acta colombiana de cuidado...

ARTICLE IN PRESS+ModelACCI-72; No. of Pages 23

Acta Colomb Cuid Intensivo. 2016;xxx(xx):xxx---xxx

www.elsevier.es/acci

Acta Colombiana de

Cuidado Intensivo

REVISIÓN

Manejo del sangrado y la coagulación en la prácticaclínica. Evaluación de la evidencia y recomendacionesmediante estrategia GRADE. Primera reuniónde expertos

Guillermo Ortiz Ruíza, Fredy Ariza Cadenab, Alexander Trujilloc,Alejandro Bejaranob, Juan Manuel Gutiérrezd, Kenny Gálvese, Luis Felipe Duquef

y Manuel Garay Fernándezg,∗

a Cuidado Intensivo, Hospital Santa Clara, Bogotá, Colombiab Fundación Valle de Lili, Cali, Colombiac Clínica San Martín, Manizales, Colombiad Urgencias, Clínica Reina Sofía, Bogotá, Colombiae Hospital Pablo Tobón Uribe, Medellín, Colombiaf Hospital San Juan de Dios, Medellín, Colombiag Hospital Santa Clara, Bogotá, Colombia

Recibido el 24 de febrero de 2016; aceptado el 6 de abril de 2016

PALABRAS CLAVESangrado;Anticoagulantes;Pruebas decoagulación;Warfarina;Anticoagulación;Trauma;Cirugía

Resumen Las alteraciones de la hemostasia asociadas a sangrado no controlado ocupan unavariada gama de presentaciones, siendo una causa importante de complicaciones y mortalidaden trauma, en cirugía mayor y en el uso de medicamentos anticoagulantes. En el escena-rio de sangrado activo, la diferenciación entre sangrado mecánico y las alteraciones de loscomponentes de la hemostasia requiere, además de un amplio sentido clínico, pruebas que per-mitan detectar rápidamente y de la manera más precisa estos cambios. Además, un adecuadotratamiento puede ayudar a mejorar los desenlaces clínicos.

El documento de consenso busca evaluar la evidencia científica existente y, por medio pre-guntas clínicas con la estrategia PICO, dar respuesta y recomendaciones basadas en la estrategia
GRADE.
ana de Medicina Crítica y Cuidado lntensivo. Publicado por Elsevierrechos reservados.

© 2016 Asociación ColombiEspaña, S.L.U. Todos los de

Cómo citar este artículo: Ortiz Ruíz G, et al. Manejo del sangrado y la coagulación en la práctica clínica. Evaluación dela evidencia y recomendaciones mediante estrategia GRADE. Primera reunión de expertos. Acta Colomb Cuid Intensivo.2016. http://dx.doi.org/10.1016/j.acci.2016.04.001

∗ Autor para correspondencia.Correo electrónico: [email protected] (M. Garay Fernández).

http://dx.doi.org/10.1016/j.acci.2016.04.0010122-7262/© 2016 Asociación Colombiana de Medicina Crítica y Cuidado lntensivo. Publicado por Elsevier España, S.L.U. Todos los derechosreservados.

dx.doi.org/10.1016/j.acci.2016.04.001

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mailto:[email protected]

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2 G. Ortiz Ruíz et al.

KEYWORDSBleeding;Anticoagulants;Coagulation tests;Warfarin;Anticoagulation;Trauma;Surgery

Bleeding and coagulation management in clinical practice. Evaluation of the evidenceand recommendations using GRADE strategy. First expert meeting

Abstract Alterations in haemostasis associated with uncontrolled bleeding occur in a widerange of situations, and are a major cause of complications and mortality in trauma, majorsurgery, and the use of anticoagulant medications. In the case of active bleeding, the differen-tiation between bleeding and mechanical alterations of the components of haemostasis alsorequires extensive clinical suspicion, as well as tests to rapidly and accurately detect thesechanges. Furthermore, appropriate therapy may help improve clinical outcomes.

The consensus document aims to assess the scientific evidence and clinical questions usingthe PICO strategy and gives responses and recommendations based on the GRADE approach.© 2016 Asociación Colombiana de Medicina Crítica y Cuidado lntensivo. Published by ElsevierEspaña, S.L.U. All rights reserved.

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ntroducción

as alteraciones de la hemostasia asociadas a sangradoo controlado ocupan un variado grupo de presentaciones,iendo una causa importante de complicaciones y mortalidadn trauma, en cirugía mayor y en el uso de medicamentosnticoagulantes. Aproximadamente el 1,5% de la poblaciónundial es tratada con antagonistas de la vitamina K (AVK),

iendo el sangrado la principal complicación asociada al tra-amiento tanto en el contexto de trauma o cirugía como elangrado espontáneo. Cada ano un paciente anticoaguladoiene un riesgo de hasta un 5% de presentar algún sangrado,

del 1% de que el sangrado sea un sangrado mayor, siendoetal una cuarta parte de estos. La aproximación clínica ade-uada busca ofrecer a este grupo de pacientes el mejorratamiento disponible. El objetivo de este documento esfrecer un análisis basado, mediante el uso de la estrategiaRADE, en la evidencia que soporta el manejo de pacienteson sangrado en diferentes escenarios clínicos: sangrado enrauma, cirugía y anticoagulación oral.

etodología

a metodología implementada para la revisión de la eviden-ia busca evaluar si las intervenciones derivan en mejoríalínica de pacientes que sufren de sangrado, razón por laual se realizó la evaluación razonable de los beneficios yos riesgos, logrando definir que dicha intervención resultauficientemente favorable para merecer su aplicación. Sesignaron los temas a los autores mediante la elaboracióne preguntas con la estrategia PICO1, por medio de laual se incluye lo relacionado al Paciente, la Intervención,a Comparación y «Outcomes» (resultados). Cada uno deos autores recibió información científica derivada deúsquedas en la literatura, con términos de búsqueda,n bases de datos como Medline, Embase, Cochrane. Lanformación incluida fue la publicada en la literatura hastaebrero de 2015. Los términos Mesh utilizados fueron:

Cómo citar este artículo: Ortiz Ruíz G, et al. Manejo del sangrla evidencia y recomendaciones mediante estrategia GRADE. P2016. http://dx.doi.org/10.1016/j.acci.2016.04.001

Blood Component Transfusion/adverse effects» [Mesh]R «Blood Component Transfusion/contraindications»

Mesh] OR «Blood Component Transfusion/economics»Mesh] OR «Blood Component Transfusion/epidemiology»

tllp

Mesh] OR «Blood Component Transfusion/methods» [Mesh]R «Blood Component Transfusion/mortality» [Mesh] ORBlood Component Transfusion/therapeutic use» [Mesh]R «Blood Component Transfusion/therapy» [Mesh] ORBlood Component Transfusion/trends» [Mesh] OR «Bloodomponent Transfusion/utilization». «Hemorrhage/bloodupply» [Mesh] OR «Hemorrhage/drug effects» [Mesh] ORHemorrhage/drug therapy» [Mesh] OR «Hemorrhage/herapy».

Los conceptos de calidad (nivel) de la evidencia y fuerzagrado) de la recomendación constituyen un parámetro útill momento de tomar decisiones clínicas de forma estanda-izada, determinado su validez.

Acerca de la metodología utilizada para la evaluacióne la evidencia se eligió la estrategia GRADE2, dado questa ofrece ventajas: 1) separación entre la calidad de lavidencia y el grado de recomendación; 2) criterios explíci-os y comprensivos para bajar o subir la puntuación de laalidad de la evidencia; 3) proceso transparente de trasladoe la evidencia a las recomendaciones; 4) reconocimientoxplícito de valores y preferencias, y 5) clasificación clara

pragmática de las recomendaciones en fuertes (Recomen-ación) o débiles (Sugerencia) soportadas por una evidenciae calidad alta (A), moderada (B) o baja/muy baja (C), queacilita su interpretación por clínicos, pacientes y provee-ores de servicios de salud, así como su utilización en elesarrollo de guías de práctica clínica (tabla 1).

isiología de la coagulación

l nuevo concepto de la cascada de coagulación presenta laormación de fibrina como resultado conjunto de 2 procesos:oagulación (representado por la trombina) y actividad de lalaqueta, que mutuamente se complementan4. Esta teoríae basa en un modelo celular que identifica a las membra-as de las células receptoras del factor tisular (FT) y laslaquetas como los lugares donde tiene lugar la activacióne los factores de coagulación5. Esta nueva forma de orien-

ado y la coagulación en la práctica clínica. Evaluación derimera reunión de expertos. Acta Colomb Cuid Intensivo.

ar la cascada de coagulación enfatiza la interacción entreos factores solubles y las superficies celulares y consideraas células como elementos esenciales capaces de dirigir elroceso hemostático6. También resalta la importancia del

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Manejo del sangrado y la coagulación en la práctica clínica 3

Tabla 1 Graduación de la evidencia incluida según escala GRADE2

Grado de recomendación Calidad riesgo/beneficio Calidad de la evidencia Implicaciones

1 AFuertemente reco-mendado/Evidenciade alta calidad

Los beneficiossobrepasan o tienen unpeso mayor que losriesgos, costosy viceversa

Estudios clínicosaleatorizados,multicéntricos. Es pocoprobable queinvestigaciones futurascambien la valoraciónde riesgo/beneficio

Fuertementerecomendado; esaplicable a la mayoríade los pacientes en lamayoría de lassituaciones

1 BFuertemente reco-mendado/Evidenciade moderada calidad

Los beneficiossobrepasan o tienen unpeso mayor que losriesgos y costos

Evidencia provenientede estudios controlados,aleatorizados conlimitaciones importantes(resultadosinconsistentes, fallasmetodológicas) o fuerteevidencia de algún otrotipo

Fuertementerecomendado,probabilidad de aplicarloa la mayoría de lospacientes

1 CFuertemente reco-mendado/Evidenciade baja calidad

Los beneficios pareceríansobrepasar o pesar másque el riesgo y costos

Evidencia de estudiosobservacionales,experiencia clínica nosistemática, o deestudios controladosaleatorizados con seriasfallas. Efecto estimadoincierto

Recomendaciónrelativamente fuerte,puede cambiar cuandoexista evidencia demejor calidad disponible

2 ASe sugiere/Evidenciade alta calidad

Los beneficios estáncerca de ser equilibradoscon los riesgo y costos

Evidencia consistente enestudios bien realizados,aleatorizados oevidencia abrumadorade algún otro tipo. Espoco probable queinvestigaciones futurascambien la confianza enla valoración delriesgo/beneficio

Recomendación débil, sesugiere suimplementación. Puedediferir con mejoresacciones dependiendo delas circunstancias, de lospacientes o de losvalores sociales

2 BSe sugiere/Evidenciade moderada calidad

Los beneficios estáncerca de ser equilibradoscon los riesgos y suscostos, incertidumbre delos estimados de riesgo,beneficio y costos

Evidencia de estudioscontrolados,aleatorizados conlimitaciones importanteso fuerte evidencia dealgún otro tipo. Esprobable queinvestigaciones futurastengan impacto en laconfianza del estimadoriesgo beneficio

Se sugiere suimplementación.Enfoques alternativospueden ser mejores paraciertos pacientes bajodeterminadascircunstancias

2 CSe sugiere/Evidenciade baja calidad

Incertidumbre en losestimados de beneficios,riesgos y costos. Loscostos pueden estarcerca de ser equilibradoscon los riesgos y costos

Evidencia de estudiosobservacionales,experiencia clínica nosistemática o de estudiosaleatorizados conlimitacionesmetodológicas.Cualquier efectoestimado es incierto

Recomendación muydébil; se recomiendan,sin embargo,alternativas que puedenser igualmenterazonables


Adaptado de Munive et al.3.


