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Aspergillose InvasiveDiagnostic, traitement, prévention
Dr Florence ADERService des Maladies Infectieuses et Tropicales – HCL
DUCIV [email protected]
Lyon
study group
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ChampignonGenre/espèce
RésistanceVirulence
Hôte
AntifongiqueChoixPosologiesPharmacocinétiqueInteractions
DysimmunitéPathologie sous-jacente
Opportuniste
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Immuno-pathological spectrum of Aspergillus spp.
Park & Mehrad Clin Microbiol Rev 2009
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In vivo = angiotrophic fungus2 gradients: O2 + carbohydratesTissular hypoxia
Mc Cormick et al., Cell Microbiol Rev 2010
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Poumon 95%Aspergillose Pulmonaire
Invasive (API)
Sinus 5%
Peau 5%
Cerveau
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Inhalation de conidies/spores aspergillaires
Hypersensisbilité Immunocompétence Immunodépressionmodérée
ImmunodépressionSévèreAplasie
AsthmeABPAPHS
Colonisation
ClairanceCavités
préexistantes
continuum
Aspregillose PulmonaireInvasive (API)
Aspergilloses Pulmonaires Chroniques (APC)
Seuil/charge d’aérocontamination ?
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Hypersensisbilité Immunocompétence Immunodépressionmodérée
ImmunodépressionSévèreAplasie
AsthmeABPAPHS
ClairanceCavités
préexistantes
continuum
APIAspergillomeAPC
subaigueAPC
nécrosanteAPC
cavitaire
Inhalation de conidies/spores aspergillaires
Colonisation
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Focus 1. Epidémiologie
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Upton et al., Clin Infect Dis 2007
Number of days after IA diagnosis
Prob
ability
of s
urviv
al
Overall outcome IPA
10 ans
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Bitar D, Lortholary O et collaborateurs
Invasive Pulmonary Aspergillosis (IPA)
Registre national 2004-2010
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Ecologie:Moisissures environnementalesSeuil d’aérocontaminationSecteur stérile
F de R :Neutropénie
CCIS, SAL, anti-TNF-α,
Fludarabine, alemtuzumab, etc…
GvHD
Mycologie:Rendement culture faible
Pb de contaminationBiomarqueurs : Ag, PCR
Investigations:TDM HR
Endoscopie bchq
Stratification du risque
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J0Inj° Greffon
ACUTE
CHRONIC
J+100
30% de m
ortalitéreliée(directe/indirecte)
≈ 40% 40-70%
CC forte dose ± IS (ciclo/tacro)Décroissance lente (6 mois minimum)
Risque d’effet rebond
High risk : graft versushost disease
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Synthèse épidémiologie
1ère IFI
> 90% poumons
Incidence étroitement corrélée au type d’ID°→ risque max = LA/allo-HSCT
Pronostic sur critère principal de survie à M+3:– Décennie 1990-2000: 20-40%– Décennie 2000-2010: 40-60%– Décennie 2010-2020: 60-80%?
