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El MédicoActualizaciones

Tratamientode la alergia

respiratoria coninmunoterapia conalérgenos por vía

sublingual

Dr. RogerDirector Unidad de Alergia

Hospital Universitario GermansTrias i Pujol (Badalona)

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INTRODUCCIÓN

Hasta finales del siglo XX, la vía subcutánea era lamodalidad estándar para la administración de inmu-noterapia específica con alérgenos (ITE). Múltiplesestudios doble ciego controlados con placebo confir-man su eficacia para el tratamiento de la rinitis o elasma alérgico. La inmunoterapia subcutánea (ITSC)también reduce el desarrollo de nuevas sensibiliza-ciones en pacientes monosensibles y el desarrollo deasma en niños que solo padecen rinitis. Además susefectos persisten durante años después de su dis-continuación.

Por otro lado, los primeros estudios con inmunotera-pia sublingual (ITSL) ya se realizaron durante el siglopasado. En 1986 se publicó el primer ensayo dobleciego controlado con placebo. En 1993, la AcademiaEuropea de Alergia e Inmunología Clínica (EAACI) con-sideraba que la ITSL podría ser una ruta “prometedo-ra” para la desensibilización. En 1997 se publicó elprimer estudio pediátrico y en 1998 el primer ensayoclínico con ITSL administrada mediante comprimidos.

Un hito importante fue que en 1998 la OrganizaciónMundial de la Salud (OMS) aceptó que la ITSL podíaser considerada como una alternativa viable a la rutainyectada en adultos. El mismo año, la EAACI publicóun documento de posicionamiento sobre vías no in-yectadas postulando que el uso de la ITSL en lapráctica clínica estaba justificado debido a la eficaciacomprobada y el perfil favorable de seguridad. Poste-riormente, en 2001, la guía ARIA (Allergic Rhinitis Im-pact Asthma) lo extendió a los niños. Desde ese mo-mento aparecieron diversos meta-análisis, como losde Wilson (1), Calamita (2) o Penagos (3,4) y se publi-caron amplios estudios con inmunoterapia sublingualcon tabletas de polen de gramíneas. La revisión de laguía ARIA en 2008 (5) se reafirma en su validez tantopara adultos como población pediátrica. Todo ellollevó a la World Allergy Organization (WAO) ha pro-mover en 2009, con el aval de 60 estudios randomiza-dos doble ciego controlados con placebo, su primerdocumento de posicionamiento sobre ITSL (6).

Debido al incremento en la prevalencia y relevanciasocial de las alergias, los productos usados para eldiagnóstico y tratamiento de las enfermedades alér-gicas respiratorias requieren de una atención parti-cular dentro del área terapéutica inmunológica.Como consecuencia de esto, nacen acciones regula-torias promovidas en la Comunidad Europea como laguía para el desarrollo clínico de productos para ITEpara el tratamiento de las enfermedades alérgicas(7). Asimismo está previsto que en 2015 entre envigor localmente una regulación sobre registros deextractos alergénicos. Bajo esta filosofía, y teniendoen cuenta las múltiples novedades y cambios produ-cidos en este campo, la WAO publicó en 2014 una ac-tualización de su documento inicial de posiciona-miento sobre ITSL (8), que sirve de inspiración a estapublicación.

Puntos clave:

• En 1998, la EAACI publicó un documento de posi-cionamiento en donde por primera vez se postula-

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Dr. Albert RogerDirector Unidad de AlergiaHospital Universitario Germans Trias i Pujol(Badalona)

ba que el uso de la ITSL en la práctica clínica es-taba justificado debido a la eficacia comprobada yel perfil favorable de seguridad.

• El documento de posicionamiento de la WAO pu-blicado en 2014 es la guía de referencia en estemomento.

MECANISMOS DE LAINMUNOTERAPIA SUBLINGUAL

Como prolegómeno, cabe recordar el mecanismo deacción de la ITSC, que se produce por diferentes vías:supresión de la inflamación alérgica mediada por lin-focitos Th2, aumento de la IgG antígeno-específicaprobablemente por la inducción de células T regula-dores, desviación inmune (Th2 a Th1) y apoptosis delas células Th2 efectoras de memoria.

La mucosa oral, con gran presencia de células deLangerhans, es un lugar natural de tolerancia inmu-ne. La ITSL produce cambios sistémicos parecidos ala ITSC, pero también son importantes los mecanis-mos locales adicionales en la mucosa oral y en losganglios linfáticos regionales. En la ITSL se producen(9) múltiples acontecimientos inmunológicos (tabla I):

Pese a la descripción previa de efectos inmunológi-cos, actualmente no disponemos para el uso rutina-rio en la práctica clínica habitual de biomarcadorespredictivos de respuesta clínica a la ITE para la se-lección de pacientes candidatos ni para la monitori-zación de la respuesta al tratamiento. De todas for-mas, existen investigaciones y comunicaciones preli-minares y prometedoras relativas a la identificaciónde biomarcadores en este sentido, aunque habrá queesperar hasta que se traduzcan en herramientas deuso rutinario para la práctica clínica (10, 11).