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Tabla 2 Farmacocinética de los fármacos anticoagulantes orales

Medicamento Prueba de coagulación

TP (s) TTP (s) TT (s) Fibrinógeno (mg/dl) DD (ng/ml)

Warfarina ↑↑↑ ↑ No No NoHeparina ↑/No ↑↑↑ ↑↑↑ No NoHeparinas de bajo peso molecular No ↑ No No NoDabigatrán ↑ ↑↑ ↑↑↑ No NoRivaroxabán ↑↑ ↑ No No No

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Apixabán ↑↑ ↑

omplejo FT/FVIIa en la fase de activación del sistema yonsidera que la coagulación sucede en 3 fases que ocurrenn distintas superficies celulares y de manera simultánea:niciación, amplificación y propagación7. Otro proceso fun-amental de la coagulación es la fibrinólisis, cuya función esliminar los coágulos de fibrina durante el proceso de cicatri-ación, así como remover los coágulos intravasculares parampedir la trombosis8.

Con respecto a las pruebas clásicas de coagulación, esecesario mencionar que hoy en día siguen siendo de utili-ad tanto para estudiar el paciente con sangrado así comoara monitorizar algunos anticoagulantes (p. ej., warfarina,eparina). La prolongación de estas pruebas permite direc-ionar el estudio de un paciente con trastorno hemorrágico.n caso de encontrar un alargamiento del PTT es necesarioescartar una deficiencia de los factores de la vía intrínsecacininógeno de alto peso molecular [HMWK], precalicreínaPK], XII, XI, IX, VIII) y de la vía común (X, V, II y I); si elT se encuentra prolongado se debe descartar un déficit deactores de la vía extrínseca (VII) y de la vía común (X, V,I y I), y en caso de encontrar el tiempo de trombina (TT)lterado hay que sospechar una alteración del fibrinógenocuantitativa o cualitativa)9.

Con respecto al uso de fármacos anticoagulantes, losVK han sido por muchos anos el pilar del tratamientonticoagulante oral, siendo ampliamente utilizados en larevención y el tratamiento de la enfermedad tromboem-ólica arterial y venosa. Aunque son fármacos de elevadaficacia para el tratamiento y la prevención de eventosromboembólicos, tienen una serie de propiedades farma-ológicas desfavorables, tales como una estrecha ventanaerapéutica, numerosas interferencias tanto farmacológicasomo dietéticas, gran variabilidad inter e intrasujeto y laecesidad de realizar controles de laboratorio periódicos10.n los últimos anos los anticoagulantes orales de acciónirecta o blanco específico (dabigatrán, rivaroxabán y api-abán) han sido aprobados para el manejo y la prevencióne la enfermedad tromboembólica venosa. Estos fármacosnhiben de manera específica un solo factor de la coagu-ación y proporcionan opciones adicionales para prevenirl tromboembolismo venoso en pacientes después de lairugía ortopédica o de ictus en pacientes con fibrilaciónuricular11.

Los anticoagulantes de acción directa tienen las siguien-


es ventajas12:

Efecto anticoagulante directo: bloqueo del centro activodel factor-Xa o de la trombina (IIa).

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No No No

Efecto rápido y predecible (dosis-dependiente). Buena biodisponibilidad por vía oral. Amplio margen terapéutico. No requieren controles de laboratorio para el ajuste de la

dosis. Escasas interacciones medicamentosas. Ausencia de interferencia de la dieta.

Existen algunas circunstancias que diferencian el manejoe los anticoagulantes de acción directa y los AVK (warfarina

acenocumarol): la falta de correlación entre las pruebase coagulación habitualmente disponibles en la clínica (INR,P, TTP) y el riesgo hemorrágico, y la falta de antídotos espe-íficos para revertir el efecto de los nuevos fármacos13. Ena tabla 2 se observan los efectos de los anticoagulantesobre las pruebas de coagulación, y en la tabla 3 se lis-an los anticoagulantes orales con sus características másmportantes.

proximación clínica y fisiológica a laoagulopatía

Cuál es la utilidad de las pruebas viscoelásticasara valoración de la hemostasia en las decisioneserapéuticas en pacientes con sangrado en cirugía?

as alteraciones de la hemostasia asociadas a sangrado noontrolado ocupan una variada gama de presentaciones,iendo una causa importante de complicaciones y mortali-ad en trauma y cirugía mayor. En el escenario de sangradoctivo, la diferenciación entre sangrado mecánico y las alte-aciones de los componentes de la hemostasia requiere,demás del criterio clínico, pruebas que permitan detec-ar rápidamente y de la manera más precisa estos cambios.ctualmente, para la valoración y el tratamiento de estasondiciones en pacientes críticos de trauma y sangradoayor, las pruebas de uso rutinario en clínica, como el

iempo de protrombina (TP) y el tiempo de tromboplastinactivada (TTPa) continúan siendo ampliamente utilizadas.e ha encontrado que valores de international normaliza-ed ratio (INR) por encima de 1,5 en pacientes de trauma sesocian de manera significativa con morbimortalidad intra-ospitalaria y malos desenlaces14.


