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LYMPHOME DE HODGKINLe 18/11/2014
Par Dr Pauline BRICE
Hôpital saint louis PARIS
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Rôle du virus d’Epstein Barr
EBV: expression des protéines LMP1 LMP2 à la surface des cellules de Hodgkin. EBER peut être retrouvé par
BIOLOGIE ET ETIOLOGIE
EBV: expression des protéines LMP1 LMP2 à la surface des cellules de Hodgkin. EBER peut être retrouvé par hybridation in situ dans l’ARN.
Il est retrouvé dans 30-40% des HL surtout enfant < 12 ans et après 50 ans ou sujet VIH+
Cofacteur ?
∗Yung Lancet 2003
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Formes familiales: risque x 3 à 9 si cas familial
- Pathologies autoimmunes: PAR (OR: 2.7)
BIOLOGIE ET ETIOLOGIE II
- Pathologies autoimmunes: PAR (OR: 2.7)
LED (OR: 5.8) sarcoidose (OR: 14.1)
- Immunosupression: transplantés d’organes immunosuppresseurs …(EBV+) patients VIH+
Yung Lancet 2003
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∗ Sujet jeune (âge médian de 33 ans) rare avant 12 ans possible chez les sujets âgés
CARACTERISTIQUES CLINIQUES
possible chez les sujets âgés
∗ Le plus souvent forme sus-diaphragmatique avec adenopathies cervicale et médiastinale parfois volumineuse (stade I/II: 70%)
∗ Des atteintes viscérales sont possibles (poumon, foie os et moelle osseuse …)
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BILAN D’EXTENSION
∗ Scanner TAP et TEPscanner
∗ Radio de thorax∗ Radio de thorax
∗ Bilan biologique NFS VS bilan hépatique rénal albumine
∗ Serologie VIH
∗ Bilan cardiaque si plus de 50 ans ou FDR
∗ Plus de biopsie médullaire
Cheson JCO 2014
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Lymphome hodgkinien (LH)1.LH CLASSIQUE >95% des cas:- sclérose nodulaire grade 1 ou 2 70%
TYPES HISTOLOGIQUES
- sclérose nodulaire grade 1 ou 2 70%
- cellularité mixte (EBV+) 25%
- déplétion lymphocytaire < 2%
- Riche en lymphocyte < 2%
2.LH nodulaire à prédominance lymphocytaire(paragranulomede Poppema) < 5%
Harris Mod Pathol 2000
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Essentiels pour la décision thérapeutique:
∗ * désescalade pour limiter les traitements dans les
FACTEURS PRONOSTIQUES
∗ * désescalade pour limiter les traitements dans les formes de bon risque et limiter la toxicité à moyen et long terme
∗ * escalade de dose dans les formes graves pour limiter le nombre de patients réfractaires ou en rechute précoce qui sont ceux qui vont décéder du LH
Brice Bull cancer 2014
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Causes de décès
Etude épidémiologique hollandaise – Aleman, J Clin Oncol 2007
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FACTEURS DU GHLSG
FAVORABLESFAVORABLESStades I/II sans les Stades I/II sans les facteurs suivantsfacteurs suivants ::> 2 aires > 2 aires ganglionnairesganglionnairesVS > 50VS > 50
INTERMEDIAIREINTERMEDIAIREStades I/IIA avec un Stades I/IIA avec un des facteur suivantdes facteur suivant : > : > 2 aires ganglionnaires, 2 aires ganglionnaires, VS > 50, atteinte VS > 50, atteinte extranodale, Gros extranodale, Gros
AVANCESAVANCESStades III/IIVStades III/IIVStades IIB avecStades IIB avec ::atteinte atteinte extranodaleextranodaleVS > 50VS > 50
Atteinte extranodaleAtteinte extranodale
Gros médiastinGros médiastin
extranodale, Gros extranodale, Gros médiastinmédiastinStades IIB avec un Stades IIB avec un des facteur suivantdes facteur suivant : > : > 2 aires ganglionnaires, 2 aires ganglionnaires, VS > 50 VS > 50
extranodaleextranodaleou gros médiastin ou gros médiastin
Siebert M Ann oncol 2000GHSG: German Hodgkin Study Group
