar! akan men,adi 1'0 dan dosis ek!ivalen men,adi 15 m$g%Bioavailabilitas obat #ang diberikan se$ara parenteral biasan#a dias!msikan

1%0% *bat #ang diberikan dalam bent!k prek!sor inakti" #ang kem!dian ar!s

dikonversi men,adi prod!k akti" mer!pakan penge$!alian dalam at!ran ini% 4ika

sebagian pre$!rsor inakti" dieliminasi dari t!b! &diekskresikan ole gin,al ata!

dimetabolisme men,adi s!at! sen#aa inakti" ( sebel!m dikonversi men,adi sen#aa

akti"' bioavailabilitasn#a akan ? 1'0% Sebagai $onto' kloram"enikol parenteral

diberikan dalam bent!k ester s!ksinat@ ester kloram"enikol ini ar!s diidrolisis

men,adi sen#aa akti"% Bioavailabilitas kloram"enikol s!ksinat #ang diberikan se$ara

parenteral berkisar antara 55; ingga >5; karena 5; ingga 5; ester

kloram"enikol dieliminasi ole gin,al sebel!m dikonversi men,adi sen#aa akti"%

Se$ara !m!m' obat #ang memiliki absorpsi amper lengkap &.0'8( memiliki

bioavailabilitas #ang konsisten% +nt!k obat #ang memiliki bioavailabilitas oral

renda &.?0'5(' besar absorpsi sering kali sangat bervariasi%

1.*. B#%' K"+" (S)

Bent!k kimia s!at! obat ar!s dipertimbangkan ketika mengeval!asi

bioavailabilitas% Sebagai $onto' apabila obat diberikan dalam bent!k garam ata!

2


4/30

ester' "aktor bioavailabilitas &.( ar!s dikalikan dengan "raksi bobot molek!l total

#ang dit!n,!kkan ole obat akti"% 4ika -S/ melambangkan "raksi obat akti" dalam

dosis obat #ang diberikan' ,!mla obat #ang diabsorpsi dari bent!k garam ata! ester

dapat diit!ng sebagai berik!t :

4!mla obat #ang diabsorpsi ata! men$apai sirk!lasi sistemik &S( &.( &dosis(

.aktor -S/ ar!s dit!liskan dalam sem!a persamaan bioavailabilitas !nt!k

selal! mengingatkan pentingn#a "aktor it! dalam menilai bioavailabilitas bent!k obat

akti"% Apabila s!at! obat diberikan dalam bent!k ind!k ata! bent!k akti"' nilai -S/

obat it! adala 1'0%

Mengit!ng "aktor garam dan bioavailabilitas ketika mengit!ng dosis bent!k

sediaan bar! :

2 menggambarkan

baa an#a 2 mg "enitoin #ang mas!k ke dalam sirk!lasi sistemik' dengan as!msi

absorpsi lengkap &.1(%

3


5/30

4!mla obat #ang diabsorpsi ata! men$apai sirk!lasi sistemik &S( &.( &dosis(

&0'>2( &1( &300 mg natri!m "enitoin( 2 mg "enitoin

Dada beberapa kas!s' ,!mla obat #ang dit!n,!kkan pada label tela

men!n,!kkan ,!mla obat akti"% Ealproate natri!m' garam natri!m dari asam

valproate' dib!at dan dilabel ses!ai dengan ,!mla asam valproate seingga nilai S

adala 1% .os"enitoin natri!m adala garam natri!m dari ester "enitoin "os"at%

7ala!p!n "os"enitoin natri!m an#a mengand!ng 1; "enitoin' pabrik pemb!at tela

memberi label obat sebagai ek!ivalen "enitoin natri!m ata! D%=% Karena it!' !nt!k

mengit!ng ,!mla "enitoin dalam 100 mg "os"enitoin D%=%' nilai S #ang dig!nakan

adala 0'>2%

1.,. E!' L"#%$ P-%+Karena obat #ang diberikan se$ara oral diabsorpsi dari sal!ran )I ke dalam

sirk!lasi portal' beberapa obat kem!ngkinan dimetabolisme se$ara ekstensi" ole ati

sebel!m men$apai sirk!lasi sistemik% Istila Flintas pertamaF menga$! pada

metabolisme ole ati saat obat meleati ati melal!i vena portal setela obat

diabsorpsi% -="ek lintas pertama/ dapat men!r!nkan ,!mla obat akti" #ang men$apai

sirk!lasi sistemik seingga ,!ga men!r!nkan bioavailabilitas obat%

Dropanolol adala $onto obat #ang se,!mla besar dari dosis pemberian se$ara oral

tidak men$apai sirk!lasi sistemik karena dimetabolisme ketika meleati ati setela

diabsorpsi dari sal!ran )I% Karena -e"ek lintas pertama/ ini' bioavailabilitas oral

propranolol renda dan dosis pemberian oral ,a! lebi besar daripada dosis

pemberian intravena% Akan tetapi' kas!s propanolol lebi r!mit karena sala sat!