Sin embargo, al hablar de hipocoagulabilidad durantel sangrado mayor en el paciente crítico nos encontramoson que existen fenómenos tempranos que ocurren inclusontes de que se evidencie una alteración de los factores que

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Tabla 3 Resumen del efecto de los anticoagulantes en los ensayos de coagulación de rutina

Blanco específico (factorde la coagulación)

WarfarinaFII, VII, IX, X

DabigatránTrombina (FIIa)

RivaroxabánFactor Xa

ApixabánFactor Xa

Tiempo [conc. máx.] 3-4 días 2 h 2,5-4 h 3 hVida media 40 h 14-17 h 5-9 h sanos, 9-13 h

ancianos8-15 h

Monitorización Ajuste dosis:PT-INR

No necesaria No necesaria No necesaria

Administración Una/día Una o dos/día Una/día Dos/díaMetabolismo citocromo CYP450 No CYP3A4 CYP3A4Eliminación Renal (inactivo) 80% renal 66% renal 25% renalAntídoto o tratamiento

en hemorragiaVitamina K, CCP,PFC

No antídoto No antídotoCCP, FVIIarecombinante

No antídoto, CCP,FVIIarecombinante

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CCP: concentrado de complejo de protrombina; FVIIa: factor VII r

intervienen en la generación de trombina, sustrato funda-mental para la formación de un coágulo funcional. Hastaun 45% de los pacientes admitidos con trauma penetrantey un 60% con trauma cerrado mayor expresan alteracionesseveras en los niveles de fibrinógeno derivadas principal-mente de la activación del sistema de proteína C activadaque resulta en un déficit en la modulación de los meca-nismos de fibrinólisis e inactivación de factores específicos(V y VIII)15. Lo anterior conduce a consumo temprano ymasivo de los niveles de fibrinógeno y, en una proporciónmenor, a disfunción y consumo plaquetario. Ante este cues-tionamiento, se ha presumido que las pruebas viscoelásticaspodrían tener un mejor poder discriminativo que las prue-bas convencionales en estas condiciones potencialmentemortales.

Varios estudios de moderada calidad metodológica hancomparado el poder de las pruebas viscoelásticas paravaloración de la hemostasia (PVVH) con el de las prue-bas convencionales en pacientes de trauma. Kaufmannet al.16 y posteriormente Doran et al.17 encontraron quetanto el tromboelastograma (TEG) como tromboelastome-tría rotacional (ROTEM) fueron superiores a las pruebasconvencionales en su capacidad para detectar hipocoagu-labilidad (85% vs. 20% y 64% vs. 10%, respectivamente) enpacientes de trauma. Estos hallazgos fueron corroboradospor un estudio posterior que mostró una sensibilidad deROTEM entre 87-91% para detectar coagulopatía en traumay una especificidad de 85-99%, en especial del compo-nente denominado máxima formación del coágulo (MCF,correspondiente a la amplitud máxima [MA] de TEG) y unacorrespondencia de TEG y ROTEM con los niveles de fibri-nógeno sérico y la presencia de hiperfibrinólisis (AUC: 0;88;IC 95%: 0,7-0,9)18-21. Sin embargo, al comparar otros com-ponentes de la curva TEG, el tiempo R mostró una peorcorrelación que el INR > 1,5 con coagulopatía asociada atrauma (sensibilidad 35%, especificidad 90%)16. Un estudioreciente que intentó solucionar algunos problemas metodo-lógicos encontró que ROTEM mostró menos falsos positivosque PT con una correlación significativa entre coagulopatía y


los componentes A5, FIBTEM y MCF de la prueba (sensibilidad77%; especificidad 87%)22.

Al buscar estudios que analizaran el poder de las sub-pruebas de TEG y ROTEM y su superioridad sobre la prueba

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binante activado; PFC: plasma fresco congelado.

stándar, un estudio de cohortes prospectivo realizado en013 mostró una buena correlación de rapid-TEG paraetectar hipocoagulabilidad pero no para la detección debrinólisis23. Por otra parte, subpruebas como el fibrinó-eno funcional (TEG) y FIB-TEM han mostrado superioridadl compararse con TEG convencional e IN-TEM en su capaci-ad para detectar hipo e hipercoagulabilidad24. En resumen,anto TEG como ROTEM han mostrado superioridad en suoder para detectar hipo e hipercoagulabilidad en pacien-es de sangrado mayor asociado a trauma y cirugía mayoruando estas se comparan con las pruebas convenciona-es (PT y TTPa), pero aún se requieren estudios de mejoralidad que controlen las limitaciones de diseno de estosrabajos. Sin lugar a dudas, tanto PT como TTPa distan deer adecuadas para detectar tempranamente la presencia delteraciones hemostáticas durante la atención de pacientesuirúrgicos.

ecomendación

as PVVH (PVVH:TEG®; ROTEM®) pueden ser superiores a lasruebas convencionales (PT; TTPa) en la detección temprana

la terapia dirigida de trastornos relacionados con hipo hipercoagulabilidad, disfunción plaquetaria y fenómenossociados a consumo de fibrinógeno en pacientes críticos deirugía y trauma (2 B).

Puede el clínico, a través de las pruebasiscoelásticas para valoración de la hemostasia,uiar la terapia hemostática o el abordajeerapéutico de los pacientes con sangrado?

unque la heterogeneidad de los estudios sobre esta reco-endación es amplia, las PVVH han sido estudiadas con

especto a su capacidad para dirigir la terapia hemostá-ica restitutiva. Clásicamente se han estudiado dentro dea aplicación de protocolos de manejo, en donde se ha mos-rado una reducción en el uso de plasma fresco (RR = 0,74;


C 95%: 0,45-0,92), con una reducción significativa sobre lastancia hospitalaria25. Se ha encontrado que MCF (reducedlot firmness), junto con valores de hemoglobina previos de

10 g/dl, funcionaron como predictores independientes de

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ransfusión masiva (AUC ROC 0,831; IC 95%: 0,719-0,942)26.ecientemente se ha encontrado que el verdadero impactoe estos dispositivos durante cirugía mayor y trauma sea en sujetos con grados severos de sangrado, y que alenos en cirugía cardiaca, en términos globales su impacto

obre la disminución de unidades transfundidas parecierao ser tan importante como se pensaba cuando se anali-aron de manera individual27,28. La verdadera superioridade la PVVH sobre las pruebas convencionales radica en suapacidad para hacer parte un algoritmo estructurado parauiar la terapia transfusional hacia una mayor utilización debrinógeno y estrategias no transfusionales valiosas como

os concentrados de complejos protrombínicos en pacien-es de trauma y de cirugía con una potencial reducción ena cantidad de transfusiones alogénicas (52,5% vs. 42,2%;

< 0,001)29,30.

ecomendación

as PVVH pueden optimizar los abordajes transfusionales yuiar la terapia hemostática en pacientes quirúrgicos conangrado mayor por trauma y cirugía mayor cuando formanarte de algoritmos institucionales de manejo (1 C).

nfoque de la coagulopatía y tratamientoel sangrado asociado al trauma

l trauma es uno de los principales problemas de saludue enfrenta la sociedad moderna, lo que resulta en lauerte anual de más de 5 millones de personas en todo

l mundo, y se espera que esta cifra aumente a más de millones en 202031. Es la principal causa de muerte pre-enible, alcanzando una mortalidad entre el 30 y el 40%,

de estas muertes, del 33 al 56% se producen en la faserehospitalaria32.