Puntos clave:

• La ITSL produce cambios sistémicos parecidos ala ITSC, pero también son importantes los meca-nismos locales adicionales en la mucosa oral y enlos ganglios linfáticos regionales.

• No disponemos para el uso rutinario en la prácti-ca clínica habitual de biomarcadores predictivosde respuesta clínica a la ITE, aunque existen datospreliminares en fase de investigación en este sen-tido.

EFICACIA CLÍNICA DE LAINMUNOTERAPIA SUBLINGUAL

Antes de adentrarnos en el tema, una puntualiza-ción importante: lo que se va a comentar se refierea los productos que han demostrado su eficacia enestudios apropiados, pues no podemos considerardel mismo modo a todas las vacunas sublingualescomercializadas. A la espera de que el proyecto

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Tabla I • Mecanismos de la Inmunoterapia Sublingual

Retención del alérgeno en la mucosa sublingualdurante varias horas.

Rápido aumento de la IgE antígeno-específica yembotamiento de la IgE estacional.

Un incremento persistente en la IgG4 antígeno-específica y la actividad bloqueante de la IgE queasemeja los beneficios clínicos a largo término dela ITSC y la ITSL.

La inhibición de los eosinófilos y la reducción delas moléculas de adhesión en los órganos diana.

Un aumento temprano (4-12 semanas) en losfenotipos Treg periféricos y una desviacióninmune hacía las respuestas Th1 retardada (1año).

La detección de células con el fenotipo TregCD25+ FOXP+ en la mucosa sublingual.

Alteraciones en marcadores de célulasdendítricas (ej: incremento en la expresión delcomplemento C1Q) que correlacionan con larespuesta clínica al tratamiento.

CREATE (12) inspirado por la EAACI desarrolle ma-teriales de referencia certificados para productosalergénicos y métodos de validación para su cuanti-ficación, actualmente los extractos de los diferenteslaboratorios todavía están cuantificados en unidadespropias de cada fabricante, por lo que es imposiblepara el alergólogo prescriptor comparar los diferen-tes productos de ITSL en cuanto a la potencia relati-va entre ellos (8).

En el ya mencionado documento de posicionamientosobre ITSL de la WAO (8), que valora artículos publi-cados hasta 2013, suma 77 ensayos clínicos dobleciego controlados con placebo, de los cuales 39 sellevaron a cabo con extractos de gramíneas, 23 conácaros del polvo, 5 con Parietaria y 10 con otrosalérgenos (ambrosía, ciprés, olivo, abedul, cedro ygato).

La literatura sugiere que, en conjunto, la ITSL es clí-nicamente efectiva en la rinoconjuntivitis y el asmaalérgicos, aunque existen diferencias entre los alér-genos. Aunque las conclusiones son limitadas debidoa la heterogeneicidad de los estudios en términos dedosis, duración y selección de pacientes, los meta-análisis disponibles están a favor de la ITSL: rinitis yconjuntivitis en adultos, asma y rinitis en niños. Elcambio relativo versus placebo oscila entre el 20% ymás del 35%. Esta eficacia de la ITSL es dosis-de-pendiente, como ha quedado demostrado en ensayosclínicos con pacientes que padecían rinoconjuntivitispor polen de gramíneas.

Entre los meta-análisis recientes, destacaremos elde Radulovic (13), ya que es específico sobre rinitisalérgica, la patología susceptible de ser tratada conITSL de mayor prevalencia, pues afecta aproxima-damente a una de cada 4 personas. Aunque estemeta-análisis no incluye los más recientes y gran-des estudios, valoró 22 estudios y casi 1000 pacien-tes. Globalmente, los resultados para los síntomasde rinitis y la puntuación de consumo de medica-ción hallaron una diferencia estadísticamente signi-

ficativa a favor del tratamiento activo versus place-bo. Sirva como ejemplo que la diferencia media es-tandarizada fue – 0.42 (p = 0.002) y – 0.43 (p=0.00003) para los síntomas y la medicación respec-tivamente.

También se han realizado meta-análisis en funcióndel tipo de alergia (alérgeno) a tratar. Disponemosde meta-análisis restringidos a las causas líderesde alergia a nivel global: la alergia por ácaros delpolvo (14) y la alergia por polen de gramíneas (15),que mostraron claramente la superioridad de laITSL sobre el placebo tanto para el control de lossíntomas como para la necesidad de medicación.

No parece que una edad avanzada sea impedimentopara la utilización de la ITSL. Con un diseño dobleciego, pacientes de 60-75 años de edad con rinitisalérgica por ácaros del polvo fueron tratados durante3 años (16): la puntuación total de síntomas nasalesdisminuyó un 44% en el grupo activo (6% en el grupoplacebo) y la de medicación un 51% (disminución nosignificativa con placebo). También se han obtenidoresultados parecidos con una pauta pre-estacionaldurante 3 años en pacientes entre 60 y 70 años deedad con rinitis alérgica por gramíneas (17): descen-so significativo respecto a placebo de la puntuacióntotal de medicación (51%).