Surmortalité si AI SNC
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Focus 2. Typologies
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Pathological changes in the lungs during IPA
Adapted from Nucci et al., Haematologica 2013
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Statut immunitaire de l’hôte conditionne 3 typologies
Neutropénique Non neutropénique
Angio-invasive
Leucémies aiguesChimioth intensivesAllogreffe de CSH en pre-engraftment
Endobronchique
Allogreffe de CSHen post-engraftment
GvHDTransplanté org. solide
Mixte
COPDPath. Pulm. Chnq
ICU hors onco-hémato
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Neutropénie PNN > 500
Nodulaire
J0 - J5 J5 - J10 J10 - J20
La TDM thoracique HR est l’examen INDISPENSABLE devant une suspicion d’API
Signe du halo Signe du croissantgazeux
Description princeps: typologie 1
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Nodule with a halo sign revealing angioinvasive aspergillosis in an AL patient
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* At least 1 nodule with halo sign and no sign of airway-invasive disease. † Centrilobular micronodules and/or tree-in-bud without any nodule with halo sign
The strategy for the diagnosis of IPA should depend on both theunderlying condition and the leukocyte count of patients withhematologic malignancies
Bergeron A et al., Blood 2012
Angioinvasive pattern = 45% of AL patients vs. 13% of allo-HSCT recipientsAirway-invasive pattern = 44% of allo-HSCT recipients vs. 14% of AL patients
The neutrophil count drives the predominant pattern of IPA
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Centrilobular nodules and tree-in-bud opacities showing airway-invasive aspergillosis in a patient who underwent an allogeneic HSCT
Bergeron A et al., Blood 2012
Typologie 2: aspergillose endobronchique/broncho-invasive
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Non-neutropenic allogeneic HSCT-chronic GvHD-corticosteroids-posaconazole-cough and mild fever
Issue 2: performance of CT scan
Serum GM = 0.1 – BAL GM 3.7Courtesy of J. Maertens
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Ader et al. Clin Mirobiol Infects 2005Bulpa P, Dive A & Sibille Y. Eur Respir J. 2007
Typologie 3: mixte/ Réanimation/BPCO
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Focus 3. Diagnostic
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Poss
ible
Prob
able
Prou
vée
Preuve histo-pathologique ou culture mycologique milieu stérile
Critères de terrainCritères clinico-radiologiquesCritère(s) mycologique(s)
Critères de terrainCritères clinico-radiologiques
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Histologicalproof Host factors Clinical criteria Mycological criteria
Mould hyphae with tissue damages
Neutropenia > 10dAllo-HSCT
Corticosteroid > 3w, Cyclosporin, TNF-alpha blockers, alentuzumab
or other immunosuppressors
1/3 signs on CT scan
TracheobronchitisSinonasal infection
CNS infection
Direct test (cytology, microscopy,
culture)Mould in sputum and/or
BALFGM Ag (serum, BALF, CNS)
Serum B-glucan
PROVEN(gold standard) X X
(sterile site positive culture)
PROBABLE / ≥ 1 ≥ 1 ≥ 1POSSIBLE / ≥ 1 ≥ 1 /
EORTC consensus criteria for IA
Pappas et al. Clin Infect Dis 2008
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Neutropenic host Non-neutropenic host
Early inflammation
Bronchial and alveolar involvement
Bronchial phaseAngioinvasion
Angioinvasive phase
Lung infarction
Days
Hours
LUNG
CT
SCAN
DIAG
NOST
IC-D
RIVE
N AP
PROA
CH
GM antigenemia-based diagnosis
Culture-based diagnosis
