actividad curricular

5/12/2018 Actividad Curricular - slidepdf.com

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Universidad autónoma de Chiapas

Facultad de ciencias químicas

Campus IV

M. en C. Bioquímica Clínica

Q.F.B. Marco Andrés López Jiménez Alumno

Actividad curricular

Unidad I

M. en C. Carlos Villatoro Domínguez

Catedrático

Tapachula de Córdova y Ordoñez, Chiapas a Febrero de

2012.



1.- Pruebas de Función Hepático

Los análisis de la función hepática son un grupo de pruebas que se utilizan para

evaluar lesiones, infecciones e inflamación del hígado. El hígado cumple funciones

importantes: almacena la energía proveniente de los alimentos, produce proteínas

y ayuda a eliminar toxinas. El hígado también fabrica la bilis, un líquido que ayuda

a hacer la digestión.

Bilirrubina

Fundamento

Casi todas las técnicas de cuantificación de la bilirrubina se basan en la reacción

de Malloy-Evelyn, que valora colorimétricamente por la formación de

azobilirrubina, de color rojo cereza, cuando a la bilirrubina se le hace reaccionar en

determinadas condiciones con el ácido sulfanílico diazotado.

La bilirrubina conjugada, muy polar, reacciona en medio acuoso con el reactivo de

diazotación, por lo que se le llamó directa, pues al poner en contacto el suero y el

reactivo aparecía directamente el color. Sin embargo, la bilirrubina libre, poco

polar, no da directamente la reacción y es preciso añadir un tercer reactivo que

inicialmente fue el metanol- para que produzca la reacción de diazotación con la

consiguiente aparición del color; por este motivo se llamó bilirrubina indirecta.

Cuando existe un daño hepático, como ocurre en la hepatitis se acumula la

bilirrubina en sangre y aparece un color amarillento en la piel y el blanco de los

ojos llamado ictericia. En los casos de hemólisis intravascular y aberración de la

síntesis ocurre un aumento de la bilirrubinemia, a expensas de la fracción no

conjugada y encontramos urobilinogenuria.



Albumina

Fundamento:

El tinte bromocresol verde (BCG) en un pH de 4.2 y en la presencia de un

surfactante no iónico Brij-35 ata específicamente la albúmina para formar un BCG-

Albúmina coloreado complejo con absorbancia máxima en 630nm. El aumento en

absorbencia es directamente proporcional a la concentración de la Albúmina

presente en la muestra. El procedimiento de la prueba de Albúmina de

CATACHEM es una versión modificada de los procedimientos de Bartolomew,Delany y Doumas.

Fundamento

Prueba colorimétrica en la que la albúmina se combina con el verde de

bromocresol a determinado pH produciéndose un cambio de color del indicador,de amarillo verdoso a verde azulado.

La albumina tiene un vida media de 20-26 días. De esta manera las lesiones

agudas y difusas del parénquima hepático determinan una disminución de la

síntesis, la cual es proporcional a la gravedad y extensión de la lesión y se

empieza a ser detectada en pruebas de laboratorio después de una semana de

establecido el problema mórbido. Lo cual es indicativo de una función hepática

deficiente y contribuye a la aparición de edema periférico y ascitis.



Fosfatasa alcalina

Fundamento

Se mide la actividad de la fosfatasa alcalina con un método cinético que utiliza un

tampón de 2-amino-2-metil-1-propanol (AMP). En la reacción, la fosfatasa alcalina

cataliza la hidrólisis del sustrato incoloro éster de fosfato orgánico, el

pnitrofenilfosfato, a un producto de color amarillo (p-nitrofenol y fosfato). Esta

reacción ocurre a un pH alcalino de 10.3.

El aumento de la FA puede ser fisiológico o patológico. Si bien el mecanismofisiológico no esta defino puede deberse a la estimulación metabólica. Mientras

que las causas patológicas se encuentra: la obstrucción de los conductos biliares,

cirrosis biliar primaria, colangitis esclerosante primaria. La cual se encuentra

presente en la parte canalicular como luminal del epitelio de los conductos biliares,

el aumento se debe a una mayor síntesis y liberación en la circulación, esto se

puede observar hasta uno o dos días después de la obstrucción biliar, su principal

utilidad reside en los trastornos colestásicos.

Gamma glutamiltransferasa

Fundamento

Se mide la actividad de la -glutamil transferasa mediante un método cinético

enzimático. En la reacción, la -glutamil transferasa cataliza la transferencia de un

grupo gamma-glutamil desde el sustrato incoloro gamma-glutamil-p-nitroanilina, al

aceptor, glicilglicina, y genera un producto coloreado, la p-nitroanilina.