A los efectos clínicos a corto plazo ya descritos, laITSL le suma eficacia a largo plazo, pues diversosensayos clínicos doble ciego controlados con placeboen pacientes con rinoconjuntivitis polínica confirmanla persistencia de los efectos clínicos por lo menos1-2 años después de la finalización de la vacuna. In-cluso hay un estudio en pacientes adultos alérgicos alos ácaros del polvo seguidos durante 10-12 años condatos respecto a la protección a largo plazo despuésde cesar el tratamiento (18).

Además de la eficacia sobre los síntomas que yapresentan los pacientes, la ITE puede alterar elcurso natural de las enfermedades alérgicas al pre-


venir la aparición de nuevas sensibilizaciones y re-ducir el riesgo de aparición de asma. Estudios alea-torizados han demostrado que la ITSL reduce laaparición de nuevas sensibilizaciones alérgicas. Másde 500 pacientes fueron seguidos durante 3 años(19): aparecieron nuevas sensibilizaciones en el 38%del grupo tratado únicamente con farmacoterapiaversus solo en el 6% del grupo tratado con ITSL(ácaros o pólenes).

Estudios controlados aleatorizados en niños con rini-tis sugieren que la ITSL reduce el riesgo de apariciónde asma (6). Un estudio con más de 100 niños con ri-nitis estacional demostró que tras 3 años la apariciónde asma fue 3.8 veces más frecuente en el grupocontrol solamente tratados con farmacoterapia res-pecto al grupo tratado también con ITSL. En otro es-tudio con más de 200 niños con rinitis alérgica se ob-servó que la tasa de asma persistente tras 3 añosera del 1.5% en el grupo tratado con ITSL y del 30%en el grupo control. En conjunto, la tasa de preven-ción de aparición de asma en niños, como la objeti-vada en los estudios mencionados, es bastante simi-lar a la descrita para la ITSC en el estudio PAT (Pre-ventive Alllergy Treatment). Con la previsión de finali-zar en 2015, está en marcha el ambicioso estudioGAP (Grass Asthma Prevention), en donde más de800 niños con rinoconjuntivitis alérgica por gramíne-as reciben ITSL durante 3 años y posteriormenteserán controlados durante 2 años más (20).

Puntos clave:

• Es imposible comparar los diferentes productosde ITSL en cuanto a la potencia relativa entreellos.

• Los meta-análisis disponibles están a favor de laITSL: rinitis y conjuntivitis en adultos, asma y rini-tis en niños.

• La eficacia de la ITSL persiste tras su finalización.• La ITSL reduce la aparición de nuevas sensibiliza-ciones alérgicas y reduce el riesgo de aparición deasma.

SEGURIDAD DE LA INMUNOTERAPIASUBLINGUAL

La mayoría de los efectos adversos producidos por laITSL son reacciones locales orofaríngeas, que ocu-rren durante el inicio del tratamiento y se resuelvenen pocos días o semanas sin ninguna intervenciónmédica.

En los estudios que especifican el tipo de reacción,169 (0.05%) de 314959 dosis administradas fueronclasificadas como reacciones sistémicas. Para tenerperspectiva de la importancia del dato, se calcula quela tasa de reacciones sistémicas con ITSC está alre-dedor del 0.1% de las inyecciones. Globalmente, laaparición de efectos adversos es la causante de un3% de abandonos en pacientes en tratamiento conITSL (21). Se han comunicado unos pocos casos deanafilaxia relacionada con la administración de ITSL,pero no ha habido ninguna reacción mortal. Por todoello, a los pacientes que reciben ITSL no se les rece-ta autoinyectores de adrenalina para tratar una hipo-tética anafilaxia.

Para comunicar las reacciones adversas se reco-mienda utilizar la clasificación genérica de la inmu-noterapia específica si se trata de una reacción sisté-mica. Si la reacción adversa es local, la WAO ha des-arrollado una clasificación específica para la ITSL (8)que divide en 3 grados en función de la clínica aso-ciada (tabla II).

¿Las diferentes pautas de inicio pueden influenciar latasa de reacciones adversas? A diferencia de la ITSC,las pautas de inicio aceleradas no parece que esténasociadas con un mayor riesgo de reacciones sisté-micas. Sirva como ejemplo una pauta ultra-rushcomo la utilizada en un estudio multicéntrico porRoger et al, en donde con un extracto de ácaros sealcanzaba la dosis de mantenimiento en solo 2 horas:fue bien tolerada, sin ningún efecto adverso grave,tanto en pacientes adultos como pediátricos (22).



Cuando se ha analizado en nuestro medio, de mane-ra retrospectiva, la aplicación de estas pautas de ini-cio no convencionales en la práctica clínica habitualdiaria (23), se ha mantenido el buen perfil de seguri-dad, independientemente de la edad (pacientes adul-tos y pediátricos) o de la patología de base a tratar(rinitis o asma).