HOST CONDITION
PCR-based diagnosis ?
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Filamentation (ramification hyphae) au passage de la couche endothéliale → libération galactomannane (GM)
Hope WW. Med Mycol 2009
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ANGIO-INVASIVE BRONCHIAL- or AIRWAY-INVASIVEMIXTE
Antigène AspergillusGalactomannane (Ag GM)
(BAL)
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Études Pts à risque Nb échantillons Nb AI Sb% Sp%
Verweij 61 532 10 90 84JCM 1995
Röhrlich 37 209 10 100 94P Inf Dis J 1996
Sulahian 215 2 161 25 76 81EJCMID 1996
Bretagne 50 310 6 100 88J Inf 1997
Machetti 22 364 5 60 82BMT 1998
Maertens 186 2 172 71 92.6 95.4JCM 1999
Sulahian 797 6 209 53 90,6 94Cancer 2001
Pinel 807 3327 34 50 99.6JCM 2003
Ag sérique GM en monitoring hémato
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Ag GM dans le sérum
– Hématologie, selon les études:• Se 50-100%• Sp 81-99%
– Cancérologie (n=797) • Se 29,4%• Sp 94.8%
Herbrecht et al., J Clin Oncol 2002
– Transplantation hépatique (n=154) • Sp 87%, • Sb non évaluable (1 seule AI)
Kwak et al., J Clin Microbiol 2004
– Transplantation pulmonaire (n=70) • Se 30%, • Sp 93%
Husain S et al., Am J Transplant 2004
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Se (%) Sp (%) RefHématologie (cut-off 1,0) 100% 100% Becker BJH 2003
Allo-HSCT (cut-off 0,5) 76% 94% Musher JCM 2004
TOS hors poumon 100% 84% Clancy JCM 2007
Transplanté poumon 60% 95% Husain Transplantation 2007
Réanimation 88% 87% Meersseman AJRCCM 2008
Ag GM dans le LBA
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He et al. Crit Care 2011Hong Nguyen et al., ASBMT 2010
Zou et al., PloS One 2012Nucci et al., Haematologica 2013Meersmann et al., AJRCCM 2007
Corrélation inverse PPN/serum Ag GM
PNNSerum Ag GM
Cordonnier et al., Clin Microbial Infect 2009
Neutropénie Pas de neutropénieSérum x2 à 3/sem Sb diminuée++LBA Si prophylaxie ATF Valeur cutt-off 0,8-1
Cross-reactivity Fusarium spp./Aspregillus spp. GM assay Ttortorano et al., Clin Microbiol Infect 2012
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5% à 50% (nouveaux nés)
Etiologies :• Translocation digestive avec aliments contaminés
et/ou contanant saccharose• Réactivité croisée avec acide lipoteichoique de
Bifidobacterium• Co-administration de pipéracilline-tazobactam et
autres pénicillines: délai moyen de négativation de l’antigène = 5,5 jours
• Immunoglobulines polyvalentes contenant saccharose
• Réactivité croisée avec autres filamenteux [Trichoderma, Geosmithia…
• Réactivité au cours de l’histoplasmose/pénicilliose disséminées chez VIH+
Viscoli, CID 2004; Dalle, JCM 2005; Bart-Delabesse, JCM 2005, Aubry, JCM 2006 Ranque EJCMID 2007; Wheat Clin Vaccine Immunol2007; Bougnoux ECCMID 2010
AquinoMycopathologia 2007
Faux positifs du GM
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Analyse des critères pertinents:1. Facteurs d’hôte2. Critères cliniques (TDM et IRM inclusivement)3. Critères mycologiques
a. Méthodes directes• Examen direct• Culture
b. Méthodes indirectes• Antigène
Rem: sérologie et PCR non incluses dans les critères mycologiques
TDM thoracique ± sinusFibrscopie bronchique + LBADocumentation mycologique
Suspicion d’AI ?
Pour répondre rapidement à la question: mise en route du TT ?
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Focus 4. Traitement curatif
![Page 37: Ader Aspergillose Invasive DUCIV 04 02 2016 · Champignon Genre/espèce Résistance Virulence Hôte Antifongique Choix ... Viscoli, CID 2004; Dalle, JCM 2005; Bart-Delabesse, JCM](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022022610/5b96f4df09d3f2c05f8c3b2c/html5/thumbnails/37.jpg)