metabolit obat ini' #ait! #droG#propanolol' bersi"at akti" se$ara "armakologis%

6idokain adala $onto obat #ang mengalami e"ek lintas pertama #ang sangat besar

seingga oral tidak bole diberikan se$ara oral apabila dib!t!kan e"ek sistemik%

Selain it!' beberapa obat dimetabolisme se$ara ekstensi" ole en9im sitokrom'

ter!tama CHD 3A' #ang terdapat di dinding !s!s% Sebagai $onto' bioavailabilitas

siklosporin #ang renda dan bervariasi &. 0'3( sebagai akibat metabolism obat ole

CHD 3A di dinding !s!s%

4


6/30

="ek lintas pertama% Apabila obat #ang mengalami Fe"ek lintas pertamaF #ang ebat diberikan se$ara oral'

se,!mla besar obat #ang diabsorpsi akan dimetabolisme sebel!m men$apai sirk!lasi sistemik% 4ika obat it!diberikan se$ara intravena' ati tidak dileati dan "raksi dosis pemberian #ang men$apai sirk!lasi meningkat%


7/30

2. LAJU PEMBERIAN (RA)

6a,! pemberian &rate of administration' JA( adala la,! rerata obat #ang

diabsorpsi men$apai sirk!lasi sistemik% Nilai JAbiasan#a diit!ng dengan membagi

,!mla obat #ang diabsorpsi dengan akt! pemberian obat &interval pendosisan(%

Interval dosis biasan#a diberi simbol ta! &(%

6a,! Demberian JA &S(&.(&


8/30

2 ,am '2> g L,am

7ala!p!n tiap tablet digoksin sebet!ln#a diabsorpsi dalam 1 sampai 2 ,am'

-la,! pemberian/ rerata diit!ng disepan,ang interval pendosisan% 7ala!p!n la,!

pemberian '2> g Lari dan 15 g Lari ek!ivalen' keban#akan klinisi lebi

men#!kai sat!an la,! pendosisan #ang sama dengan sat!an $ara pemberian obat% Dada

kas!s ini' interval la9im adala 1 ari karena digoksin keban#akan diberikan sekali

seari%

*. KONSENTRASI PLASMA YANG DIINGINKAN (C)

*.1. I'%# P-%"#

Sebagian besar laporan laboratori!m klinis tentang konsentrasi obat dalam

plasma &C( menggambarkan obat #ang terikat pada protein plasma dan obat #ang

tidak terikat ata! bebas% *bat #ang tidak terikat ata! obat bebas berada dalam

kesetimbangan dengan tempat reseptor seingga mer!pakan bagian #ang akti" se$ara

"armakologis% 4adi' !nt!k obat #ang memiliki ikatan plasma #ang signi"ikan'

konsentrasi obat dalam plasma #ang dilaporkan se$ara tidak langs!ng men$erminkan

konsentrasi obat bebas ata! obat akti"%

Beberapa stadi!m pen#akit berkaitan dengan berk!rangn#a protein plasma

ata! men!r!nn#a ikatan obat pada protein plasma%


9/30

+nt!k keban#akan obat #ang ter!tama terikat pada alb!min' "raksi obat tidak

terikat &"!( tidak ber!ba karena per!baan konsentrasi obat% al ini karena ,!mla

tempat ikatan protein ,a! lebi ban#ak daripada ,!mla molek!l obat #ang tersedia

!nt!k berikatan% Nam!n' apabila konsentrasi plasma !nt!k obat #ang terikat pada

alb!min melebii 25 ingga 50 mgL6' tempat ikatan alb!min dapat m!lai ,en!%

Akibatn#a' "!' ata! "raksi obat #ang bebas' akan ber!ba ses!ai dengan konsentrasi

obat dalam plasma% Sebagai $onto' asam valporat dapat men,en!kan tempat ikatan

protein plasma ,ika konsentrasin#a dalam plasma melebii 25 ingga 50 mgL6% +nt!k

obatobat #ang tidak men$apai konsentrasi ser!m dapat men,en!kan tempat ikatan

protein' konsentrasi dalam protein plasma &!m!mn#a alb!min( dan a"initas ikatan

obat pada protein plasma mer!pakan d!a "aktor !tama #ang mengendalikan "raksitidak terikat &"!(%

*.2. K#$#%-$" P-%"# P/$+ R#

Konsentrasi protein plasma renda men!r!nkan konsentrasi plasma obat

terikat dalam plasma &C terikat(@ nam!n' konsentrasi obat bebas &C bebas( !m!mn#a

tidak terpengar!% Karena it!' "raksi obat bebas &"!( meningkat dengan men!r!nn#a

konsentrasi protein plasma% Konsentrasi obat bebas ata! tidak terikat tidak meningkat

se$ara signi"ikan' karena obat bebas #ang dilepaskan kedalam plasma akibat

konsentrasi protein plasma #ang renda seimbang dengan kompartemen ,aringan%

Karena it!' ,ika vol!me disrib!tion &E( relati" lebi besar &misaln#a' "enitoin 0'5

6Lkg(' C bebas an#a akan sedikit meningkat%

!b!ngan antara konsentrasi obat dalam plasma dan konsentrasi protein plasma

dapat din#atakan sebagai berik!t :

&1"!( & ( "!

Dersamaan ini dapat dig!nakan !nt!k mengestimasi besar pengar! per!baan

konsentrasi protein plasma teradap konsentrasi obat terape!tik #ang diarapkan% CO

men#atakan konsentrasi obat dalam plasma pasien dan DO men#atakan konsentrasi

protein plasma pasien% C ikatan normal adala konsentrasi obat #ang diperkirakan akan

8


10/30

diperole dalam plasma ,ika konsentrasi protein plasma pasien normal &DN6(% C ikatan

normal s!at! obat dapat diit!ng sebagai berik!t :

C ikatan normal CO

&1"!( & ( "!