Se observa un incremento en enfermedades hepatobiliares que determinan

alteraciones de la fosfatasa alcalina, un cociente de GGT/FA mayor a 2.5, se



asocia al consumo de alcohol, aunque las personas que consumen grandes

cantidades de alcohol presentan niveles normales de GGT. Si se produce un

mayor incremento o se alteran otras enzimas, es necesario realizar una ecografía

abdominal o tomografía computarizada para excluir una masa ocupante y debe

considerar una biopsia hepática. La determinación de GGT es una prueba es muy

sensible aunque poco especifica.

Aspartato Aminotransferasa

Fundamento

Se mide la actividad de la aspartato aminotransferasa mediante un método

cinético enzimático. En la reacción, la aspartato aminotransferasa cataliza la

transaminación reversible de L-aspartato y -cetoglutarato a oxaloacetato y

L-glutamato.

Luego, el oxaloacetato se reduce a malato en presencia de malato

deshidrogenasa (MDH), con la oxidación concurrente de dinucleótido denicotinamida adenina reducida (NADH) a dinucleótido de nicotinamida adenina

(NAD).

Es una enzima parecida a la ALAT, pero menos especifica, a la hora de evaluar la

enfermedad hepática. La inflamación del hígado puede causar una elevación, las

cuales son orientativas, sin que haya una buena correlación entre el nivel del

aumento, la gravedad y el pronóstico de la lesión hepatocelular.



Alanino aminotransferasa

Fundamento

Se mide la alanina aminotransferasa con un método cinético. En la reacción, la

alanina aminotransferasa cataliza la transaminación reversible de un grupo amino

de la L-alanina al -cetoglutarato con formación de piruvato y L-glutamato. Luego,

el piruvato se reduce a lactato en presencia de lactato deshidrogenasa (LDH) con

la oxidación concurrente de alfa-dinucleótido de nicotinamida adenina reducido

(NADH) a dinucleótido de nicotinamida adenina (NAD).

Los niveles de ALAT aumenta en sangre cuando las células hepáticas dañadas o

se destruyen a un ritmo mas rápido de lo normal. El consumo de alcohol y drogas,

toxinas, virus y otras sustancias que puedan dañar las células hepáticas, así como

la muerte de las células hepáticas eleva la ALAT. Por ejemplo algunas personas

con VHC avanzada muestran concentraciones normales. Los niveles de ALAT

sirven para calibrar el grado de inflamación y lesiones hepáticas

Lactato deshidrogenasa

Fundamento

El reactivo LDH se utiliza para medir la actividad de la lactato deshidrogenasa con

un método cinético enzimático. En la reacción, la LDH cataliza la oxidación

reversible de L-lactato a piruvato con la reducción concurrente de dinucleótido de

nicotinamida adenina (NAD) a dinucleótido de nicotinamida adenina reducido

(NADH).

La deshidrogenasa láctica está presente en muchos tejidos. La LDH cataliza la

interconversión de piruvato y lactato, sólo para uso en diagnóstico in vitro. La



oxidación de NADH a NAD+ acompañada por una disminución de absorbancia a

340 nm es directamente proporcional a la actividad de LDH.

Su determinación es útil en la hepatitis isquémica, cursa con un aumento masivo

pero transitorio de LDH, y en la infiltración hepática maligna, cuya elevación es

más sostenida.

Tiempo de protrombina (PT)

Fundamento

Este ensayo establece la eficacia global de la vía extrínseca. Es sensible a loscambios de los factores V, VII y X y, en menor medida, del factor II (protrombina).

No resulta adecuada para detectar cambios menores en el nivel de fibrinógeno.

Sin embargo, el tiempo puede resultar anormal ante un nivel de fibrinógeno muy

bajo o ante la presencia de un inhibidor. La sensibilidad del ensayo se ve

influenciada por el reactivo y la técnica utilizados. Es por ello que es importante

establecer un rango de referencia dentro del laboratorio.

La proteína llamada protrombina permite que la sangre se coagule. Cuando ocurre

una hemorragia, por una compleja serie de reacciones la protrombina se convierte

en la proteína insoluble trombina. Cuando la función hepática tiene anomalías

graves, disminuyen la síntesis y secreción de las proteínas de coagulación en la

sangre. El tiempo de protrombina es una prueba del tipo de coagulación de la

sangre, que se realiza en laboratorios y es "prolongado" cuando la concentración

de alguno de los factores de coagulación producidos por el hígado, está baja en la

sangre.