La coagulopatía inducida por trauma (CIT) tiene etiolo-ía multifactorial que se relaciona con la pérdida de sangre,ncluido el consumo de factores de coagulación, plaquetas

hemodilución. Además, la hiperfibrinólisis, la disminucióne la temperatura y la acidosis metabólica afectan al sis-ema de coagulación. La CIT está presente en el 20 al 30%e los pacientes con lesiones graves a su llegada al servicioe urgencias33. En la actualidad no existe consenso sobrea definición de hemorragia masiva o transfusión masiva. Eneneral, una pérdida del 100% o más del volumen de san-re dentro de las 24 h, del 50% o más a menos de 3 h, oe 150 ml/min o 1-5 ml por minuto por kilogramo durante0 min, se considera hemorragia masiva34.

La causa principal de la lesión cerebral en pacientes connticoagulantes orales que inducen hemorragia intracranealHIC) es la disrupción mecánica directa del tejido cerebral;l dano ocurre por la intervención de metaloproteinasas dea matriz, glutamato, citoquinas, hierro y la toxicidad quí-ica de productos tales como la trombina, que son liberadosel coágulo35. Como la HIC puede desarrollarse y progresarápidamente, la reversión oportuna y rápida de los AVK cona corrección del INR es fundamental para el tratamiento en


acientes con trauma36.En el trauma militar, una de las estrategias en el trata-

iento del shock hemorrágico es la reanimación hídrica y laeanimación hemostática con plasma fresco congelado (PFC)

Stdi

PRESSG. Ortiz Ruíz et al.

glóbulos rojos empaquetados. Esta última se asoció inde-endientemente con una mayor supervivencia, ayudando ampulsar este protocolo en el entorno civil37. La mayoríae las guías recomiendan la transfusión de PFC como trata-iento de primera línea, mientras que el Grupo de Trabajoe Austria sobre el manejo de la coagulación y la Sociedadustríaca de Anestesia, Reanimación y Cuidados Intensivosavorecen en primera línea el uso inicial de concentradose factores de coagulación en la hemorragia grave38. Ahora,n la hemorragia masiva por politraumatismo, la transfu-ión inmediata y agresiva de PFC en comparación con laeanimación con cristaloides y transfusión tardía de PFCa demostrado que mejora la supervivencia, pero tambiénumenta la incidencia de infecciones, así como las compli-aciones cardiopulmonares39.

Cuál es la utilidad del ácido tranexámico en elanejo del sangrado de pacientes con trauma?

l ácido tranexámico (ATX) es un análogo de la lisina quenhibe directamente la activación del plasminógeno y lactividad de la plasmina. Esta acción evita la ruptura deloágulo en lugar de promover la formación de nuevos coá-ulos. Es un antifibrinolítico potente que con seguridad sea utilizado desde la década de 1960 y aproximadamentea mostrado una reducción hasta del 30% de las necesidadese transfusión40. En un gran estudio prospectivo aleato-izado (CRASH-2), con una dosis de carga de 1 g durante0 min y posteriormente continuando 1 g en infusión con-inua durante 8 h, demostró reducción significativa de laasa de mortalidad (14,5% vs 16%; RR 0,91; IC 95%: 0,85-,97; p = 0,0035) y del riesgo de muerte por sangrado (4,9%s 5,7%; RR 0,85; IC 95%: 0,76-0,96; p = 0,0077) comparandoon el placebo, sin aumentar el riesgo de complicacionesasculares ni tromboembólicas. El nuevo análisis de los datosemostró que si el tratamiento se administra de manerarecoz (< 1 h) se reduce significativamente el riesgo de san-rado (ATX 5,3% vs placebo 7,7%; RR 0,68; IC 95%: 0,57-0,82;

< 0,0001), y entre 1 y 3 h también reduce el riesgo deuerte por sangrado (4,8% vs. 6,1%; RR 0,79; IC 95%: 0,64-

,97; p = 0,03). Sin embargo, el tratamiento tardío (> 3 h)e ATX se asoció significativamente con una mayor tasa deortalidad a causa de sangrado en comparación con el grupolacebo41,42. En el traumatismo severo, la hiperfibrinólisis esn marcador de mortalidad importante que se da en el 2%e estos pacientes. En el contexto del trauma militar, el ATXe utilizó asociado con atención estándar y se evidenció queas tasas generales de mortalidad fueron del 6,5% menorn el grupo ATX en comparación con los del grupo placebop = 0,03)43.

ecomendación


e recomienda el uso de ácido tranexámico para el manejoemprano (menos de 3 h) del sangrado en trauma a una dosise carga de 1 g en infusión durante 10 min, seguida de unanfusión continua intravenosa de 1 g durante 8 h (1 A).

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Manejo del sangrado y la coagulación en la práctica clínica

¿Cuál es la utilidad de la trasfusión de plasmafresco congelado, y del uso de concentradosde complejo de protrombina o factor VIIa, en elmanejo del sangrado de pacientescon politraumatismo?