Tradicionalmente se ha recomendado que una ITEcon pólenes no debiera iniciarse durante la estaciónpolínica. En cambio, en un estudio PMS (post marke-ting surveillance) llevado a cabo en Alemania y Espa-ña en pacientes con rinoconjuntivitis alérgica con osin asma, tanto adultos como niños, se comparó elnúmero y gravedad de las reacciones adversas pro-ducidas por una ITSL con pólenes en función de si lapauta de tratamiento se iniciaba antes de la poliniza-

ción o durante ella, no encontrándose diferenciassignificativas entre ambos grupos (24). Por otro lado,en estudios que han utilizado pautas discontinuas(prestacional o pre-coestacional), la frecuencia e in-tensidad de los efectos adversos parece que disminu-ye en las tandas siguientes.

¿La utilización de ITSL con múltiples alérgenos supo-ne un incremento de riesgo? Colectivamente, los es-tudios que han comparado la tolerancia en funciónde si la ITSL contenía en su formulación múltiplesalérgenos o uno solo, sugieren que la administraciónde vacunas multialergénicas no está asociada con unmayor riesgo para la seguridad.

Merecen una consideración especial las siguientessituaciones. En inmunodeficiencias y enfermedades


Tabla II • Clasificación WAO de las reacciones adversas locales con ITSL (8)

SÍNTOMA / SIGNO(VER TABLA I)

GRADO 1 –LEVE

GRADO 2 –MODERADO

GRADO 3 –GRAVE

GRAVEDADDESCONOCIDA

Prurito / hinchazónde la boca, lalengua o los labios

No esproblemáticoProblemático

Grado 2 El tratamiento seinterrumpe pero nohay descripción

subjetiva y/odescripción objetivo dela gravedad por elpaciente / médico

Irritación degarganta

Y O Y

Náuseas No es requeridotratamientosintomático

Requieretratamientosintomático

Interrupción del ITSLdebido a los efectoslocales

Vómitos Sin interrupcióndel ITSL debido alos efectos locales

Sin interrupcióndel ITSL debido alos efectos locales

Acidez

Edema uvular

Dolor abdominal Y Y

Diarrea

Cada reacción adversa local puede ser inmediata (<30 minutos) o tardía.

autoinmunes, el “practice parameter” sobre ITE (25)de la American Academy of Allergy Asthma and Im-munology (AAAAI) dice que “la inmunoterapia puedeser considerada”. Generalmente, la ITE no se iniciadurante el embarazo, pero puede ser continuada sinincrementar la dosis si la paciente ya estaba en dosisde mantenimiento.

Una edad avanzada tampoco parece ser un factor deriesgo, pues dos estudios (16, 17) focalizados en pa-cientes con una edad superior a 60 años no descri-ben ninguna reacción adversa grave. No se han esta-blecido factores de riesgo para la aparición de efec-tos adversos graves, pese a que se sugiere que lospacientes que padecieron una reacción sistémicaprevia con ITSC tendrían un riesgo superior.

En la práctica clínica habitual, los especialistas citana los pacientes en sus consultas para iniciar la pautade ITSL, circunstancia que se puede aprovechar pararealizar la necesaria educación sanitaria respecto aluso de las vacunas. Debido a que este tratamiento seadministra en casa sin una supervisión médica direc-ta, hay que explicar a los pacientes instrucciones es-pecíficas acerca del manejo de posibles reaccionesadversas o interrupciones no planeadas del trata-miento. También deben conocer las situacionesdonde la ITSL deba ser temporalmente aplazada,como en el caso de infecciones respiratorias, exacer-baciones asmáticas, gastroenteritis, etc. Asimismo,deben saber cuándo y cómo deben contactar con elmédico prescriptor de la vacuna.

En general, la ITSL parece que se tolera mejor (me-nores efectos adversos y menos severos) que la ITSC,pero pese a esto, solo debe ser prescrita por médicoscon una formación y experiencia apropiadas en aler-gia.

Puntos clave:

• La mayoría de los efectos adversos producidos porla ITSL son reacciones locales orofaríngeas, que

ocurren durante el inicio del tratamiento y se re-suelven en pocos días o semanas sin ninguna in-tervención médica.

• Las pautas de inicio aceleradas no parece queestén asociadas con un mayor riesgo de reaccio-nes sistémicas.

• La ITE no se inicia durante el embarazo, peropuede ser continuada sin incrementar la dosis siya estaba en dosis de mantenimiento.

• Hay que explicar a los pacientes instrucciones es-pecíficas acerca del manejo de posibles reaccio-nes adversas o interrupciones no planeadas deltratamiento.

INMUNOTERAPIA SUBLINGUALEN PEDIATRÍA

Las guías de ITE no especifican un límite de edad in-ferior para iniciar la misma. El mencionado “practiceparameter” de la AAAAI (25) expresa que la ITEpuede ser iniciada en niños de menos de 5 años siestá indicada. Un reciente estudio que incluía niñoscon rinitis alérgica entre 3 y 13 años de edad, con 133pacientes en el rango 3-5 años, demostró que nohabía diferencias significativas entre los niños mayo-res o menores de 5 años en términos de eficacia clí-nica, rapidez de acción, parámetros inmunológicos oseguridad (26).