Sebagai $onto' seorang pasien #ang memiliki alb!min ser!m #ang renda' #ait! 2'2

gLd6 &alb!min normal ' gLd6(' dan konsentrasi "enitoin #ang tampakn#a renda

dalam plasma' #ait! 5'5 mgL6' tetap memiliki konsentrasi obat dalam plasma #ang

dapat diterima se$ara terape!tik apabila konsentrasi it! dises!aikan dengan

konsentrasi alb!min ser!m #ang renda% Apabila "raksi bebas normal &"!( !nt!k

"enitoin sebesar 0'1 ' maka konsentrasi "enitoin dalam plasma #ait! :

C ikatan normal CO

&1"!( & ( "!

5'5 mgLd6

&10'1( & ( 0'1

5'5 mgLd6

&0'>( &0'5( 0'1

10 mgLd6

9


11/30

*.*. K#$#%-$" P-%"# P/$+ Y# M#"#'%

Nilai "! &"raksi bebas ata! tidak terikat dari konsentrasi obat total( !nt!k

beberapa obat tertent! dapat diliat pada abel%

abel *bat dan nilai "! !nt!k ikatan protein plasma

O% N"/" !

Amitriptilin 0'0a

Karbama9epin 0'2

Klordia9epoksida 0'05

Klorproma9in 0'0a

Siklosporin ?0'1b

Imipramin 0'0a

6idokain 0'30a

6iti!m 1'0

Metadon 0'13a

Metotreksat 0'5Na"silin 0'10

Nel"inavir 0'02

.enobarbital 0'5

.enitoin 0'10

Dropranolol 0'0a

K!inidin 0'20a

Asam salisilat 0'1$

Asam valproat 0'15$

Eankomisin 0'>

7ar"arin 0'03aobat bersi"at basa #ang terikat se$ara signi"ikan pada protein plasma selain alb!min%

bterikat pada lipoprotein dan !ns!r dara lainn#a%$ikatan protein plasma bergant!ng pada konsentrasi%

Ban#ak obat bersi"at basa terikat pada protein reakti" "ase ak!t' #ait! P 1 asam

glikoprotein &P1 a$id gl#$oprotein' AA)(% Drotein plasma ini diketa!i dapat men!r!n

10


12/30

dan meningkat se$ara signi"ikan pada kondisi klinis tertent!% Sebagai $onto'

konsentrasi k!inidin ter,adi karena konsentrasi proteinprotein ikatan plasma &AA)(

meningkat dan konsentrasi k!inidin terikat meningkat% Konsentrasi k!inidin bebas

tampak an#a sedikit ata! tidak ber!ba karena terbent!k kesetimbangan bar!

dengan simpanan ,aringan #ang lebi besar% Dada sit!asi ini' "raksi bebas ata! tidak

terikat &"!( akan men!r!n' dan kadar terape!tik obat bebas ata! tidak terikat akan

berkorelasi dengan konsentrasi obat #ang lebi tinggi daripada biasan#a &konsentrasi

obat terikat ditamba konsentrasi obat bebas(% Sen#aa basa lain #ang terikat se$ara

signi"ikan dengan AA) diperkirakan akan mengalami al #ang sama% Konsentrasi

AA) ,arang di!,i dalam r!ang lingk!p klinis seingga !b!ngan antara konsentrasi

obat total dan "raksi tidak terikat ata! "raksi bebas s!lit dieval!asi%*.,. A!"#"%$ I'%#

A"initas ikatan protein plasma !nt!k s!at! obat dapat meng!ba "raksi obat

#ang bebas &"!(% Sebagai $onto' protein plasma pada pasien !remia &gagal gin,al

stadi!m akir #ang para( memiliki a"initas #ang lebi renda !nt!k "enitoin

daripada protein #ang terdapat pada individ! #ang tidak menderita !remia%

Akibatn#a' nilai "! "enitoin pada pasien !remia diperkirakan berkisar 0'20'3'

sementara nilai normal adala 0'1% Konsentrasi -e"ekti"/ ata! konsentrasi obat bebasdapat diit!ng sebagai berik!t :

C bebas &"!( &C total(

Konsentrasi "enitoin bebas pada pasien !remia sebanding dengan konsentrasi

pada pasien #ang tidak menderita !remia' ala!p!n konsentrasi "enitoin dalam

plasma lebi renda &C total(% Nilai "! pada pasien !remia meningkat karena

konsentrasi "enitoin terikat men!r!n dan nilai C total ,!ga men!r!n% Doin penting

#ang perl! diperatikan adala konsentrasi obat tidak terikat tidak meningkat% Dasien

11


13/30

!remia #ang memiliki nilai "! 0'2 dan konsentrasi "enitoin #ang dilaporkan sebesar 5

mgL6 akan memiliki konsentrasi obat bebas #ang sama &dan e"ek "armakologi #ang

sama( dengan pasien ber"!ngsi gin,al normal #ang memiliki konsentrasi "enitoin #ang

dilaporkan sebesar 10 mgL6 :


C bebas &pasien !remia( &0'2( &5 mgL6(

1 mgL6

C bebas &pasien ber"!ngsi gin,al normal( &0'1( &10 mgL6(

1 mgL6

Kesimp!lann#a' setiap "a$tor #ang memengar!i ikatan protein memiliki makna

klinis #ang penting apabila obat memiliki ikatan protein #ang tinggi ait! ,ika "! ?