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∗ 1940 : sans traitement survie nulle à 5 ans médiane à 1 an
∗ 1960 : agents alkylants survie < 10% à 5 ans médiane à
PROGRES THERAPEUTIQUES
∗ 1960 : agents alkylants survie < 10% à 5 ans médiane à 2 ans
∗ 1980: MOPP RT survie à 50/60% médiane à 5 ans
∗ 1990 ABVD survie à 70/80% à 10 ans
∗ 2000 BEACOPP escaladé survie à 85/90% à 10 ans
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ABVDABVD (Adriamycine, bléomycine,
vinblastine, dacarbazine J1J15)� supériorité des régimes avec doxorubicine sur le
MOPP (Canellos, NEJM 1992)
Chimiothérapie de référence
MOPP (Canellos, NEJM 1992)
� équivalence avec MOPP/ABV:, (EFS et OS à 5 ans dans les 2 bras : 63 et 66% et 82 vs 81%%)
mais moindre toxicité (en particulier tumeurs secondaires) (Duggan, JCO 2003)
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Event-Free Survival
0.4
0.6
0.8
1.0
4 M/A-IF (n=333)6 M/A-IF (n=335)
Logrank test, p>0.20
4 M/A-STNI (n=327)
Pro
bab
ility
Ev
en
t-F
ree
0 24 48 720.0
0.2
0.4
Oct.2000
Logrank test, p>0.20
Time since Treatment Start, mo
Pro
bab
ility
Ev
en
t-F
ree
EORTC EORTC -- GELA H8GELA H8--U TrialU TrialFerme et al NEJM 2007
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∗ La seule irradiation des LH stades I/II sus diaphragmatique est celle des sites initialement
TRAITEMENT STADES I/II
diaphragmatique est celle des sites initialement atteints à une dose plus faible 30 grays et après réponse à la chimiothérapie
Modalités appliquées depuis 1999
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RADIATION DOSE
∗ 1980 40 Gys with boots at 45gys
∗ 1995 H8 36 gys
∗ 2000 H9 HD10 HD11: 30gys vs 20 gys
∗ Pediatrics 20 gys
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Radiotherapy today and 20 years ago: Field size
02.12.201415Maraldo et al. ASTRO 2013
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HODGKIN STADES I/IIA non bulkychimiothérapie seule suivi 12 ans
ABVD 4 à 6N = 196
ABVD + RT EFN = 203
FFP 87% 92%
survie 94% 87%
cancers 10 23
Tox cardiaque 16 26
Meyer NEJM 2011
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Risque de Second cancers
CT CT/RT
Age < 25 ans25-34
2.82.9
9.44.225-34 2.9 4.2
Sexe malefemelle
2.31.6
4.13.6
0- 10 ans10- 20 ans
2.51.8
3.34.4
Meyer NEJM 2011
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PET2 in HL patientsPET2 in HL patients
Gallamini, A. et al. J Clin Oncol; 25:3746-3752 2007
Gallamini JCO 2006 & Haematologica 2014
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2 ABVD
2 ABVD
2 BEACOPPesc + RT 30
H10 FH10 FPET
2 ABVD
1 ABVD + RT 30PET
-
+
RR
MandatoryMandatory
2 BEACOPPesc + RT 30T +
2 ABVD
4 ABVD
2 BEACOPPesc + RT 30
H10 UH10 U
PET
2 ABVD
2 ABVD + RT 30PET
-
+
RR
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F group U group
RESULTATS DU H10
80
90
100
Progression-free survivalFavorable - PET2 negative
80
90
100
Progression-free survivalUnfavorable - PET2 negative
20
�Futility is concluded
(months)
0 6 12 18 24 30 36
0
10
20
30
40
50
60
70
80
O N Number of patients at risk : Group1 188 152 97 60 27 3
9 193 149 95 56 29 3
ABVD+RT
ABVD
(months)
0 6 12 18 24 30 36
0
10
20
30
40
50
60
70
80
O N Number of patients at risk : Group7 251 202 132 79 39 9
16 268 214 135 79 39 5
ABVD+RT
ABVD
1-yr PFS: 94.9% vs. 100.0%HR = 9.36 (79.6% CI: 2.45-35.73)P-value=0.017<0.102
1-yr PFS: 94.7% vs. 97.3%HR = 2.42 (80.4% CI: 1.35-4.36)P-value=0.026<0.098
Raemakers JCO 2014
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Référence,
groupe
pronostique
nombres traitement Nb de cures
avant la TEP
Survie sans
evenement
H10 n =223 4 AVBVD 2 94,7%
Résultats de stratégies guidées par la TEP et sans RT si TEP négative (ASH 2012)
Formes
précoces
N =221 3 ABVD + INRT
30gys