Prophylaxie primaire
Stratégie préemptive
Traitement empirique
Neutropénie fébrile
Traitement étiologique
Prophylaxie secondaire
Prise en charge programmatique des IFI
![Page 38: Ader Aspergillose Invasive DUCIV 04 02 2016 · Champignon Genre/espèce Résistance Virulence Hôte Antifongique Choix ... Viscoli, CID 2004; Dalle, JCM 2005; Bart-Delabesse, JCM](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022022610/5b96f4df09d3f2c05f8c3b2c/html5/thumbnails/38.jpg)
Poss
ible
Prob
able
Prou
vée
Traitement documenté
Traitement préemptif
Traitement probabiliste
De la classification diagnostique au traitement
![Page 39: Ader Aspergillose Invasive DUCIV 04 02 2016 · Champignon Genre/espèce Résistance Virulence Hôte Antifongique Choix ... Viscoli, CID 2004; Dalle, JCM 2005; Bart-Delabesse, JCM](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022022610/5b96f4df09d3f2c05f8c3b2c/html5/thumbnails/39.jpg)
Traitements disponibles
Polyenes Fluco Itraco Vorico Posaco Candines
Aspergillus sp. + - + + + +
A. terreus +/- - + + + +
Membrane cellulaire
Activité
Synthèse de l’ergostérol membranaireCible
Fongicide Fongicide
CMI 90%(n=372) 1 1 0,062
Diekema et al, AAC 2003
Paroi
Fongistatique
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Étude princeps
Herbrecht et al. NEJM 2002
Étude randomisée multicentrique ouverte contrôlée de non infériorité
82% 85%
Pas de possibleMajorité hématologie
Minorité neutropénique
Ampho B conventionelle
![Page 41: Ader Aspergillose Invasive DUCIV 04 02 2016 · Champignon Genre/espèce Résistance Virulence Hôte Antifongique Choix ... Viscoli, CID 2004; Dalle, JCM 2005; Bart-Delabesse, JCM](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022022610/5b96f4df09d3f2c05f8c3b2c/html5/thumbnails/41.jpg)
Traitement – étude princeps VORICONAZOLESurvie
Herbrecht et al. NEJM 2002
71%
58%
![Page 42: Ader Aspergillose Invasive DUCIV 04 02 2016 · Champignon Genre/espèce Résistance Virulence Hôte Antifongique Choix ... Viscoli, CID 2004; Dalle, JCM 2005; Bart-Delabesse, JCM](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022022610/5b96f4df09d3f2c05f8c3b2c/html5/thumbnails/42.jpg)
Post-hoc analysis possible IASurvival at 12 weeks voriconazole vs. AmB
Adapted from Herbrecht R et al., 52nd ICAAC 2012, September 9-12, San Francisco M1225
![Page 43: Ader Aspergillose Invasive DUCIV 04 02 2016 · Champignon Genre/espèce Résistance Virulence Hôte Antifongique Choix ... Viscoli, CID 2004; Dalle, JCM 2005; Bart-Delabesse, JCM](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022022610/5b96f4df09d3f2c05f8c3b2c/html5/thumbnails/43.jpg)
VORICONAZOLE – Étude de consolidationCohorte SFAI 2005-2007
A prospective (2005–2007) hospital-based multicentre surveillance of EORTC/MSG-provenor probable invasive aspergillosis (IA) cases whatever the underlying diseases wasimplemented in 12 French academic hospitals
Twelve-week overall mortality was 44.8% (95% CI, 39.8–50.0)
Lortholary et al., CMI 2011
p < 0.00141%
60%
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Lortholary et al., CMI 2011
![Page 45: Ader Aspergillose Invasive DUCIV 04 02 2016 · Champignon Genre/espèce Résistance Virulence Hôte Antifongique Choix ... Viscoli, CID 2004; Dalle, JCM 2005; Bart-Delabesse, JCM](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022022610/5b96f4df09d3f2c05f8c3b2c/html5/thumbnails/45.jpg)
Première ligne
ECIL (2013)•Voriconazole : A I• LAMB [alternative] : B I
IDSA•Voriconazole : A I•LAMB [alternative] : A I