La ITSL con gramíneas es efectiva en niños con ri-nitis alérgica estacional, también pudiendo serusada para la rinitis alérgica en niños con asma. LaITSL con ácaros del polvo es efectiva en niños conasma y rinitis alérgicas (8).Si nos centramos en elasma, un estudio demostró que 1 año de trata-miento con ITSL con ácaros del polvo fue más efec-tivo que la farmacoterapia en el control de los sín-tomas del asma, la medicación y la puntuación deuna escala visual analógica. Asimismo hubo una re-ducción en la hiperreactividad nasal y bronquial es-pecíficas. En otro estudio, esta vez con un extracto



de gramíneas, la ITSL mejoró los síntomas delasma y las puntuaciones de medicación en compa-ración con el placebo (8).

Aunque con solo 10 pacientes en cada uno de los 4grupos, Yukselen et al (27) realizaron un interesanteestudio aleatorizado doble ciego para comparar laITSL con la ITSC con un extracto de ácaros del polvodurante 1 año de tratamiento, concluyendo queambos tratamientos mejoraban los síntomas de rini-tis y asma, así como la puntuación de medicación,pero los cambios solo alcanzaron significancia esta-dística en comparación con placebo en el grupo tra-tado con ITSC. Asimismo, la respuesta al test de pro-vocación nasal específico mejoró en ambos grupos,pero el test de provocación bronquial específico solomejoró en el grupo tratado con ITSC.

En cambio, por otro lado, algún estudio controladoabierto sugiere que la eficacia clínica de la ITSL essimilar a la de la ITSC. Sirva como ejemplo el estudiode Elfan et al (28) que se realizó con niños alérgicosa ácaros del polvo, que fueron tratados con ITSC,ITSL o farmacoterapia durante 1 año. Ambas rutas deadministración de inmunoterapia no fueron diferentesen términos de eficacia clínica, pero, y esto es muydestacable, las dos fueron superiores al tratamientomeramente farmacológico.

En 3 estudios específicamente diseñados para valo-rar la seguridad de la ITSL en niños, se incluyeron231 niños menores de 5 años, que fueron tratadoscon vacunas de pólenes o ácaros del polvo: la tole-rancia osciló entre 0.2 y 1.7 reacciones adversascada 1000 dosis, siendo la gran mayoría de las re-acciones leves o moderadas que resolvieron sin nin-gún tratamiento.

Al plantearse la indicación de ITE en niños pequeñoshay que tener en cuenta que, además de la eficacia acorto plazo, los efectos preventivos de la mismaserán superiores si la iniciamos pronto dentro delcurso natural de la enfermedad alérgica.

Puntos clave:

• Las guías de ITE no especifican un límite de edadinferior para iniciarla.

• Al plantearse la ITE en niños hay que tener encuenta que, además de la eficacia a corto plazo,los efectos preventivos de la misma serán supe-riores si la iniciamos pronto.

SELECCIÓN DE PACIENTES PARAINMUNOTERAPIA SUBLINGUAL

El primer documento de posicionamiento de la WAOya citaba que la ITSL con altas dosis es efectiva enpacientes seleccionados con rinitis, conjuntivitis y/oasma causados por alergia al polen o ácaros delpolvo (6). El paciente, para ser elegido para recibirITSL, debe tener una historia de síntomas relaciona-da con la exposición alergénica y una prueba que de-muestre una reacción alérgica IgE específica. Laedad no parece ser una limitación. La identificaciónde los alérgenos que provocan la enfermedad es unpre-requisito para una correcta prescripción de ITE,porque el alérgeno que se use para la ITE debe serclínicamente relevante dentro de la historia clínica. Eldiagnóstico molecular por componentes representaun gran avance y puede ser una ayuda añadida parauna prescripción adecuada de la ITE. En función bá-sicamente de la farmacoterapia, la ITSL puede estarparticularmente indicada (8) en ciertas situaciones(tabla III).

En la práctica clínica diaria nos encontramos ante elhecho de tener que decidir qué vía de administración,ITSL o ITSC, utilizamos en un paciente concreto trasllegar a la conclusión de que se beneficiará de untratamiento con vacunas. Una revisión sistemáticaque valoró 8 estudios publicada en 2013, que compa-raba la efectividad de ambas vías de inmunoterapia,concluía que había evidencia de bajo grado que so-portaba la superioridad de la ITSC sobre la ITSL en la


reducción de síntomas asmáticos y la medición com-binada de síntomas de rinitis y uso de medicación.Asimismo describía una mayor efectividad de la ITSCrespecto a la ITSL con una evidencia de grado mode-rado en cuanto a la reducción de síntomas nasalesy/o oculares (29). En cambio, en condiciones de prác-tica clínica habitual en nuestro medio, el estudioEnergy (30), observacional multicéntrico español, 183pacientes alérgicos a ácaros tratados con el mismoextracto no presentaron diferencias significativas enlas variables de eficacia, satisfacción, calidad de vida,mejora en la productividad laboral/académica o satis-facción que permitan recomendar una vía de admi-nistración sobre la otra.