En las enfermedades hepáticas crónicas no colestásicos, por lo general el tiempo

de protrombina no es alto hasta que se presentan cirrosis y daño hepático

considerable. En la enfermedad hepática colestásica los pacientes tienen una



capacidad reducida de absorción de la vitamina K. Esta deficiencia de vitamina K

puede llevar a un tiempo de protrombina prolongado. En enfermedades hepáticas

agudas, el tiempo de protrombina puede ser prolongado y volver a la normalidad a

medida que el paciente se recupera.

2.- Daño Extra-hepático

La vía biliar extra-hepática puede obstruirse en cualquier segmento de los

conductos biliares extra-hepáticos, desde la ampolla de Vater hasta el hilio

hepático. Aparte la acumulación de pigmento biliar en canalículos y hepatocitos, el

aumento de presión produce dilatación de los conductos que unen el conductillo

biliar portal con el canalículo (colangiolos); se dilatan a continuación losconductillos, rodeados por polinucleares, que luego migran desde fuera de la

membrana basal a través del epitelio al lumen (colangitis aguda).

Un claro ejemplo para medir el daño extra-hepático es la medición de la fosfatasa

alcalina, ya que esta aumenta la obstrucción biliar y mucho menos cuando haya

lesión celular, insuficiencia de excreción y colestiasis. También la GGT es una

enzima que sirve para detectar alguna enfermedad en las vías biliares. El aminopeptidasa de leucina se encuentra elevada en enfermedades de páncreas y del

árbol biliar (obstrucción biliar) y en el hígado metastático. También se puede

utilizar la bilirrubina directa que representa el 30% de la bilirrubina total, se

excreta en la bilis y en la orina ictérica (Coluria). Es consecuencia de una menor

excreción hepática de bilirrubina hacia el sistema biliar y se asocia ala ictericia de

etiología obstructiva y hepatocelular.

3.- Pruebas que miden el daño hepático

Una lesión hepática, puede provocar una disminución de los niveles séricos de

aquellas proteínas cuya síntesis se realice únicamente en el hígado (albúmina,

protrombina, fibrinógeno, y otras). En general, la determinación de estas proteínas



en el suero va a proporcionar una valiosa información acerca de la capacidad de

síntesis del hígado de manera que, unos niveles anormalmente bajos de estas

proteínas van a indicar una disminución de dicha capacidad. Algunas de las

determinaciones utilizadas más frecuentemente para valorar la síntesis hepática,

son las siguientes: Determinación de albúmina y globulinas, determinación de

factores de la coagulación. Tradicionalmente, las pruebas más utilizadas son:

bilirrubina total, y las medidas de síntesis hepática (tiempo de protrombina (TP) y

el nivel de albúmina sérica. Las pruebas de función hepática anormales pueden

ser encontradas durante las visitas de atención de salud primaria, la donación de

sangre de rutina, y la detección de seguros. .

4.- Cirrosis con pruebas de funcionamiento hepático normales

En el caso de la VHC crónica, los niveles de bilirrubina suelen ser normales hasta

que se produce un grado significativo de daño hepático. En las fases iniciales

puede no observarse alteraciones bioquímicas (AST moderada). La hepatitis

crónica por VHC en la que es característico la existencia de un patrón fluctuante

en los valores de las transaminasas a lo largo del tiempo o bien la cirrosis

avanzada donde podemos encontrar un perfil hepático dentro de los valoresnormales.

5.- Hepatitis viral con niveles normales de ALT

De acuerdo a la bibliografía consultada, hasta el 40 por ciento de los pacientes

con hepatitis C crónica presentan valores normales séricos de alanina

aminotransferasa (ALT), incluso cuando se probó en varias ocasiones. En

situaciones de este y otros en los que puede ser el diagnóstico de la hepatitis C

crónica en duda, el diagnóstico debe ser confirmado por pruebas de ARN del

VHC. La presencia de ARN del VHC indica que el paciente tiene una infección

viral continua a pesar de los niveles normales de ALT. El problema de este dilema

es el hecho de que puede ocurrir daño hepático, especialmente en los niños, sin



que las pruebas revelen ningún signo de daño de las células hepáticas o

cicatrización. Las lecturas de ALT o AST de un niño pueden ser normales o casi

normales aún cuando los virus de la hepatitis estén infectando rápidamente las

células hepáticas y causando inflamación y cicatrización. Según la Fundación

Americana para la Salud Digestiva ( American Digestive Health Foundation), cerca

de un 30% de pacientes con infección crónica por hepatitis C tienen

concentraciones de ALT continuamente normales. "Las Pruebas de función

hepática pueden resultar perfectamente normales, y aún así puede haber una

fibrosis considerable, inclusive una cirrosis", asevera el Dr. Rosenthal." Las

Pruebas de función hepática sirven solamente para el momento en que se saca la

sangre. No pueden reflejar indicios anteriores de inflamación y cicatrización. Estas