Dentro del grupo de los concentrados, el uso del factor VIIactivado (FVIIa) ha sido limitado por sus costes extremosy la falta de un régimen de dosificación óptimo. Ha sidoevaluado en trauma craneoencefálico y hemorragia activa.Joseph et al.44 informan que la mortalidad global fue menoren el grupo de pacientes que recibió concentrados de com-plejo de protrombina (CCP) en comparación con los que leadministraron FVIIa (47% vs 67%, p = 0,03). A pesar de quelos estudios no demuestran una mejoría en la superviven-cia y representan mayores costos en estos pacientes, Leviet al. demuestran aumento de los eventos tromboembólicosarteriales (5,5% vs 3,2%, p = 0,003) con respecto al placebo;además, parece estar asociado a un mayor riesgo de reboteen el aumento del INR45,46.

Los CCP son compuestos derivados del plasma que con-tienen los factores de coagulación dependientes de lavitamina K (II, VII, IX y X), son altamente purificados y conactividad hemostática. Tienen una concentración 25 vecesmayor que el plasma y fueron desarrollados como fuente delfactor IX para el tratamiento de la hemofilia B, y su principalindicación actualmente es la reversión de los efectos de losanticoagulantes orales tipo AVK en situaciones de urgencia47.

El 13% de la población en Estados Unidos es mayor de65 anos, y estos pacientes son más propensos a tener comor-bilidades significativas. Además, el 15% de los pacientesgeriátricos traumatizados están tomando warfarina, aumen-tando el riesgo de 7 a 10 veces de desarrollar HIC y una tasaestimada de mortalidad del 60%48. Este aumento de la mor-talidad se correlaciona con la velocidad del tratamiento, quepuede aumentar hasta un 80% si no se revierten rápidamentelos efectos nocivos de la warfarina o si la cirugía se retrasamás de 4 h. Además, el sangrado puede persistir durante elprimer día en más de 50% de las HIC de los que están tomandoanticoagulantes orales en comparación con el 38% en la HICno relacionada con el uso de anticoagulantes orales; por esoel volumen del hematoma ha demostrado ser un factor pro-nóstico importante49. Tradicionalmente, en los servicios deurgencias se está utilizando el PFC, y los riesgos en pacien-tes de edad avanzada pueden aumentar, dados los altosvolúmenes que se necesitan para revertir los efectos de lawarfarina. La sobrecarga asociada a la transfusión exacerbael deterioro de la función cardiaca, llevando a edema pulmo-nar agudo50. En pacientes a los que se transfunden más de 6 Ude plasma las complicaciones se incrementan en un 37,5% enlas primeras 12 h. En comparación con los pacientes que norecibieron plasma, el riesgo de SDRA, neumonía y sepsis fue4 veces mayor para los pacientes que recibieron entre 4 a 6 Ude plasma y 12 veces mayor si los pacientes recibieron más6 U de plasma, lo que puede llegar a suponer que la trans-fusión de plasma supera cualquier beneficio potencial parala supervivencia de los pacientes51. Quick et al.52 realizaronun estudio retrospectivo informando la experiencia de usar


CCP en pacientes geriátricos que estaban tomando warfa-rina y presentaron un traumatismo. Realizaron 2 grupos; enel primero eran pacientes que recibieron CCP (15-30 U/kg)

eqv

PRESS7

on o sin PFC, y el segundo solo recibieron PFC. Hubo unaayor disminución en INR en el grupo de CCP (51% vs 43%;

= 0,05), disminuyó también el uso de componentes san-uíneos, y disminuyeron, aunque no tan significativamente,a duración de la hospitalización (7,7 vs 9,5 días; p = 0,37)

la estancia en UCI (4,4 vs 7,1 días; p = 0,25). Además deu capacidad para corregir la coagulopatía, los CCP ofre-en el beneficio de la corrección con un mínimo de infusióne volumen (CCP: 50 cc vs PFC 1.000 cc), lo que ofrece unayor beneficio en los pacientes que presentan insuficiencia

ardiaca congestiva o complicaciones pulmonares.Innerhofer et al.53 realizaron en 2013 un estudio pros-

ectivo con 144 pacientes con traumatismo y los dividieronn 2 grupos para tratar la CIT. El 45% recibieron concen-rado de fibrinógeno y/o CCP, el 55% restante recibieron PFC.l estudio reporta una disminución significativa en desa-rollar falla multiorgánica (18,2% vs. 37,2%, p = 0,01), sepsis16,9% vs. 35,9%, p = 0,014) y mejora los niveles de oxige-ación (p = 0,02), sin mostrar cambios en los días en la UCI

la mortalidad. Hay estudios que confirman que el uso deFC aumenta el volumen en el espacio intravascular y pro-orciona factores de la coagulación. Sin embargo, en losltimos anos el CCP ha demostrado que tiene efectos bene-ciosos y se podría incorporar como un complemento al PFComo parte del protocolo de reanimación estándar para laeducción de la transfusión de sangre total54.

El uso de pruebas de tromboelastometría proporcionana rápida evaluación del proceso hemostático y disminuyea exposición de productos sanguíneos. En contraste, enacientes que desarrollan coagulopatía el TEG ayuda a redu-ir la transfusión de PFC y glóbulos rojos empacados (GRE)ediante la utilización de complejo de fibrinógeno y CCP.demás, la mortalidad también se reduce en pacientes a losue se administra fibrinógeno/CCP en comparación con PFCFFP: 7,5% frente al 10%; p = 0,69)55.

Con respecto a los anticoagulantes de acción directa,omo dabigatrán (Pradaxa), rivaroxabán (Xarelto) y apixa-án (Eliquis), en los últimos anos se ha incrementado el usoe estos nuevos anticoagulantes, ya que han demostrado seran eficaces como los anticoagulantes tradicionales. Aunquel sangrado sigue siendo una complicación importante, laxperiencia en el manejo de las complicaciones asociadason los anticoagulantes de acción directa es muy limitada yo existen antídotos disponibles56.