0'1 ata! 10 ; tidak terikat(% Sebagai $onto' ,ika "! meningkat dari 0'1 &10; bebas(

men,adi 0'2 &20; bebas(' konsentrasi obat bebas ata! obat akti" !nt!k setiap nilai C

&terikat bebas( akan men,adi d!a kali lipat nilai normal' #ait!:


&0'1( &10 mgL6(

1 mgL6

vs

&0'2( &10 mgL6(

2 mgL6

7ala!p!n pada $onto terseb!t tampak baa pasien dengan ikatan protein#ang ber!ba memiliki konsentrasi obat tidak terikat #ang lebi tinggi' peningkatan

konsentrasi obat tidak terikat tidak disebabkan ole pen!r!nan ikatan% Konsentrasi

obat tidak terikat 2 mgL6 diperole karena ,!mla obat #ang lebi besar didalam

t!b! #ang berasal dari dosis m!atan ata! dosis pemeliaraan%

Sebalikn#a' ,ika "! s!at! obat Q 0'5 &50; bebas(' per!baan ikatan protein

plasma tidak m!ngkin akan berpengar! se$ara klinis% Sebagai il!strasi' ,ika "raksi

tidak terikat dari s!at! obat meningkat dari nilai normal 0'5 &50; bebas( men,adi 0'

&0; bebas( karena pen!r!nan konsentrasi protein' konsentrasi obat akti" bebas

sebenarn#a an#a akan meningkat sebesar 20; &dengan as!msi baa konsentrasi

total sama(%


&0'5( &10 mgL6(

12


14/30

5 mgL6

vs

&0'( &10 mgL6(

mgL6

4ika "raksi tidak terikat meningkat dalam sit!asi tertent!' klinisi ar!s men!r!nkan C

#ang diarapkan dengan perbandingan #ang sama% Artin#a' ,ika "! meningkat d!a kali

lipat' C #ang diarapkan ata! -rentang terape!tik/ ar!s dit!r!nkan men,adi setenga

dari nilai biasa%

Kesalapaaman #ang sering ter,adi adala baa pada obatobat #ang

memiliki ikatan protein plasma #ang signi"ikan' per!baan ikatan plasma akan

menimb!lkan e"ek #ang sangat besar pada konsentrasi obat dalam plasma karena

konsentrasi obat terikat tela ber!ba' tetapi konsentrasi obat tidak terikat !m!mn#atidak ber!ba% Akibatn#a' "raksi obat bebas &"!( dalam plasma ,!ga mengalami

per!baan% .raksi bebas &"!( adala perbandingan antara konsentrasi obat tidak

terikat dengan konsentrasi obat total%

"! bergant!ng pada karakteristik ikatan dan b!kan pen#ebab konsentrasi obat bebas

ata! obat tidak terikat seperti : C bebas &"!( &C total(

Sebagai $onto' d!a pasien #ang pertama memiliki konsentrasi "enitoin 10 mgL6 dan

20 mgL6% Apabila ked!a pasien ini memiliki ikatan plasma normal &"! 0'1('

konsentrasi "enitoin bebas pada pasien pertama adala 1 mgL6 dan pasien ked!a

adala 2 mgL6% ="ek potensial #ang lebi besar pada konsentrasi "enitoin total 20

mgL6 dengan C bebas 2 mgL6 se$ara int!iti"% Ken#ataan baa konsentrasi obat &C

terikat dan C bebas( lebi tinggi pada pasien ked!a kem!ngkinan disebabkan ole

dosis #ang lebi tinggi dari ratarata ata! eliminasi #ang men!r!n%

13


15/30

bebas sebesar 1 mgL6% Dasien ked!a #ang memiliki ikatan plasma #ang ber!ba

dengan "! 0'2 dan C total 10 mgL6 akan memiliki C bebas sebesar 2 mgL6%7ala!p!n

ked!a pasien ini memiliki konsentrasi "enitoin 10 mgL6' pasien ked!a diperkirakan

akan men!n,!kkan e"ek obat #ang lebi besar karena C bebas ata! konsentrasi obat

tidak terikat #ang lebi tinggi% Alasan pasien ked!a memiliki C bebas #ang lebi

tinggi b!kan karena ikatan #ang ber!ba' tetapi kem!ngkinan karena pasien tela

diberikan dosis #ang lebi tinggi dari ratarata ata! metabolism pasien lebi renda

dari ratarata%

*.3. P+#%# K#$#%-$" O% B$ A% T"' T-"'% D/+ P/$+

Se$ara teoritis' pemanta!an konsentrasi obat tidak terikat memiliki

ke!ngg!lan klinis' an#a sedikit b!kti #ang men!n,!kkan baa pemanta!an kadarobat tidak terikat meningkatkan korelasi antara konsentrasi obat dalam plasma dan

e"ek "armakologi ata! prognosis terape!tik% 4ika konsentrasi obat tidak terikat akan