pruebas por sí solas no determinan la necesidad de practicar una biopsia dehígado". En la información consultada, no se encontró una explicación contúndete,

clara y especifica, acerca de por que algunos paciente presentan valores normales

de ALT en hepatitis viral, por lo tanto considero que se debe probablemente a que

muchos casos, los pacientes con cirrosis son asintomáticos y con hallazgos

normales en un examen físico, por lo tanto el medico no se le hace oportuno

solicitar un examen de laboratorio al paciente hasta que ya se genero un daño, por

lo consiguiente el paciente en ocasiones se estabiliza en sus valores de ALT,presentándolos normales, detectándose el trastorno hasta que se dañen

considerablemente las células hepáticas o en algunos casos presentando

cicatrización. En otras ocasiones los valores de ALT se elevan al presentarse la

infección de la Hepatitis viral, normalizándose en los próximos 2-3 meses, de que

pasa la infección.

,

6.- Ejercicio intenso o daño muscular aumenta los niveles de las enzimas

hepáticas

Se ha encontrado en algunos casos donde el ejercicio intenso o daño muscular

aumenta los niveles de las enzimas hepáticas, pero no hay datos concluyentes ni

concretos debido a que los estudios se realizan en personas normales, lo cual



seria importante, para saber cual es el factor que desencadena esa elevación,

probablemente sea causado por el aumento de la masa muscular y de la

capacidad respiratoria ya que en durante el ejercicio se requiere una mayor

cantidad de oxigeno para compensar el desgaste que le ocasiona al cuerpo, por lo

tanto hay una mayor producción de la enzimas para compensarlo. Otro factor

podría ser debido a que las enzimas transaminasas en la gluconeogénesis al

catalizar los grupos amino de acido aspártico o la Alania del ácido cetoglutárico

para producir ácido oxalacético y pirúvico.

7.- Relación entre hipotiroidismo y elevación de las enzimas hepáticas.

El hígado y la glándula tiroides son dos órganos estrechamente relacionados entresí tanto desde el punto de vista fisiológico como patológico. Las hormonas

tiroideas están involucradas en la regulación del metabolismo de todas las células,

incluido el hepatocito, y a su vez el hígado es el encargado de la metabolización

de las hormonas triyodotironina (T3) y tiroxina (T4), determinando una acción

directa sobre la regulación del sistema endocrino.

Se han observado la coexistencia de alteraciones de la función tiroidea (hipo ehipertiroidismo) con procesos hepáticos, que incluyen alteraciones asintomáticas

de las enzimas hepáticas, colestiasis y hepatitis autoinmune (HAI) entre otros. Los

mecanismos fisiopatogénicos son variados involucrando fenómenos de

autoinmunidad y estados hipermetabólicos entre los más frecuentes.

En el hipertiroidismo, las alteraciones de las pruebas de función hepática, ya sea

hipertransaminasemia, aumento de fosfatasa alcalina y bilirrubina y/o prolongación

de los tiempos de coagulación, son manifestaciones comunes. El estado

hipermetabólico produce un aumento en la demanda hepática de oxígeno que no

se acompaña de un aumento adecuado del flujo hepático.



8.- Enzimas hepáticas se pueden usar como indicadores de infarto al miocardio.

La insuficiencia cardíaca o el shock que producen necrosis hepática, originan

cifras elevadas de ALAT. La AST es una enzima que está presente en las células

del músculo cardíaco. Junto con la CPK, las determinaciones seriadas de AST son

útiles para determinar la cronología, el inicio y la resolución del infarto de

miocardio, se eleva 6-10 horas después del infarto de miocardio, alcanzando el

máximo a las 12-48 horas y normalizándose a los 3 ó 4 días. La LDH es

relativamente valiosa para el diagnóstico y seguimiento del infarto agudo de

miocardio pues su elevación en el suero es un signo de daño tisular. Esta enzima

posee 5 isoenzimas. En caso de daño tisular a nivel cardíaco se presentan

mayormente aumentos de las isoformas 1 y 2 de la LDH.