En caso de sangrado que amenace la vida, el uso de agen-es prohemostáticos puede potencializar la reversión de losnticoagulantes directos. No hay estudios clínicos que eva-úen el efecto de estos fármacos en pacientes con sangradoctivo. La evidencia se considera de baja calidad, y el usoe estos agentes debe seguir una cuidadosa consideraciónegún los riesgos y beneficios. Por este motivo, en pacientesraumatizados que estén recibiendo rivaroxabán o apixabánugerimos el uso de CCP en dosis altas, de 25 a 50 U/kg, y enacientes que están recibiendo dabigatrán una dosis alta de0 U/kg puede ser ineficaz para revertir la coagulopatía57.e considera de alto valor en la práctica clínica adoptar unrotocolo de manejo en el tratamiento de este grupo deacientes; se propone flujograma (fig. 1). En el momentostá en curso la búsqueda de antídotos para revertir losfectos de los nuevos anticoagulantes orales (NAO), por lo


ue sugerimos que en los pacientes traumatizados tenganaloración conjunta por un hematólogo58.

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Choque Hemorrágico Secundario al Trauma

Manejo hemodinámico

Resucitación con fluidos (Cristaloides tibios)

Reanimación guiada por metas :1. Frecuencia cardiaca < 100 lpm

2. PAS inicial > 80 a 90 mmHg o PAM > 80 mmHg

3. Pac ientes con trauma craneoe ncefál ico o les ión medular ag uda tras e l control del sang rado > 100 mmHg

4. Gasto urinario > 0,5 a 1 cc/k/h

5. Temperatura > 35

6. Correccion de la acidosis

7. Fibrinogeno > 1,5 g/l

8. Lactato < 2 mmol/l

9. Con side rar ad ministra r norad renal ina 0,1 mcg/kg/min

Manejo hemostático

Iniciar protocolo de transfusión inmediata de componentes sanguíneos. PFC:GRE proporción de al menos 1:2.

Sangrado que amenace la vida < 3 horas: Ácid o tranexámic o dosis de carga de 1 g en

infusión durante 10 minutos, seguida de una infu sión continua intravenosa de 1 g

durante 8 h.

INR > 2 : PFC 15 ml/kg y considerar CCP 30 unid/kg

Paciente anciano con múltiples comorbilidades cardio/pulmonares:

Considerar transfundir PFC (10 ml/kg):CCP(30 unid/kg)

Pac iente que prev iamente a la lesión está tomando Warfarina y con sang rado que

amenac e la vida: CCP 30 unid/kg

Paciente que previamente a la lesión estaba tomando anticoagulantes de acción directa

Dabigatran : CCP 50 unid/kg (Posiblemente beneficioso)

PFC y Crio precip itados (Probablemente ineficaz)

Rivaroxabam y Apixabam : CCP 25-50 unid/kg (Probablemente beneficioso)

PFC y Crio precip itados (Probablemente ineficaz)

F a y sC ojos

R

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R

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R

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dcf

R

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M

igura 1 Flujograma. Propuesta de manejo de la coagulopatíCP: concentrado de complejo de protrombina; GRE: glóbulos r

ecomendación

n pacientes con choque hemorrágico se sugiere la admi-istración de plasma fresco congelado (2 C): Sugerimos unaroporción de plasma fresco congelado:glóbulos rojos de alenos 1:2 (2 C).

ecomendación

ara el manejo del sangrado potencialmente fatal (pacientenestable) en trauma de pacientes con uso de warfarina seecomienda el uso de concentrado de complejo protombí-ico 4 factores y vitamina K (1 B).

ecomendación


n paciente con trauma y sospecha de deficiencia de facto-es dependientes de vitamina K se sugiere la reversión delangrado de complejo protombínico 4 factores sobre el uso

q

Lc

angrado en trauma. empacados; PFC: plasma fresco congelado.

e plasma fresco congelado, teniendo en cuenta el benefi-io en pacientes ancianos dado por sobrecarga de volumen,alla cardiaca y/o falla renal (2 C).

ecomendación

n pacientes que presentan sangrado secundario al traumaratados con anticoagulantes de acción directa tipo rivaro-abán y apixabán se sugiere reversión con dosis alta (25 a0 U/kg) complejo protombínico 4 factores (2 B), y en los questán recibiendo dabigatrán no se sugiere la administracióne complejo protombínico 4 factores (2 C).

anejo de la anticoagulación en el paciente


uirúrgico

a prescripción de anticoagulantes orales ha ido creciendoonforme lo hace la expectativa de vida. Se calcula que más

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Tabla 4 Estratificación del riesgo de trombosis

Válvula mecánica Fibrilación auricular crónica Tromboembolia venosaprofunda

Alto riesgo> 10%

Cualquier prótesis mitral.Prótesis aórtica antigua.Infarto cerebral o AIT reciente< 6 meses

CHADS2: 5-6. ACV o AIT < 3meses. Valvulopatía reumática

TVP < 3 meses. Trombofiliagrave (déficit proteína C o S) oAT-III, Ac antifosfolípidoso anomalías múltiples

Moderado riesgo5-10%

Prótesis aórtica de tipo bidiscoy uno de los siguientes: FA,infarto cerebral o AIT previo,HTA, diabetes, ICC, edad> 75 anos

CHADS2: 3-4 TVP entre 3-12 meses.Trombofilia no grave (factor Vde Leiden heterocigóticoo mutación del FII). TVPrecurrenteCáncer activo.

Bajo riesgo< 5%

Prótesis aórtica de tipo bidiscosin FA y sin factores de riesgopara infarto cerebral

CHADS2: 0-2. Sin ECV ni infartoprevio

TVP > 12 meses sin otrosfactores de riesgo

io; AT

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ppqrrtom

pd(gteopbgdcdtenlelpe

ACV: accidente cerebrovascular; AIT: accidente isquémico transitorcardíaca congestiva; TVP: trombosis venosa profunda.

del 1% de la población de Estados Unidos está recibiendoterapia anticoagulante; de estos, más del 10% requierenalgún tipo de intervención quirúrgica cada ano59; en ellos,la decisión de continuar, suspender o revertir el tratamientoanticoagulante debe tomarse de acuerdo con el riesgo que elpaciente tiene de trombosis y de hemorragia según el tipo decirugía. A diferencia de los AVK, los nuevos anticoagulantesorales (NAO) carecen de pruebas específicas de laborato-rio para evaluar su acción y de antídoto específico para lareversión inmediata de su efecto en situaciones de traumao cirugía urgente. Existe poca adherencia a las guías detratamiento perioperatorio con gran disparidad en las con-ductas empleadas60, lo que genera riesgo para el paciente ysobrecostos al sistema de salud.