¿La inmunoterapia debe quedar restringida a pacien-tes monosensibles o también se pueden beneficiarlos polisensibilizados? Un estudio comparó la eficaciade la ITSL con ácaros del polvo en pacientes mono-sensibles y polisensibilizados: después de 1 año detratamiento la puntuación de síntomas y medicacióndisminuyó significativamente en ambos grupos sin di-ferencia entre ellos. Lo mismo se observó en otro en-sayo que comparaba la calidad de vida en pacientesmono o polisensibles que recibían ITSL. También losestudios de ITSL con comprimidos para la alergia alpolen de gramíneas sugieren que los pacientes poli-sensibilizados se benefician del tratamiento tantocomo los monosensibilizados. Con estos y otros

datos, los autores de una revisión de la evidencia pu-blicada respecto al tratamiento con inmunoterapia depacientes polisensibilizados concluyen que la ITSLpuede ser efectiva en pacientes con múltiples sensi-bilizaciones siempre y cuando la relevancia clínica decada alérgeno sea correctamente identificada (31). Eneste mismo sentido, el último documento de posiciónde la WAO (8) nos dice que la ITSL con un único alér-geno ha demostrado ser efectiva tanto en pacientesmonosensibilizados como polisensibilizados.

Puntos clave:

• El paciente debe tener una historia de síntomasrelacionada con la exposición alergénica y unaprueba que demuestre una reacción alérgica IgEespecífica.

• La ITSL puede ser efectiva en polisensibilizados sila relevancia clínica de cada alérgeno es correcta-mente identificada.

ASPECTOS PRÁCTICOS DE LA ITSLEN LA PRÁCTICA CLÍNICAHABITUAL

Aunque la decisión de prescribir una ITE, sin dife-rencias en función de la vía de administración, seaITSC o ITSL, debe ser tomada por el alergólogo, lamayoría de los enfermos alérgicos son controladospor el médico de atención primaria, por lo que debeestar formado en todos los aspectos relacionadoscon la ITSL, con especial énfasis en la detección ymanejo de los posibles efectos adversos (8). Es porello que la colaboración y cooperación de todo elequipo sanitario (especialista, atención primaria, en-fermería) sea fundamental para conseguir el éxitodel tratamiento.

Como los pacientes se auto-administran las dosis encasa (diferencia fundamental con la ITSC), se produceun considerable ahorro de tiempo, tanto para el pa-



Tabla III • Situaciones en que la ITSL estáparticularmente indicada

No controlados con farmacoterapia, aunque elfracaso del tratamiento farmacológico no es unpre-requisito para el uso de ITE, por lo que la ITSLpuede ser propuesta como un tratamiento inicialen la estrategia terapéutica de la alergiarespiratoria.

Si la farmacoterapia induce efectos adversos.

Los que no quieren tomar farmacoterapiaconstante o a largo término.

Los que no quieren las inyecciones de la ITSC.

ciente como para el equipo de atención primaria queno debe pinchar inyecciones ni comprobar su correc-ta tolerancia. Solamente la primera dosis se debeadministrar bajo supervisión médica, por lo que eltratamiento es cómodo y coste-eficaz para el pacien-te (8).

Al igual que con la ITSC, la ITSL se puede adminis-trar con diversas pautas. En la fase de inicio sepuede seguir una pauta convencional, u otras másrápidas como la cluster o rush. En la fase de mante-nimiento, la vacuna puede ser administrada de formacontinua durante todo el año o solo una temporadaen el caso de alergias polínicas (pre-estacional o pre-coestacional).

Se ha valorado la administración a niños de unamisma ITSL, en este caso de gramíneas, con diferen-tes pautas. Pajno GB et al (32) trató pacientes con ri-nitis y asma estacionales durante 3 años con unapauta continua o coestacional. Al final ambos trata-mientos fueron igualmente eficaces para inducircambios inmunológicos y reducir los síntomas tota-les, pero durante los 2 primeros años estos cambiosfueron más pronunciados en el grupo con pauta con-tinua. Stelmach I et al (33) comparó una pauta pre-coestacional a lo largo de 2 temporadas consecutivascon el tratamiento continuo durante 2 años y placeboen rinitis alérgica. Ambos tratamientos activos dismi-nuyeron la puntuación combinada de síntomas y me-dicación significativamente respecto a placebo, por loque parece que una pauta pre-coestacional es tanefectiva como un tratamiento continuo.

Un muy reciente estudio en adultos con rinoconjunti-vitis alérgica también ha comparado la administra-ción, en este caso de una ITSL para gramíneas encomprimidos, pre-coestacional versus continua du-rante 3 años (34). Hubo un descenso en la severidadde los síntomas y el consumo de medicación con las2 pautas de tratamiento. Las puntuaciones de la cali-dad de vida relacionada con la rinitis y la escala vi-sual analógica mejoraron respecto a la basal en los 2

grupos sin diferencias estadísticamente significativasentre ellos.