dig!nakan dalam praktik klinis' klinisi ar!s men#adari "aktor"aktor #ang dapat

meng!ba !b!ngan antara karakteristik ikatan plasma in vitro dan in vivo. Sebagai

$onto' metodemetode #ang dig!nakan !nt!k menent!kan kadar obat bebas &dial#sis

kesetimbangan' !ltra"iltrasi' pengambilan sampel saliva' dll( dan kondisi pengambilan

sampel dapat meng!ba asil peng!k!ran in vitro% al ini men#ebabkan penilaian

#ang tidak ak!rat tentang karakteristik ikatan in vivo% Karena it!' pemakaian

pemanta!an kadar obat bebas ata! tidak terikat dalam plasma b!kan mer!pakan

standar praktik dan an#a dig!nakan dalam se,!mla kondisi klinis tertent!% 4ika

peng!k!ran konsentrasi obat tidak terikat dalam ser!m ,arang dilak!kan' asil

peng!k!ran perl! dieval!asi dengan seksama dan dibandingkan teradap kadar obat

bebas #ang diperkirakan dan respons klinis pasien%

,. VOLUME DISTRIBUSI (V)

Eol!me distrib!si obat ata! vol!me distrib!si n#ata tidak sepen!n#a

men!n,!kkan kompartemen "isiologik tertent! di dalam t!b!% Darameter it! an#a

men#atakan !k!ran s!at! kompartemen' #ang diperl!kan !nt!k mengit!ng total

,!mla obat didalam t!b! apabila obat berada disel!r! t!b! dengan konsentrasi

14


16/30

#ang sama dengan di dalam plasma% Dersamaan vol!me distrib!si adala sebagai

berik!t :

E adala vol!me distrib!si n#ata' Ab adala total ,!mla obat dalam t!b!' dan C

adala konsentrasi obat dalam plasma%

Eol!me plasma keban#akan orang deasa sekitar 3 6% 4adi' vol!me distrib!si

n#ata #ang lebi besar dari kompartemen plasma & 3 6( an#a mengindikasikan

baa obat ,!ga terdapat di dalam ,aringan ata! $airan di l!ar kompartemen plasma%

6okasi distrib!si sebenarn#a tidak dapat ditent!kan dari nilai E% Sebagai $onto' obat

#ang memiliki vol!me distrib!si sama dengan kand!ngan total air t!b! & total body

water( &0'5 6Lkg( tidak mengindikasikan baa obat it! berada dalam

kesetimbangan #ang seragam disel!r! kand!ngan total air dalam t!b!% *bat it!

m!ngkin ata! m!ngkin ,!ga tidak terikat dalam ,aringan tertent! ata! dikel!arkan

dari ,aringan tertent!% Akan tetapi' ikatan ratarata menimb!lkan vol!me distrib!si

n#ata #ang ampir sama dengan kand!ngan total air t!b!%

Eol!me distrib!si n#ata mer!pakan "!ngsi dari kelar!tan obat dalam lipid

teradap kelar!tan obat dalam air serta "!ngsi dari si"at ikatan obat dalam protein

plasma dan dalam protein ,aringan% .aktor"aktor #ang $ender!ng menaan obatdalam plasma ata! meningkatkan C &seperti kelar!tan #ang tinggi dalam air' ikatan

protein plasma #ang meningkat ata! ikatan ,aringan #ang men!r!n( $ender!ng

men!r!nkan vol!me distrib!si n#ata% Sebalikn#a' "aktor"aktor #ang men!r!nkan C

dalam plasma &seperti ikatan protein plasma #ang men!r!n' ikatan ,aringan #ang

meningkat' dan kelar!tan dalam lipid #ang lebi besar( $ender!ng meningkatkan

vol!me distrib!si n#ata%

,.1. D$"$ M%#

Karena vol!me distrib!si mer!pakan "aktor #ang men#angk!t kesel!r!an

obat di dalam t!b!' parameter ini mer!pakan variable #ang penting dalam

mengestimasi dosis m!atan #ang diperl!kan !nt!k men$apai konsentrasi #ang

diarapkan dalam plasma dengan $epat%

15


17/30

E adala vol!me distrib!si' C adala konsentrasi #ang diarapkan dalam plasma dan

&S(&.( adala "raksi dari dosis pemberian #ang akan men$apai sirk!lasi sistemik%

Sebagai $onto' apabila endak mengit!ng dosis m!atan digoksin oral ait! tablet

digoksin #ang dapat mengasilkan konsentrasi plasma sebesar 1'5 m$gL6( !nt!k

seorang pria #ang memiliki berat badan 0 kg% 4ika S dias!msikan bernilai 1'0@ .

bernilai 0'@ dan E bernilai '3 6Lkg' dosis m!atan adala 10>5 m$g ata! 1'0>5 mg

berdasarkan perit!ngan berik!t :