9.- LDH se eleva en un daño hepático

Algunas neoplasias malignas con afectación hepática produce elevaciones

bastante importantes de ésta enzima, También los eritrocitos contienen altos

niveles de LDH por lo que no debe determinarse en sueros hemolizados, otrocuestión es que se eleva fácilmente con daño celular, por lo general en alguna

afección hepática siempre va a ocurrir muerte celular en grandes proporciones así

como inflamación lo cual causaría una elevación. Igualmente son altos los valores

en hepatitis agudas con ictericia o sin ella, dermatomiositis, accidentes

cerebrovasculares, crisis hemolíticas, eritroblastosis fetal, leucemia mieloide

crónica en brote agudo, mononucleosis infecciosa, anemia perniciosa y

megaloblastica, trombocitemia esencial, pancreatitis, distrofia muscular y, en

general, en procesos de desintegración histica. Por lo tanto, una elevación de LDH

es muy poco específica salvo que venga avalada por una situación clínica muy

definida.



10.- Las enzimas AP y GGT se elevan, en que enfermedades de daño extra-

hepático

Enfermedad hepatobiliares, celíaca, ictericia obstructiva, Infarto al miocardio,

obstrucción de las vías biliares, Hipotiroidismo, pancreatitis.

11.- Fenobarbital

El fenobarbital se destaca por su poder de inducir enzimas microsomales

hepáticas responsables del metabolismo. Se metaboliza principalmente en el

hígado, principalmente vía hidroxilación y glucuronodización, lo cual puede ser unfactor que afecte a la GGT, provocando un aumento.

12. - Quantitative Aspect of Bilirubin Metabolism for Hematologists

En esta figura podemos observar la reacción del grupo hemo con la hemo

oxigenasa microsomal, genera del grupo hemo en el puente de carbono alfa

generando la biliverdina IX, que por acción de la biliverdina reductasa de forma

Bilirrubina IX.



(Reproducido de Ann Intern Med 82:552. 1975. Con permiso.)

En el aclaramiento de la bilirrubina, se aplica una inyección al paciente con una

solución marcadora, posteriormente, como se observa se tienen que obtener

varias muestras durante un periodo aproximado de 26 horas, esta se utiliza para

determinar el grado de eliminación de la bilirrubina no conjugada en el plasmas,

como podemos observar en la grafica esta distribuida de acuerdo a la cantidad

eliminada en relación al tiempo, se observa que conforme al pasa el tiempo la

cantidad eliminada es menor.

(Reproducido con permiso de la revista Journal of Medicine. clínicos y de laboratorio)

En grafica se plasma la relación de un estudio de acuerdo con la producción de

monóxido de carbono con respecto al BRT, se puede observar que la mayor

relación de los pacientes sanos estudiado se da en 10 BRT con 10 CMP,

mostrando una buena correlación, el área punteada representa dos errores

estándar de la regresión lineal.



(Reproducido con permiso de la revista Journal of Madicine clínicos y de laboratorio. I)

En la grafica A se observa la vida media de los glóbulos rojos marcados con radio-

bilirrubina, comparando con los datos de DFP-3H, indicando el área sombreada 2

errores estándar de la estimación de la regresión lineal. Mientras que en la grafica

B se observa la vida media de los eritrocitos marcados con CR5´. Esta técnica es

para estimar la vida media de los glóbulos rojos. En particular, la vida media de

glóbulos rojos es útil, para relacionarlo con alguna patología, se encontró una alta

correlación con radio-bilirrubina y los eritrocitos marcado con Cr5'.



(Reproducido con permiso del Journal of the American Medical Association. 'I)

En la figura A, se muestra la distribución de frecuencias y en la B la frecuencia

acumulada de las concentraciones de bilirrubina total en suero se mide en 849

sujetos normales. La curva de frecuencia acumulada (B) se observa que se

aproxima a una función de log-normal. (B) la función teórica de distribución

acumulada de la concentración plasmática de la bilirrubina no conjugada en los

individuos normales. Calcula como un log-normal funcionamiento de las medidas

experimentales de plasma de rotación de bilirrubina y eliminación de bilirrubina

hepática. Un 0,0 mg/mI, es idéntica a la determinada experimentalmente. Las



líneas discontinuas indican las concentraciones de bilirrubina correspondientes a

los percentiles 50 y acumulado 99 de la población normal.

Un método conveniente para el análisis de los datos sesgados de distribución

implica el uso de una función logarítmica normal. Durante la prueba, la

distribución de la concentración de bilirrubina sérica total en individuos normales,

por lo tanto esta es aproximada a una distribución normal.

(Reproducido con permiso de Ann Intern Med 82:552, 1975.)