99,3% *
RAPID
Stades I/IIA
Non bulky
n = 211
N = 209
3 ABVD
3 ABVD + IFRT
30gys
3 90,7%
94%
Raemakers JCO 2014
Radford ASH 2012
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ABANDON DE LA RT STADES I II
∗ Traitement par 4 ou 6 ABVD possible pour les formes précoces ou intermédiaires même si il y a 5% de précoces ou intermédiaires même si il y a 5% de rechute en plus
∗ Surtout bénéfique pour les jeunes femmes avant 25 ans (risque de K du sein avec RT) et si adénopathies sous carénaires ou formes sous diaphragmatiques
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Traitement des stades disséminés
- Les premières guérisons ont été observées dans les années 1960 avec de la chimiothérapieannées 1960 avec de la chimiothérapie
- Dans les années 1980 sont apparues les toxicités cumulatives (stérilité et second cancers) surtout si le nombre de cycles > 8 et si agents alkylants(caryolysine, procarbazine et cyclophosphamide)
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dose Voie d’administration
DOXORUBICINE 35 mg/m² IV J1
CYCLOPHOSPHAMIDE 1250 mg/m² IV J1
BEACOPP ESCALADE
CYCLOPHOSPHAMIDE 1250 mg/m² IV J1
ETOPOSIDE 200 mg/m² IV J1J2J3
VINCRISTINEBLEOMYCINE
1,2 mg/m²10 mg/m²
IV J8
PROCARBAZINEPREDNISONE
100 mg/m²40 mg/m²
PO J2-J8PO J1-J14
Diehl NEJM 2000
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Pro
ba
bilit
y
0.5
0.6
0.7
0.8
0.9
1.0
HD9 – BEACOPP escladé survie à 10 ans
Log-rank tests:
A v B v C p = 0.0005
BEA esc
C/ABVD
11%
Diehl JCO 2009.
261A 238 218 196 147 107 30 0469B 436 392 344 272 134 36 0466C 441 412 357 270 113 18 0
p = <.001
Pts. at Risk years
A B C
Pro
ba
bilit
y
0.0
0.1
0.2
0.3
0.4
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15
A v B v C p = 0.0005
A v B p = 0.19
B v C p = 0.0053
A v C p < 0.0001
Engert JCO 2009
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À 5 ANS 8 BEACOPP esc n =556
6 BEACOPP escN = 610
8 BEACOPP 14N = 575
Survie sans echec
84.9 % (81-88・6)
90.8 % (88 -93・6)
86% (82.4-89.6)
Survie sans progression
85.3 % (81.7 - 89) 91% (88.4 -93.8)
85.8 % (82・4 - 89.2)
HD15 Résultats des 3 bras
progression 93.8) 4 - 89.2)
Survie globale 91.9 % (89.4 -94.4)
95.3 % (93.4 -97.2)
94.5 % (92.5 - 96.6)
Engert et al LANCET 2012
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Diminution de la place de la radiothérapie (RT) dans les stades avancés
�� métaméta--analyse de analyse de LoëfflerLoëffler (JCO 1998): pas de bénéfice apparent de la RT, si nombre « approprié » de cycles de chimiothérapie (CT) avec doxorubicinedoxorubicine
�� essai H89essai H89 : CT hybride exclusive (8 cycles)
équivalente à la combinaison CT (6 cycles) + RT (S)TNI si réponse > 75% à 4 cures (Ferme blood2002)
�� essai EORTC H3essai EORTC H3--4: 4: pas de bénéfice à une pas de bénéfice à une
RT RT adjuvanteadjuvante si RC à 4 si RC à 4 cures cures ((alemanaleman NEJM 2003)NEJM 2003)
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Hodgkin lymphomaStages IIB-IV ABVD vs escBEACOPP
nn IPSIPS CRCR 3y3y--PFSPFS 3y3y--OSOS
00--22 33--77
GIANNI AMGIANNI AM(ASCO 08)(ASCO 08)
ABVD x 6ABVD x 6--88 166166 46%46% 54%54% 77%77% 71%*71%* 91%91%
eBEACOPP 4+4eBEACOPP 4+4 155155 45%45% 55%55% 87%87% 87%*87%* 90%90%
HD2000HD2000(Federico (Federico JCO 09 online)JCO 09 online)
ABVD x 6ABVD x 6 9999 70%70% 30%30% 70%70% 73%**73%** 92%92%
eBEACOPP 4+2eBEACOPP 4+2 9898 57%57% 43%43% 81%81% 90%**90%** 91%91%
* p= .01
** p = .036
![Page 29: Actualités sur la prise en charge MDH Pauline BRICE · 2016. 3. 3. · Title: Actualités sur la prise en charge MDH Pauline BRICE Author: DELL Created Date: 12/2/2014 4:17:09 PM](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022060919/60ab596665160421fc77a186/html5/thumbnails/29.jpg)