Salvage
ECIL (2013)•LAMB1/ABLC1/caspofungine1/posaconazole1/voriconazole2 ou combinaison3 : B II
IDSA•LFAMB : A II•Posaconazole/Itraconazole/caspofungine/micafungine ou Combinaison : B II
1 Pas de données en cas d'échec au voricoonazole; 2 Si non utilisé en première ligne ; 3 différentes études, non randomisées
ANF: antifongique ; SNC : système nerveux central ; AMBd: amphotéricine B désoxycholate ; LAMB : amphotéricine B liposomale ; ABLC : complexe phospholipidique d'amphotéricine B ; ABCD : dispersion colloïdale d'amphotéricine B ; LFAMB : formulations lipidiques d'amphotéricine B
IDSA: Walsh et al. CID 2008
ECIL5: http://www.kobe.fr/ecil/home.htm
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inhibition of 14α-demethylase (lanosterol demethylase), a fungal
cytochrome P450 (CYP)–dependent
enzyme
![Page 47: Ader Aspergillose Invasive DUCIV 04 02 2016 · Champignon Genre/espèce Résistance Virulence Hôte Antifongique Choix ... Viscoli, CID 2004; Dalle, JCM 2005; Bart-Delabesse, JCM](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022022610/5b96f4df09d3f2c05f8c3b2c/html5/thumbnails/47.jpg)
Caractéristiques PK/PD communes
Effet de classe : toxicité hepatique
Temps-dependance = dose de charge
L’optimisation des concentrations sériques efficaces passentpar:-La connaissance des voies de métabolisation= voies du cytochrome P450-La connaissance de l’influence de l’alimentation et des antiacides sur l’absorption et la BD-L’utilisation des dosages+++ des concentrationssériques pour monitorage
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Profils d’inhibition de l’activité du cytochrome P450 (CYP) par les azolés
- Pas d’inhibition; + Inhibition minime; ++ Inhibition moyenne; +++ Inhibition importante
Pharmacokinetic drug-drug interactions
Genetic polymorphism of CYP2C19-encoding genes3 profiles of nonlinear VORI clearance: high (HoZ), moderate (HeZ), poor (HoZ)
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Paramètres PK/PD Voriconazole
BD (%)
Cmax(µg/mL)
AUC(Mg x h/L)
Protéines(%)
LCR(%)
Vitré(%)
Urine(%) T1/2 Profil
PD Elimination
VORI > 90 3-4.6 20 58 60 38 < 2 6 T Rénale
Lewis RE, 2011
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Everolimus
![Page 51: Ader Aspergillose Invasive DUCIV 04 02 2016 · Champignon Genre/espèce Résistance Virulence Hôte Antifongique Choix ... Viscoli, CID 2004; Dalle, JCM 2005; Bart-Delabesse, JCM](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022022610/5b96f4df09d3f2c05f8c3b2c/html5/thumbnails/51.jpg)
Voriconazole(VFend)
Voie d’admin°.IV/PO
PO a jeun
Dose/j
Charge J1IV 6 mg/kg/12 h
PO 400 mg/12 h (si poids > 40 kg) ou 200 mg/12 h (si poids < 40 kg)
Puis entretienIV 4 mg/kg/12hPO 200 mg/12h
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Voriconazole(Vfend)
Objectif dosage
Rés. > 1mg/LPic < 5,5 mg/L
Insuff. rénale IV plutôt nonPO OK
Effets indésirablesfréquents
Troubles digestifs, cytolyse hépatique, cholestase,réactions allergiques cutanées,
carcinogénèse cutanéeTroubles visuels réversibles,
troubles hallucinatoires (surdosage), toxicité rénale (excipient IV)
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Liaison èincorporation membrane ècanaux trans-membranairesèmort cellulaireèFONGICIDIE
Polyène : Amphotéricine B
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Paramètres PK/PD
Dose (mg/kg/j)
BD (%)
Cmax(µg/mL)
AUC(Mg x h/L)
Protéines(%)
LCR(%)
Vitré(%)
Urine(%) T1/2 Profil
PDEliminatio
n
LAMB 3-5-10 < 5 83 555 > 95 < 5 0-38 < 5 100-153 C Bile 20%
U 20%
ABLC 5 < 5 1.7 14 > 95 < 5 0-38 < 5 170 C ?