En esta figura se observa la relación entre el volumen de plasma de bilirrubina y laconcentración plasmática de la bilirrubina no conjugada. La concentración

plasmática de la bilirrubina no conjugada se incrementa linealmente con el

aumento del volumen en el plasma de la bilirrubina, según lo indicado por la línea

de regresión. Área punteada representa dos errores estándar de la estimación de

la línea de regresión. La extrapolación de la recta de regresión, indica el valor más

alto de la concentración plasmática de la bilirrubina no conjugada que puede

ocurrir como resultado de la hemólisis en un individuo con función hepática normal

de la bilirrubina, que corresponde a aproximadamente 4 mg / 1 00 ml.



(Reproducido con permiso de WB Saunders. Filadelfia. ')

En esta figura se observa la relación entre el volumen del plasma de la bilirrubina

(BRT). Área punteada representa el rango normal de rotación de la bilirrubina, la

barra en el eje horizontal es el rango normal (media + 2 SD) para depuración

hepática de bilirrubina.

El incremento absoluto en la concentración de bilirrubina que se produce ya sea

por un incremento dado de bilirrubina o de reducción. Sin embargo, es evidente a

que la variación relativa de la concentración plasmática de la bilirrubina que se

produce durante cualquier perturbación será siempre proporcional a la variación

relativa de la determinación de los parámetros fundamentales de BRT o CBR.



(Reproducido con permiso de Editio Cantor. Aulendorf. ")

En esta figura notamos la relación entre la concentración plasmática de la

bilirrubina no conjugada (X). Bilirrubina libre (Y). Volumen total de glóbulos rojos

(Z). Y la vida media de de los glóbulos rojos (RBCLS). El plano XY se dibuja con

un promedio normal del volumen total de glóbulos rojos de 30 ml / kg. Cada curva

en el plano XY ilustra la hipérbola rectangular sobre depuración hepática de

bilirrubina (CBR) a la concentración plasmática de la bilirrubina no conjugada por un RBCLS particular. Las líneas discontinuas en el plano XY ilustran los efectos de

una reducción del 50% en CBR, o RBCLS en BR. Zonas de sombra en el plano XZ

denotan las concentraciones de bilirrubina de los cuales (A) de la función hepática

y RBCLS son definitivamente normales; (B) hay una probabilidad distinta de CBR,

y/o RBCLS son moderadamente anormales, a pesar de la "normal" BR, (C), C y / o

RBCLS son anormales, y (D) C, no es normal. RBCLS pueden ser normales o

anormales. Los límites de la definición de esas zonas se demuestra que son

funciones aproximadamente lineales de TRCV. De las tres variables

independientes que determinan BR. sólo CBR, refleja la función hepática.

(Reproducido con permiso de Editio Cantor. Aulendorf. ")



La correlación entre los valores para la eliminación de la bilirrubina determina a

partir de estudios de la cinética de radiobilirubina y los estimados por la sencilla

técnica de CBR es altamente significativa (r = 0,9, p <0,01). Una vez que tanto el

aclaramiento bilirrubina hepática y la Cr de la vida media de la célula roja son

conocidas, el paciente con hiperbilirrubinemia no conjugada puede ser que estén

clasificados como hemólisis, reducción del aclaramiento hepático, o ambas cosas.

El recuento de reticulocitos refleja la tasa de destrucción de glóbulos rojos y el

grado de anemia, esperando que permanezcan en elevados durante varios días

después del cese de hemolisis, hasta que la anemia se haya curado. Es

importante la medición de la concentración plasmática de bilirrubina como

indicador del paro de hemólisis. Tres estudios de volumen de glóbulos rojos y la

cinética de bilirrubina en un paciente con anemia hemolítica autoinmune en el día

anterior y en los días 7 y 14 del tratamiento con corticosteroides. Notándose que

en el 7° día de la terapia, se observa una disminución de la concentración plasmática de

bilirrubina no conjugada, indicando claramente un efecto significativamente de la terapia.



13. - Bilirubin metabolism: Applied Physiology

Resumen

Metabolismo de la Bilirrubina: Fisiología Aplicada

La bilirrubina es el producto de la descomposición de la fracción del grupo hemo

de la hemoglobina y otras hemoproteínas. La bilirrubina es un pigmento

amarillento que se encuentra en la bilis, un líquido producido por el hígado. Una

pequeña cantidad de glóbulos rojos viejos es remplazada por nuevos glóbulos

cada día. La bilirrubina queda después de eliminar estos glóbulos viejos. El hígado

ayuda a descomponer la bilirrubina para que el cuerpo la pueda eliminar en lasheces. Debido a la vinculación del hidrógeno interno, la bilirrubina es insoluble en

agua y requiere la enzima mediada por glucuronidación en el hígado para su

excreción biliar. En condiciones normales, en plasma la bilirrubina es en su

mayoría no conjugada está estrechamente ligada a la albúmina circulante. Es

absorbido por los hepatocitos por difusión facilitada, almacenados en los

hepatocitos obligado a glutatión-S-transferasa y conjugados con glucurónidos por

UGT1A1 microsomal. Los glucurónidos de bilirrubina se transportan de formaactiva en los canalículos biliares por la bomba de ATP utilizando MRP2. La

bilirrubina es degradada en el intestino por las bacterias en urobilinógeno, que en

parte se excreta en la orina.