10>5 m$g ata! 1'0>5 mg

,.2. F'%-4F'%- 5# M# V/+ D"$%-"$" (V) # D$"$ M%#

Ikatan protein plasma #ang men!r!n $ender!ng meningkatkan vol!me

distrib!si n#ata karena obat #ang dalam kondisi normal berada di dalam plasma lebi

ban#ak tersedia !nt!k membent!k kesetimbangan dengan ,aringan dan tempat ikatan

,aringan% Akan tetapi' ikatan protein plasma #ang men!r!n ,!ga meningkatkan "raksi

obat bebas ata! obat akti" seingga C #ang diarapkan !nt!k mengasilkan respons

terape!tik tertent! berk!rang% Berk!rangn#a ikatan pada protein plasma

meningkatkan E dan men!r!nkan C seingga tidak mengasilkan e"ek akir pada

dosis m!atan%

idak ada per!baan dosis m!atan ter,adi ,ika vol!me distrib!si meningkat

dengan "a$tor 2 dan konsentrasi obat #ang diarapkan men!r!n dengan "aktor R%

16


18/30

3. KLIRENS (C/)

Klirens dapat din#atakan sebagai kemamp!an intrinsik t!b! ata! organ

eliminasi t!b! &biasan#a gin,al dan ati( mengel!arkan obat dari dara ata! plasma%

Klirens din#atakan sebagai vol!me per sat!an akt!% Klirens b!kan indi$ator ,!mla

obat #ang dikel!arkan' klirens an#a men!n,!kkkan vol!me teoritis dara ata!

plasma #ang dibersikan dari obat se$ara semp!rna dalam periode tertent!% 4!mla

obat #ang dikel!arkan bergant!ng pada konsentrasi obat dalam plasma dan klirens%Dada keadaan t!nak (Steady steak(' la,! pemberian obat &JA( sama dengan la,!

eliminasi obat &J=(

Klirens &Cl( paling tepat din#atakn sebagai konstanta kesebandingan #ang

men#ebabkan kadar obat rerata dalam plasma pada keadaan t!nak sama dengan la,!

pemberian obat &JA(:

JAadala &S(&.(&


19/30

4ika lidokain IE diin"!skan se$ara kontin#! dengan la,! 2 mgLmenit dan konsentrasi

lidokain pada keadaan t!nak adala 3 mgL6' klirens lidokain #ang diit!ng adala

6Lmenit:

Cl

0' 6LmenitAta! klirens adala 0 6L,am ,ika la,! pemberian lidokain din#atakan dalam 120

mgL,am%

Cl

0 6L,am

. dianggap bernilai 1'0 karena obat diberikan se$ara intravena% S ,!ga dias!msikan

bernilai 1'0 karena garam idroklorida an#a mer!pakan "raksi ke$il dari bobot

molek!l total lidokain dan koreksi !nt!n bent!k garam tidak diperl!kan%

3.1. D$"$ P+/"-#

J!m!s !nt!k klirens dapat dis!s!n kembali dan dig!nakan !nt!k mengit!ng

la,! pemberian ata! dosis pemeliaraan #ang akan mengasilkan konsentrasi plasma

rerata #ang diarapkan pada keadaan t!nak:

Conto :


20/30


21/30

Seorang pasien dengan berat badan kg memiliki rasio berat badan

teradap berat badan 0 kg sebesar 0'1 seingga dapat dikatan memiliki !k!ran

dan ,!ga kapasitas metaboli$ dan kapasitas gin,al sebesar 1L10 dari orang rata

rat #ang memiliki berat badan 0 kg%

4ika individ! dengan berat badan #ang sama dibandingkan dengan berat

badan standar 0 kg kem!dian dipangkatkan 0'' rasio men,adi 0'2 ata! 20;

dari !k!ran dan kapasitas klirens individ! standar 0 kg ata! 1'3 m2%

0.; 0


22/30

pop!lasi pasien #ang memilki !sia dan !k!ran t!b! #ang mirip% 4iak berat

badan pasien mendekati 0 kg &6D 1'3 m2(' pasien akan men!n,!kkan

klirens #ang terit!ng #ang mirip% Akan tetapi ,iak berat badan pasien ,a!

berbeda dari 0 kg' pengg!naan berat badan ata! l!as perm!kaan kem!ngkinan

akan mengasilkan estimasi nilai klirens pasien #ang $!k!p berbeda% Apabila

!k!ran pasien ,a! lebi besar ata! ,a! lebi ke$il dari nilai standar 0 kg ata!

1'3 m2'penilaian #ang atiati ar!s dilak!kan apaka t!b! pasien normal'

obes' ata! k!r!s% Dada pasien #ang obes dan k!r!s' nbaik berat badan ma!p!n

l!as perm!kaan kem!ngkinan k!rang e"ekti" !nt!k memprediksi klirens karena

!k!ran t!b! pasien tidak menggambarkan !k!ran ata! "!ngsi ati dan gin,al%

&abel(

T/ F'%- 5# M+7#-" K/"-#$ (C/(

Berat badan

6!as Derm!kaan t!b!