NON dialysable Concentration-dpdtCmax/CMI > 40
AUC/CMI > 100
LAMB•Liposomes•< 0.08µmABLC•Rubans•1.6-11µm
IV exclusif Jusqu’à 5j
Fongicide in vitro sur levures et filamentsCMI:
• Sb < 2 µg/mL (0,1 – 1) • R ≥ 2
Dosages taux sériques sans intérêt
![Page 55: Ader Aspergillose Invasive DUCIV 04 02 2016 · Champignon Genre/espèce Résistance Virulence Hôte Antifongique Choix ... Viscoli, CID 2004; Dalle, JCM 2005; Bart-Delabesse, JCM](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022022610/5b96f4df09d3f2c05f8c3b2c/html5/thumbnails/55.jpg)
Immédiats liés à la perfusionLa perfusion induit la production de cytokines pyrogènes par les monocytes/macrophages d’où:
→ Fièvre → Tremblements→ Céphalées→ Troubles digestifs→ Irritation veineuse → Courbatures→ Collapsus cardio-vasculaire→ Bronchospasme
Effets secondaires polyènes
Différés liés à la toxicité viscérale
Insuffisance rénale mixte, réversible:•Néphropathie glomérulaire: ↓DFG (VC°rénale)•Néphropathie tubulaire: cytotoxicité par pores mbn dans C épithéliales
Troubles électrolytiques : ↓ K+, ↓ Mg+ Anémie (↓érythropoïétine rénale)
Rares:Hépatite toxiqueCardiaque (torsade de pointe hypoK+) Arachnoïdite toxique
STOPSi reprise = ralentir+++ le débit
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En pratique
1. Dose test quand 1ère utilisation2. Durée de perfusion : minimum 1h mais allongement
souvent nécessaire 3-4h (compromis entre concentrationdépendance et tolérance à l’administration)
3. Anticiper apports K+ et hyper hydratation en sachant quenéphrotoxicité et hypoK+ proportionnellement corrélée àaugmentation dose (LAMB)
4. ± prescription(s) d’accompagnement
![Page 57: Ader Aspergillose Invasive DUCIV 04 02 2016 · Champignon Genre/espèce Résistance Virulence Hôte Antifongique Choix ... Viscoli, CID 2004; Dalle, JCM 2005; Bart-Delabesse, JCM](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022022610/5b96f4df09d3f2c05f8c3b2c/html5/thumbnails/57.jpg)
Bithérapies chez les transplantés d’organe solide (?)
• Etude prospective multicentrique chez patients transplantésd’organe
• Caspofungine + voriconazole (n=40) vs. contrôles historiques LAmB (n=47)
• Bithérapie indépendamment associée à survie chez les transplantés avec :– insuff rénale (adjusted HR 0.32, 95% CI: 0.12-0.85, P=0.022) – infection à A. fumigatus (adjusted HR 0.37, 95% CI: 0.16-0.84, P=0.019)
Singh N et al, Transplantation 2006
![Page 58: Ader Aspergillose Invasive DUCIV 04 02 2016 · Champignon Genre/espèce Résistance Virulence Hôte Antifongique Choix ... Viscoli, CID 2004; Dalle, JCM 2005; Bart-Delabesse, JCM](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022022610/5b96f4df09d3f2c05f8c3b2c/html5/thumbnails/58.jpg)
Question : place de la chirurgie ?
POUMON– en urgence (risque hémorragique de lésion axiale)– de complément (non réponse au TT, à visée de diagnostic mycologique formel)– de propreté (avant nouvelle aplasie)
•Œil: endophthalmie•Sinus: sinusite •SNC: lésion(s) cérébrale(s), épidurite compressive
•Cœur: endocardite, péricardite, •Peau: lésion(s) cutanées, plaies extensives chez les brûlés•Infections ostéo-articulaires
IDSA guidelines CID 2008
![Page 59: Ader Aspergillose Invasive DUCIV 04 02 2016 · Champignon Genre/espèce Résistance Virulence Hôte Antifongique Choix ... Viscoli, CID 2004; Dalle, JCM 2005; Bart-Delabesse, JCM](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022022610/5b96f4df09d3f2c05f8c3b2c/html5/thumbnails/59.jpg)
• Taux de mortalité proche 100%• Mauvaise pénétration des ATF de type caspo, posa, ampho B• Bonne pénétration voriconazole• Etude de 81 patients:
– AI du SNC– traitement par voriconazole– Réponses = 35%– survie = 31% – Intervention neurochirurgicale augmente la survie (OR= 2,1)
Schwartz et al., Blood 2005
• D’où traitement recommandé:– Voriconazole 1ère intention– Neurochirurgie
Question : AI du SNC ?