Para que un tratamiento pueda ser eficaz, los pacien-tes deben cumplir la pauta prescrita por el médico.En enfermedades crónicas, como las alergias respi-ratorias, una buena adherencia al tratamiento es unacuestión básica. En los ensayos clínicos, llevados acabo tanto en adultos como niños, con ITSL en com-primidos, la adherencia oscilaba entre el 88% y el94% (35). Por otro lado, estudios post-marketing indi-can que el cumplimiento con la ITSL oscila entre el50% y el 95%, dependiendo de la edad y duración deltratamiento (36). Sin embargo, estos datos tienen unalimitación, y es que el saberse observado puede dis-torsionar los resultados al alza. En cambio, un análi-sis alemán sobre las renovaciones de prescripcionesde ITSL mostró que tras 2 años solo la mitad de lospacientes habían solicitado un tratamiento de conti-nuación (37). Por último, los números que proporcio-nan los laboratorios fabricantes muestran una alar-mante tasa de discontinuación, aproximándose al90% tres años después de la prescripción inicial (38).

El coste del tratamiento es uno de los factores másrelevantes en el cumplimiento del mismo, pero paraincrementar la adherencia deberíamos también me-jorar la educación e información del paciente y au-mentar el contacto con el mismo reduciendo el inter-valo entre las visitas de seguimiento (39).

La tecnología también puede ayudarnos en la tareade mejorar la adherencia al tratamiento. Sirva comoejemplo la plataforma online Allergymonitor, con ac-ceso tanto para pacientes como sus médicos respon-sables. En ella, los pacientes pueden consultar suplan de tratamiento individualizado, registrar los sín-tomas o posibles efectos adversos y consultar con elalergólogo prescriptor mediante un chat interactivo.Por otro lado, el especialista responsable tiene acce-so a todos los datos y puede realizar los ajustes ne-cesarios en el plan terapéutico. Si los pacientes noentran los datos, reciben automáticamente un email


o mensaje al teléfono como recordatorio. En un estu-dio para comprobar este novedoso sistema imple-mentado en la práctica clínica, se consiguió reducirla tasa de abandono de la ITSL del 50% al 4% (40).

Asimismo, la percepción que el médico de atenciónprimaria tiene sobre la ITSL es muy importante paraque el paciente siga con la vacunación. Un estudioitaliano (41) constató que menos de la mitad de losmédicos de cabecera sabían que las guías interna-cionales incluyen la ITSL como una opción terapéu-tica y proporcionan sugerencias sobre su uso, por loque su formación específica en este campo es pri-mordial para conseguir una óptima adherencia altratamiento.

Puntos clave:

• La decisión de prescribir una ITE debe ser tomadapor el alergólogo.

• Solo la primera dosis se debe administrar bajosupervisión médica.

• Para incrementar la adherencia deberíamos mejo-rar la educación e información del paciente y au-mentar el contacto con el mismo.

PERSPECTIVAS FUTURASDE LA ITSL

Ya consolidada la ITSL mediante comprimidos parala alergia al polen de gramíneas (Oralair®, Grazax®),el siguiente paso será extender esta forma de tera-pia a otros alérgenos. A nivel global, los ácaros delpolvo son un alérgeno líder como causa de enfer-medades respiratorias alérgicas. Una ITSL en com-primidos con extracto de Dermatophagoides (aún nocomercializada) ya ha demostrado, en pacientes conrinitis alérgica, una reducción estadísticamente sig-nificativa en la puntuación de síntomas respecto aplacebo, ya percibiéndose ese efecto desde los 4meses de tratamiento. Es resaltable que tras un año

de tratamiento inicial, tras suspender la vacuna, susefectos beneficiosos perduraron al menos otro añomás (42). También en pacientes asmáticos, adultos yadolescentes, una ITSL en comprimidos para ácarosdel polvo (aún no disponible) ha reducido en 81 mcg(adicionales al efecto placebo) la dosis total de cor-ticoides inhalados necesarios que permitían mante-ner el control del asma (43). La vía de administra-ción y resultados como los comentados han hechoque en una reciente revisión sobre esta ITSL encomprimidos se considerara su futura comercializa-ción como un “hito” en el tratamiento de la alergia alos ácaros del polvo (44).

Los alergoides, vacunas modificadas físico y/o quími-camente, que incrementan la inmunogenicidad dis-minuyendo al mismo tiempo la alergenicidad (mejorperfil de seguridad) son cada vez más utilizadas (endetrimento de los extractos nativos) en el mercadoespañol de ITSC y son una posibilidad que se co-mienza a investigar en ITSL (45).

Tal como ya se ha hecho con la ITSC, el uso de adyu-vantes, sustancias que tienen la capacidad de au-mentar la inmunogenicidad de los antígenos paramejorar su respuesta terapéutica, es otro campo conbuenas perspectivas. En un estudio que incluía pa-cientes con rinitis alérgica por gramíneas, los gruposque fueron tratados con las vacunas con mayoresdosis de adyuvante obtuvieron mejores resultados enel test de provocación nasal y un más temprano in-cremento en la IgG específica 46).