C!ra ,ant!ng

Interaksi obat dan obat

Jasio ekstraksi

)enetika

.!ngsi ati

Ikatan protein plasma

.!ngsi gin,al

2% Ikatan protein plasma

+nt!k obatobat #ang sangat terikat dengan protein' berk!rangn#a ikatan

protein plasma berkaitan dengan men!r!nn#a konsentrasi obat dalam plasma

pada keadaan t!nak #ang dilaporkan &total obat obat tidak terikat ditamba obat

bebas( !nt!k setiap dosis #ang diberikan% Apabila dosis obat arian #ang sama

diberikan dalam kondisi ter,adi pen!r!nan ikatan protein' ,!mla #ang sama

21


23/30

dengan dosis obat terseb!t akan dieliminasi dari t!b! setiap ari pada keadaan

t!nak ala!p!n konsentrasio obat dalam plasma pada keadaan t!nak berk!rang

dan klirens terit!ng meningkat% Konsentrasi plasma #ang lebi renda ini &C

terikat C bebas( disebabakan ole C terikat #ang men!r!n' C bebas tidak

ber!ba' dan akibatn#a ter,adi peningkatan "raksi obat tidak terikat &"!(%

Dada ikatan protein men!r!n' peningkatan klirens terit!ng !m!mn#a

sebanding dengan per!baan "!% 7ala!p!n klirens terit!ng dapat dig!nakan

!nt!k mengestimasi dosis pemeliaraan' pemilian kadar plasma #ang atiati

akan kadar obat #ang terikat &*bat bebas( dalam plasma dan e"ek "armakologi

#ang diarapkan sangat penting !nt!k menet!kan dosis pemeliaraan #ang tepat

se$ara terape!tik%

3% Jasio =kstraksi

Kesebandingan langs!ng antara klirens dan "raksi tidak terikat &"!( tidak

berlak! !nt!k obatobat #ang dimetabolisme ata! diekskresika dengan sangat

e"isien seingga se,!mla obat &m!ngkin sel!r! obat( #ang terikat pada protein

plasma dikel!arkan ketika meleati organ eliminasi% Dada sit!asi ini protein

berperan sebagai -s#stem transpor/!nt!k obat terseb!t #ang membaa obat

keorgan eliminasi%


24/30

transport dan klirens tidak akan ber!ba sebanding "!% Nam!n apabila apabila

rasio ekstraks! k!rang k!rang dari "!' klirens kem!ngkinan akan meningkat

sebanding dengan per!baan "!%Dendekatan ini tidak mempertimbangkan "a$tor

lain #ang dapat mempengar!i klirens' seperti ikatan pada sel dara mera ata!

per!baan "!ngsi metabolik%

% .!ngsi )in,al dan ati

*bat dapat dieliminasi ata! dibersikan sebagai obat #ang bent!kn#a tidak

ber!ba &obat !t!( melal!i gin,al &Klirens gin,al( dan melal!i metabolisme

didalam ati &klirens metabolik(%

terkait dan bersi"at aditi"%

Clt adala klirens total ' Clm adala klirens metaboli$ ata! "raksi #ang

diberole sikan ole metabolisme' dan Clr adala klirens gin,al ata! "raksi

#ang dibersikan leat r!te gin,al% Karena "!ngsi tai dan gin,al saling

bergant!ng' dias!msikan baa per!baan pada sala sat! organ tidak

mempengar!i organ lainn#a%4adi Clt dapat diestimasi dalam kondisi gagal

gin,al ata! gagal ati ata! ked!an#a% Karena "!ngsi metaboli$ s!lit diit!ng' Cl t

sering sekali dises!aikan ketika "!ngsi gin,al men!r!n:

Klirens #ang tela dises!aikan dengan "!ngsi gin,al dapat dig!nakan!nt!k mengestikasi dosis pemeliaraan !nt!k pasien #ang memiliki "!ngsi

gin,al men!r!n% Klirens #ang dises!aikan ini an#a valid ,ika metabolit obat

bersi"at inakti" dan ,ika klirens metabolik memang tidak dipengar!i ole

dis"!ngsi gin,al seperti #ang dias!msikan% Den!r!nan "!ngsi organ eliminasi

23

C/% C/

+= C/

-

Cl disesuaikan = (Clm) +


25/30

sangat berpengar! ,ika organ terseb!t berperan sebagai r!te !tama eliminasi

obat% Akan tetapi' ketika ,al!r eliminasi ma#or semakin memb!r!k' ,al!r minor

men,adi lebi signi"ikan karena ,al!r terseb!t mengambil proporsi #ang lebi

besar dalam klirens total% Berik!t persamaan "aktor pen#es!aian la,! pendosisan

:

.aktor pen#es!aian la,! pendosisan dapat dig!nakan !nt!k men#es!aikan

dosis pemeliaraan !nt!k pasien #ang memiliki "!ngsi gin,al #ang tela

ber!ba%

5% C!ra ,ant!ng

C!ra ,ant!ng ,!ga memengar!i metabolisme obat% Klirens epatik ata!

metabolik beberapa obat dapat t!r!n sebesar 25; ingga 50; pada pasien

gagal ,ant!ng kongesti"% Sebagai $onto' klirens metabolik teo"ilin dan digoksin

berk!rang sekitar separ! pada pasien gagal ,ant!ng kongesti"% Karena klirens

metaboli$ ked!a obat ini ,a! lebi renda daripada aliran plasma ata! aliran

dara epatik &rasio ekstraksi renda(' tidak akan did!ga baa klirens ked!a

obat terseb!t dipengar!i ole $!ra ,ant!ng ata! aliran dara epatik ingga

sebesar ini% C!ra ,ant!ng #ang men!r!n dan kongesti epatik #ang diakibatkan

dengan mekanisme tertent!%

6. KONSTANTA KECEPATAN ELIMINASI DAN >AKTU PARUH6.1. K#$%#% '?7%# /"+"#$"

Konstanta ke$epatan eliminasi disimbolkan dengan (K)% Konstanta ke$epatan

eliminasi adala "raksi ata! persentase dari ,!mla total obat di dalam t!b! #ang

24


26/30

dikel!arkan per sat!an akt! dan mer!pakan "!ngsi klirens dan vol!me distrib!si%


27/30

6.2. >'% 7-

Konstanta la,! eliminasi sering ,!ga din#atakan dalam bent!k akt! par!

obat% 7akt! par! lebi $o$ok diaplikasikan pada r!ang lingk!p klinis% 7akt! par!