Hay tres isoformas conocidas del grupo hemo oxigenasa (HO). La isoforma HO-1

es inducida por el grupo hemo y el estrés. HO-2 es una proteína presente

constitutiva principalmente en el cerebro y los testículos. HO-3 puede funcionar

principalmente como una proteína de unión del grupo hemo. Posteriormente, la

biliverdina se reduce a la bilirrubina por la acción de la reductasa citosólica

biliverdina. El efecto vasodilatador del CO regula el tono vascular en los órganos

de hígado, corazón y otros durante el estrés. La biliverdina y bilirrubina, son

potentes antioxidantes, que pueden proteger los tejidos bajo estrés oxidativo.



La formación de bilirrubina puede cuantificarse a partir de CO exhalado en la

respiración. La producción de bilirrubina puede ser temporalmente inhibida por el

estaño-tesoporfirin. En los recién nacidos, una sola inyección de estaño

mesoporfirina redujo los niveles séricos de bilirrubina en un 76% y evitar la

hiperbilirrubinemia severa en todos los destinatarios.

En la naturaleza, los enlaces de hidrógeno se ven afectados por la glucuronidación

de los carboxilos del ácido propiónico. Como resultado, la bilirrubina conjugada es

soluble en agua y fácilmente excretable en la bilis. La bilirrubina no conjugada

reacciona muy lentamente con los reactivos diazo, debido a los enlaces de

hidrógeno. En la bilirrubina conjugada, el puente central se puede acceder a losreactivos diazo, por lo que la reacción se produce rápidamente. La diferencia entre

la bilirrubina total y la fracción de reacción directa representa la bilirrubina no

conjugada. La exposición de la piel a la luz cambia la configuración geométrica de

la bilirrubina, lo que altera los puentes de hidrógeno internos y que resulta en la

excreción de bilirrubina no conjugada en bilis. La fototerapia, se utiliza de la

ictericia neonatal y en pacientes con síndrome de Crigler-Najjar, para la reducción

de la bilirrubina.

En los trastornos hereditarios asociada con una deficiencia de la glucuronidación

de bilirrubina, hay una reducción de la proporción de la fracción conjugada. En la

obstrucción biliar, colestiasis, lesión hepatocelular o intrahepatica, la bilirrubina no

conjugada se acumulan en el plasma, lo que resulta en un marcado aumento en la

proporción de conjugado bilirrubina. La bilirrubina conjugada unida a la albúmina

evita su excreción por la orina, excepto en los casos de albuminuria. La bilirrubina

no conjugada exhibe una amplia gama de toxicidad para muchos tipos de células,

particularmente las células neuronales. La bilirrubina es un potente antioxidante,

en la hiperbilirrubinemia leve puede tener un efecto protector contra la isquemia en

enfermedades cardiovasculares y cáncer.



La actividad de la UGT1A1 hepática es muy baja al nacer y madura durante los

primeros 10 días de vida. Durante la vida intrauterina, la bilirrubina no conjugada

fetal es transferida al plasma de la madre por la placenta. La UGT1A1 es inducida

por el tratamiento con diazepam, fenobarbital, fenitoína, espironolactona y la

proliferación de peroxisomas.

Una relación inversa entre los niveles séricos de bilirrubina y la mortalidad por

cáncer también ha sido reportada. Estas asociaciones negativas no lo hacen, sin

embargo, establecer de manera concluyente una relación de causa-efecto debido

a la presencia de muchos posibles factores de confusión.

Dado que la UGT1A1 es la única isoforma de UGT, que contribuya a la

glucuronidación de la bilirrubina, una actividad reducida de la isoforma resulta en

varios grados de hiperbilirrubinemia no conjugada. El Retraso en el desarrollo de

la UGT1A1 es la causa más importante de la hiperbilirrubinemia neonatal no

conjugada. Este retraso en el desarrollo puede ser exagerado debido a algunos

factores mal definidos en el suero materno, lo que lleva al síndrome de Lucey-

Driscoll, que puede causar una prolongación de la hiperbilirrubinemia severadurante varias semanas e incluso puede causar kernicterus.