![Page 60: Ader Aspergillose Invasive DUCIV 04 02 2016 · Champignon Genre/espèce Résistance Virulence Hôte Antifongique Choix ... Viscoli, CID 2004; Dalle, JCM 2005; Bart-Delabesse, JCM](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022022610/5b96f4df09d3f2c05f8c3b2c/html5/thumbnails/60.jpg)
Focus 5. Traitement prophylactique
![Page 61: Ader Aspergillose Invasive DUCIV 04 02 2016 · Champignon Genre/espèce Résistance Virulence Hôte Antifongique Choix ... Viscoli, CID 2004; Dalle, JCM 2005; Bart-Delabesse, JCM](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022022610/5b96f4df09d3f2c05f8c3b2c/html5/thumbnails/61.jpg)
Prophylaxie anti-aspergillaire et patients hématologiqueshaut risque
n FLU n=240 p POSA n=304 p ITRACO n=58IFI* 32 19 (8%)) < 0.01 7 (2%) < 0.01 6 (10%)IA 22 15 (6%) < 0.001 2 (1%) < 0.001 5 (9%)
Posaconazole vs. fluconazole or itraconazole prophylaxis in patients with neutropeniaCornely OA et al., N Engl J Med 2007; 356: 348-359
LAM + SMD
*proven or probable
![Page 62: Ader Aspergillose Invasive DUCIV 04 02 2016 · Champignon Genre/espèce Résistance Virulence Hôte Antifongique Choix ... Viscoli, CID 2004; Dalle, JCM 2005; Bart-Delabesse, JCM](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022022610/5b96f4df09d3f2c05f8c3b2c/html5/thumbnails/62.jpg)
Prophylaxie anti-aspergillaire et patients hématologiqueshaut risque
n FLU n=299 p POSA n=301IFI* 43 27 (9%) < 0.07 16 (5.3%)IA 28 21 (7%) < 0.006 7 (2.3%)IFI-related mortality 16 12 (4%) 0.046 4 (1%)
Posaconazole or fluconazole for prophylaxis in severe graft-versus-host diseaseUlmann AE et al., N Engl J Med 2007; 356: 335-347
*proven or probable
Fixed 112-day treatment period
137
60
99
138
64
96
Acute GvHD I-II
Acute GvHD III-IV
Chronic extensive
POSACO n=301 FLU n=299
![Page 63: Ader Aspergillose Invasive DUCIV 04 02 2016 · Champignon Genre/espèce Résistance Virulence Hôte Antifongique Choix ... Viscoli, CID 2004; Dalle, JCM 2005; Bart-Delabesse, JCM](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022022610/5b96f4df09d3f2c05f8c3b2c/html5/thumbnails/63.jpg)
ECIL-4 guidelines, Maertens J et al. Bone Marrow Transplant 2011
Guidelines
![Page 64: Ader Aspergillose Invasive DUCIV 04 02 2016 · Champignon Genre/espèce Résistance Virulence Hôte Antifongique Choix ... Viscoli, CID 2004; Dalle, JCM 2005; Bart-Delabesse, JCM](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022022610/5b96f4df09d3f2c05f8c3b2c/html5/thumbnails/64.jpg)
Patients athigh-risk for IPA
Proven PossibleIPAdiagnosis
Probable
No prophylaxisMould-inactive
prophyalxis(fluconazole)
Mould-activeprophyalxis
(posaco-vorico)
![Page 65: Ader Aspergillose Invasive DUCIV 04 02 2016 · Champignon Genre/espèce Résistance Virulence Hôte Antifongique Choix ... Viscoli, CID 2004; Dalle, JCM 2005; Bart-Delabesse, JCM](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022022610/5b96f4df09d3f2c05f8c3b2c/html5/thumbnails/65.jpg)
• Typologies – Hémopathies malignes• Critères diagnostiques – Stratification• Limitation/contrôle de l’ID°• TDM thorax spiralé coupes fines – signes du halo/croissant gazeux ±TDM
sinus• Endoscopie bronchique/LBA • Biomarqueurs de choix : Gold standard + Ag GM (sang, LBA, plèvre)• Prophylaxie primaire : posaconazole• Traitement curatif :
– 1ère ligne: • voriconazole; • sinon amphotéricine B liposomale
– 2ème ligne:• caspofungine, posaconazole, amphotéricine B liposomale
• Dosages/Interactions médicamenteuses• Chirurgie à discuter: sinus, SNC, endophtalmie