&t1L2( s!at! obat adala akt! #ang dib!t!kan ole ,!mla total obat di dalam t!b!

ata! konsentrasi obat di dalam plasma !nt!k berk!rang seban#ak setengan#a% 7akt!

par! terkadang dilambangkan dengan t R !nt!k membedakann#a dari akt! par!

distrib!si &P t1L2( dalam model d!a kompartemen% 7akt! par! mer!pakan "!ngsi

konstanta la,! eliminasi%

%

Aplikasi klinis konstanta la,! eliminasi &K( dan akt! par! &t R( diantaran#a

: akt! !nt!k men$apai keadaan t!nak dan akt! eliminasi obat% Conto akt!

!nt!k men$apai keadaan t!nak dimana ,ika diberikan ter!smener!s' obat akan

berak!m!lasi di dalam t!b! ingga ,!mla obat #ang diberikan pada periode akt!

tertent! &dosis pemeliaraan( sama dengan ,!mla obat #ang dieliminasi pada periode

#ang sama' dengan kata lain' la,! mas!k sama dengan la,! kel!ar% Ketika al ini

ter,adi' konsentrasi obat di dalam plasma akan stabil &platea!( dan akan men,adi

-keadaan t!nak/ &stead# state( akt! #ang dib!t!kan ole konsentrasi obat !nt!k

men$apai keadaan t!nak ditent!kan ole akt! par! obat%

+nt!k akt! eliminasi obat dimana akt! par! dapat ,!ga dig!nakan !nt!k

menent!kan berapa lama akt! #ang dib!t!kan !nt!k mengeliminasi sel!r! obat

se$ara e"ekti" dari dalam t!b! setela pemberian obat dientikan%


28/30

=stimasi konsentrasi obat maksim!m &Css maks ata! p!n$ak( dan konsentrasi

obat minim!m &Css min ata! pal!ng( dalam plasma #ang diasilkan ole s!at! dosis

obat tertent! di dalam interval pendosisan pada keadaan t!nak sering kali sangat

penting ditent!kan &6iat gambar 20(% Sebagai $onto' meskip!n gentamisin ar!s

men$apai konsentrasi p!n$ak tertent! !nt!k mengasilkan e"ikasi' kadar pal!ng ,!ga

ar!s dipastikan berada dibaa konsentrasi tertent! !nt!k meminimalkan toksisitas

#ang berkaitan dengan konsentrasi%

+nt!k obatobat #ang memiliki indeks terape!tik sempit &Seperti teo"ilin('

tingkat "l!kt!asi konsentrasi obat dalam plasma #ang ter,adi antardosis sebaikn#a

ditent!kan% al ini ter!tama sangat pentinng dilak!kan ,ika interval pendosisan lebi

lama daripada akt! par! &Hakni "l!kt!asi akan besar( dan kadar Css min

dig!nakan !nt!k memanta! terapi%

Sampel plasma !nt!k peng!,ian obat sering kali diambil pada kadar paling

ata! tepat sebel!m dosis berik!tn#a diberikan karena kadar Css min mer!pakan

parameter #ang paling reprod!sibel% Konsentrasi obat dalam plasma #ang dilaporkan

!nt!k sampel ini sering dianggap sebagai konsentrasi rerata pada keadaan t!nak &Css

rerata(%

;.1. K#$#%-$" O% +'$"++ /+ 7/$+ (C$$ +'$)

Konsentrasi obat maksim!m dalam plasma dapat diit!ng ,ika dosis obat #ang

diberikan bent!k garam &S(' bioavailabilitas &.(' vol!me distrib!si &E(' dan konstanta

la,! eliminasi &K( diketa!i:

Css maks

Ata!

Css maks

T C dan &S( &.( &dosis(L E men#atakan per!baan konsentrasi obat #ang ter,adi

selama interval pendosisan dan &1eKt( men#atakan "raksi obat #ang dieliminasi pada

interval pendosisan% Seingga persamaan Css maks adala :

27


29/30

Css maks

Apabila obat diberikan se$ara oral' peratian !tama adala pada "ase absorpsi

karena komponen distrib!si #ang berkaitan dengan model d!a kompartemen

!m!mn#a dapat diabaikan%


30/30

4ika dosis' konstanta la,! eliminasi &K(' vol!me distrib!si &E(' bent!k garam &S(' dan

bioavailabilitas &.( diketa!i maka dapat mengg!nakan persamaan :

Css min

Apabila la,! absorpsi #ang lambat se$ara signi"ikan meng!rangi k!rva konsentrasi

obat dalam plasma ver!s akt! &misaln#a bent!k sediaan lepasberkelan,!tan(% Css

min biasan#a dapat dias!msikan mendekati konsentrasi rerata pada keadaan t!nak

&Css rerata(' dengan persamaan :

Cl

adnan aprilianto soni 3351151538.doc

Documents