Una forma leve de la hiperbilirrubinemia no conjugada (los niveles de bilirrubina

que van desde lo normal a 85 mmol / l), llamada síndrome de Gilbert, se encuentra

en hasta un 5% de la población caucásica, negros y del sur de Asia. Esta

condición se asocia con una variación del promotor (la inserción de un residuo de

la asistencia técnica en el elemento TATA) de UGT1A1. Aunque el 9% de la

población negra y caucásica, son homocigotos para el genotipo, todas estas

personas no manifiestan hiperbilirrubinemia clínica.

La hiperbilirrubinemia no conjugada más grave se encuentra con mutaciones o

supresiones a corto plazo de los cinco exones que constituyen el ARNm UGT1A1.



La pérdida total de la actividad de la UGT1A1 resultante de estas lesiones

genéticas causa el síndrome de Crigler-Najjar 1 (niveles de bilirrubina sérica de

250-650 mmol / l). El síndrome de Crigler-Najjar 1 se asocia con kernicterus

menos tratadas con fototerapia y, finalmente, requiere un trasplante de hígado.

Una deficiencia parcial de la actividad de UGT1A1 derivados de la sustitución de

aminoácidos individuales causa el síndrome de Crigler-Najjar tipo de 2 (niveles de

bilirrubina sérica de 130-255 mmol / l), en el que kernicterus es rara y niveles de

bilirrubina sérica se reduce generalmente al menos un 25 % tras el tratamiento con

agentes inductores de UGT1A1, tales como fenobarbital.

La bilirrubina conjugada se excreta por canalículos en la bilis en contra de un

gradiente de concentración por un proceso que consume energía. La energía seobtiene por hidrólisis de ATP por una proteína de la membrana canalicular,

perteneciente a la ATP vinculante (ABC) de la familia, denominado ABCC2

(también conocida como la resistencia a múltiples fármacos relacionados con la

proteína-2 (MRP2). Esta bomba está involucrada en la exportación la secreción

canalicular de muchos otros aniones orgánicos, en particular los que se conjuga

con el ácido glucurónico o glutatión. La mayoría de los ácidos biliares no lo hacen,

sin embargo, utilizan esta vía para su excreción. Las lesiones genéticas de ABCC2 causa el trastorno de síndrome de Dubin-Johnson, en el que tanto la

bilirrubina conjugada y no conjugada se acumulan en el plasma. Un trastorno

genéticamente relacionado, el síndrome de Rotor, es causado por la disminución

de la capacidad de almacenamiento hepático, lo que resulta en la

hiperbilirrubinemia mixta conjugada y no conjugada, pero no la acumulación de

pigmento en el hígado.

Las salida de sales biliares de la bomba, que se requiere para el flujo normal de la

bilis, y la MDR-3, que transporta los fosfolípidos de la pared interna de la

membrana canalicular de la hoja exterior, también son importantes en la secreción

de bilirrubina en la bilis. Durante la colestiasis, la acumulación de ambos,

bilirrubina conjugada y no conjugada en los hepatocitos puede llevar a una



regulación al alza de una o más moléculas de MRP (por ejemplo MRP-3, MRP-4),

que activa el transporte tanto de la bilirrubina conjugada y no conjugada de los

hepatocitos de nuevo en el plasma. Esto puede explicar por la acumulación de las

dos formas de bilirrubina en el plasma de la obstrucción biliar intrahepatica o

colestiasis.

La bilirrubina conjugada no se reabsorbe en el intestino, pero la pequeña cantidad

de bilirrubina no conjugada que aparece en la bilis se reabsorbe parcialmente. La

leche de vaca inhibe la reabsorción de la bilirrubina, pero la leche materna lo hace

menos eficiente. Las bacterias intestinales se degradan la bilirrubina en

urobilinógeno, la mayoría de los cuales se absorben en el intestino y se somete a

la recirculación entero hepática.

La urobilina, es el producto de oxidación del urobilinógeno, contribuye al color de

la orina y las heces normales. Durante la colestiasis severa (por ejemplo, las

primeras fases de la hepatitis A o B) o casi completa obstrucción biliar (por

ejemplo, en el carcinoma del páncreas), la excreción de bilirrubina en la bilis se

reduce notablemente, y la consiguiente falta de formación de urobilinógeno causas

palidez en las heces, llamado "de color arcilla".

La bilirrubina conjugada es excretada en la orina. El riñón se convierte en la

principal vía de excreción de bilirrubina en la colestiasis severa. Por lo tanto, la

coexistencia de la colestiasis y los resultados de la insuficiencia renal en los más

altos niveles de bilirrubina sérica.



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