protocole H3-4 : essai Intergroupe GELA/EORTC
4 ABVD + 4 ABVD
R poursuite à 8 cures exclusives, sous réserve d’une Rréponse à 4 cures (≥ 50%, et BM normale), complétée (RC, RCu) à 6 cures
4 BEACOPP + 4 BEACOPPà dose renforcée à dose standard
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Progression Free Survival*
50
60
70
80
90
100
PFS at 4 yrs
84.0% BEACOPP
69.4% ABVD
(years)
0 1 2 3 4 5 6 7 8
0
10
20
30
40
50
O N Number of patients at risk : Treatment75 275 216 164 121 87 61 28 8
39 274 229 184 137 99 61 32 7
ABVD
BEACOPP
Overall Logrank test: p=0.0003
Hazard Ratio (95% CI)= 0.50 (0.34 to 0.73)
Carde et al ASCO 2012
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Overall Survival
60
70
80
90
100OS at 4 yrs
90.3% BEACOPP
86.7% ABVD
(years)
0 1 2 3 4 5 6 7 8
0
10
20
30
40
50
O N Number of patients at risk : Treatment33 275 246 200 150 107 72 34 9
23 274 241 198 149 108 65 34 7
ABVD
BEACOPP
Overall Logrank test: p=0.208
Hazard Ratio (95% CI)= 0.71 (0.42 to 1.21)
Carde et al ASCO 2012
![Page 32: Actualités sur la prise en charge MDH Pauline BRICE · 2016. 3. 3. · Title: Actualités sur la prise en charge MDH Pauline BRICE Author: DELL Created Date: 12/2/2014 4:17:09 PM](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022060919/60ab596665160421fc77a186/html5/thumbnails/32.jpg)
Traitement des stades avancés
∗ 6 cures de BEACOPP esc meilleur traitement mais toxicité immédiate et risque de stérilitétoxicité immédiate et risque de stérilité
∗ 6 cures d’ABVD (si TEP2 négatif) bonne alternative et passer au BEACOPP esc si TEP2 +
Brice bull cancer 2014
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BEACOPP x 2 puis ABVD x4phase pilote sur 62 patients avancés
Deau, Brice IHL Koln 2013
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Protocole AHL11 du LYSA: stades avancés
Standard Arm Experimental Arm
Neg / PosPos NegPET C2
IPS 0-7
BEACOPP esc x 2 BEACOPP esc x 2
R
Neg / Pos
Salvage
therapy
Pos Neg
PET C4
PET C2
Neg Pos Neg Pos Neg
Salvage
therapy
BEACOPP esc x 2
BEACOPP esc x 2
ABVD x 2
Non inferiority of the experimental arm
ABVD x 2BEACOPP esc x 2
BEACOPP esc x 2
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UTILISATION DU BEACOPPESCALADE
∗ Ne faire que 7 jours de corticoides à chaque cycle pour limiter la toxicité infectieuse +++pour limiter la toxicité infectieuse +++
∗ Possibilité de faire J2J3 per os avec CELLTOP (memes doses)
∗ Débuter GCSF au J9
∗ Prophylaxie Bactrim° Acyclovir°
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ANTICORPS CONJUGUE (ADC)
AnticorpsAgent de liaison
Molécules cytotoxique
Cible
Katz J et al . Clin Cancer Res 2011; 17: 6428-6436
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Brentuximab vedotin
series patients Prior auto Nb lines ORR/CR PFS
English 1 18HL 6 ALCL
33% 3 67/25% 5 mo
German 2 45 HL 87% 4 60/22% 8 mo
French 3 32HL13ALCL
88% 4 62/46% 7 mo13ALCL
Phase II4 102 HL 100% 3 75/34% 5,6 mo
Best response in ALCL vs HL
1 Rothe blood 2012 2 Gibb Haematologica 2012 3
Monjanel BJH 2014 Younes JCO 2012
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PHASE I ABVD ET BVdose de 0,9 puis 1,2 mg/kg toxicité de la Bléomycine +++
BV + ABVD n = 25 BV + AVD n = 26
Age médian 35 [19-59] 33 (18-58]
Sexe H/F 20/5 17/9
Stade IIB ou bulky 4 7Stade IIB ou bulkyIII ou IV
421
716
bulky 5 12
IPS >3 7 6
Younes Lancet Oncol 2013
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PHASE I ABVD ET BVRésultats et toxicité
BV + ABVD n = 25 BV + AVD n = 26
Toxicité pulmonaire 44% 0
PET négatif à 2 cycles 100% 92%PET négatif à 2 cycles 100% 92%
RC en fin de traitement 95% 96%
echec 0 1
DC toxiques 2 0
Younes Lancet Oncol 2013