Los alérgenos recombinantes que ya se usan ac-tualmente en la práctica clínica diaria para el diag-nóstico de las enfermedades alérgicas son un futu-ro prometedor en el campo de la ITE, que podríallevar a una inmunoterapia “personalizada”. Muyrecientemente se ha publicado un estudio con ITSLen tabletas que contenían alérgeno recombinantede abedul. El tratamiento diario durante 5 meses a483 pacientes con rinoconjuntivitis produjo una dis-minución de la puntuación de síntomas un 17% su-



perior al placebo, con una buena tolerancia delmismo (47).

Además de tratar a pacientes que ya padecen unaenfermedad, el mañana también podría pasar por laprevención de las patologías respiratorias alérgicas.En un estudio piloto, 31 niños, con edades entre 2 y 5años, monosensibles a gramíneas o ácaros del polvo,pero clínicamente asintomáticos, fueron vacunadoscon ITSL durante 2 años, observándose un incremen-to significativo en la IgG alérgeno-específica. Futurosestudios deberán aclarar si es posible una inmuno-modulación de las sensibilizaciones y alergias clíni-camente relevantes (48).

La legislación sobre el registro de extractos alergé-nicos debería permitir la regulación de productosespecíficos y de esta manera ayudar al alergólogoprescriptor en su práctica clínica diaria a escogervacunas con un soporte científico demostrado, yaque en el fondo, la eficacia no depende de la rutade administración, sino del producto en concreto(49).

Como ha quedado claro en este documento, la ITE esefectiva para aliviar los síntomas de la alergia respi-ratoria, al menos tanto como la farmacoterapia. Ade-más, y aún más importante, es actualmente la únicaintervención médica que potencialmente puede alte-rar el curso natural de la enfermedad alérgica. Sinembargo, la conciencia pública de este hecho es aúnpobre. Estrategias para aumentar esta conciencia yde esta manera su posible indicación son todavía ne-cesarias, tanto a nivel médico (necesaria colabora-ción del alergólogo con el médico de atención prima-ria/otros especialistas) como a nivel de los gestoressanitarios o la población general.

Puntos clave:

• La ITSL con comprimidos se extenderá.• Investigación de nuevos productos con alergoides,adyuvantes o recombinantes.

FICHA RESUMEN

E n 1998, la EAACI publicó un documentode posicionamiento en donde por primera

vez se postulaba que el uso de la ITSL en lapráctica clínica estaba justificado debido a laeficacia comprobada y el perfil favorable deseguridad. El documento de posicionamientode la WAO publicado en 2014 es la guía de re-ferencia en este momento.La ITSL produce cambios sistémicos parecidosa la ITSC, pero también son importantes losmecanismos locales adicionales en la mucosaoral y en los ganglios linfáticos regionales. Nodisponemos para el uso rutinario en la prácti-ca clínica habitual de biomarcadores predicti-vos de respuesta clínica a la ITE.Es imposible comparar los diferentes produc-tos de ITSL en cuanto a la potencia relativaentre ellos. Los meta-análisis disponiblesestán a favor de la ITSL: rinitis y conjuntivitisen adultos, asma y rinitis en niños. La eficaciade la ITSL persiste tras su finalización. LaITSL reduce la aparición de nuevas sensibiliza-ciones alérgicas y reduce el riesgo de apari-ción de asma.La mayoría de los efectos adversos producidospor la ITSL son reacciones locales orofarínge-as, que ocurren durante el inicio del trata-miento y se resuelven en pocos días o sema-nas sin ninguna intervención médica. Las pau-tas de inicio aceleradas no parece que esténasociadas con un mayor riesgo de reaccionessistémicas. La ITE no se inicia durante el em-barazo, pero puede ser continuada sin incre-mentar la dosis si ya estaba en dosis de man-tenimiento. Hay que explicar a los pacientesinstrucciones específicas acerca del manejo deposibles reacciones adversas o interrupcionesno planeadas del tratamiento.


Las guías de ITE no especifican un límite deedad inferior para iniciarla. Al plantearse laITE en niños hay que tener en cuenta que,además de la eficacia a corto plazo, los efec-tos preventivos de la misma serán superioressi la iniciamos pronto.Un paciente, para ser seleccionado para ITE,debe tener una historia de síntomas relaciona-da con la exposición alergénica y una pruebaque demuestre una reacción alérgica IgE es-pecífica. La ITSL puede ser efectiva en poli-sensibilizados si la relevancia clínica de cadaalérgeno es correctamente identificada.La decisión de prescribir una ITE debe ser to-mada por el alergólogo. Solo la primera dosisse debe administrar bajo supervisión médica.Para incrementar la adherencia deberíamosmejorar la educación e información del pacientey aumentar el contacto con el mismo.En un futuro próximo la ITSL con comprimidosse extenderá, y se están investigando nuevosproductos con alergoides, adyuvantes o recom-binantes.

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WEBS RECOMENDADAS

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• Sociedad Española de Inmunología Clínica, Alergolo-gía y Asma Pediátrica (SEICAP): www.seicap.es

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• World Allergy Organization (WAO): www.worlda-llergy.org

• Laboratorios Stallergenes: www.stallergenes.es



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