¿Cuál es la estrategia de estratificación del riesgode paciente con cirugía electiva anticoaguladoscon antagonistas de la vitamina K?

Los pacientes anticoagulados con AVK programados paracirugía deben tener una juiciosa evaluación del riesgo detrombosis al que se exponen si se interrumpe la anticoagu-lación y del riesgo de hemorragia que tiene el procedimientoque se va a realizar. En 2012, el American College of ChestPhysicians (ACCP) publicó la novena edición de las guíasde práctica clínica de terapia antitrombótica61. En ellas seclasifica el riesgo de trombosis en alto, moderado o bajopara las patologías más frecuentes que generan anticoagu-lación crónica con warfarina (tabla 4). De igual manera, seclasifican algunos procedimientos de acuerdo al riesgo dehemorragia cuando son realizados bajo efectos de anticoa-gulación (tabla 5).

Otros factores como el cáncer, los antecedentes dehemorragias, el uso concomitante de antiagregantes plaque-tarios, el score de HASBLED y la depuración de creatinina


(CrCl) deben ser tenidos en cuenta para planear la mejorestrategia de manejo perioperatorio de la anticoagulación,procurando disminuir el riesgo de sangrado sin aumentar elriesgo de trombosis.

Dhed

-III: antitrombina III; HTA: hipertensión arterial; ICC: insuficiencia

En pacientes con alto riesgo de trombosis programadosara cirugía de bajo riesgo de hemorragia no se recomiendaa suspensión preoperatoria de la warfarina. Estos pacientesueden ser llevados a cirugía sin interrupción de su trata-iento siempre y cuando el INR esté en rango terapéutico.Los pacientes de bajo riesgo de trombosis programados

ara cirugías de alto riesgo de hemorragia deben sus-ender la anticoagulación 5 días antes del procedimientouirúrgico. Un estudio encontró que cuando se sigue estaecomendación el 93% de los pacientes tendrán un INR infe-ior a 1,5 el día de la cirugía. El 7% restante deberán serratados el día previo con 1 a 2 mg de vitamina K1 por víaral, lográndose en ellos un INR en rango de seguridad alomento de la cirugía62.Los pacientes de alto riesgo de trombosis programados

ara cirugía de alto riesgo de hemorragia deben ser lleva-os a terapia puente con heparinas de bajo peso molecularHBPM) o heparina no fraccionada (HNF) a dosis de anticoa-ulación. La decisión de qué tipo de heparina usar debe seromada de acuerdo con la CrCl (si es < 30 ml/h, usar HNF59),l ámbito donde se manejará la terapia puente (hospitalario

domiciliario) y el nivel educativo del paciente y su familia,refiriéndose, si estos factores lo permiten, las heparinas deajo peso molecular por resultar más costoefectivas63. Eneneral, se recomienda suspender la warfarina 5 días antesel procedimiento quirúrgico e iniciar la terapia puenteuando el INR esté por debajo de 2, casi siempre 3 días antese la cirugía. En caso de usar HNF, se sugiere mantener eliempo parcial de tromboplastina (TPT) 1,5 a 2 veces porncima del control. La última dosis de HBPM debe ser admi-istrada 24 h antes de la cirugía; en caso de haber usado HNF,a infusión debe cerrarse 4 h antes del procedimiento. Si enl postoperatorio se estima un bajo riesgo de hemorragia,a warfarina puede iniciarse la manana del día siguiente delrocedimiento quirúrgico a la dosis habitual. El INR estarán rango terapéutico al cuarto o quinto día posquirúrgico.


urante este tiempo debe continuarse con la terapia puenteasta lograr el INR deseado. En casos donde se considere altol riesgo de hemorragia postoperatoria, la terapia puenteebe iniciarse 48 a 72 h después de la cirugía siempre y

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ARTICLE IN+ModelACCI-72; No. of Pages 23

10

Tabla 5 Clasificación de los procedimientos quirúrgicossegún el riesgo de hemorragia en el paciente anticoaguladocon warfarina

Bajo riesgo de hemorragia (es seguro realizarlossin suspender la anticoagulación)OdontologíaTratamiento de caries, extracciones dentales simplesy endodonciasDermatologíaEscisiones simples y cirugía de MohsOftalmologíaTrabeculectomía y cirugía de cataratasGastroenterologíaEndoscopia de vías digestivas altas con o sin biopsia,colonoscopia con o sin biopsia, colangiografía retrógradaendoscópica, incluso con colocación de stent perosin esfinterotomíaOrtopediaArtrocentesisHematologíaAspirado de médula ósea

Procedimientos de alto riesgo de hemorragia en elpaciente anticoaguladoUrologíaResección transuretral de próstata, nefrectomíay biopsias de rinónCardiologíaImplante de marcapasos o cardiodesfibriladorGastroenterologíaResección de pólipos de colon > 1-2 cmCirugía en órganos ricamente vascularizados (bazo,hígado, rinón)Resección intestinal por el riesgo de hemorragia en lalínea de anastomosisCirugía mayor como la oncológica, las artroplastias y lascirugías plásticas reconstructivasCirugía en sitios donde pequenas hemorragias pueden

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tener graves consecuencias (cirugía intracraneal, cirugíaespinal, cirugía cardíaca)

uando se garantice una correcta hemostasia. En este inter-alo de tiempo puede usarse HBPM a dosis de profilaxis si seonsidera elevado el riesgo de tromboembolismo pulmonar.

En los pacientes con riesgo moderado de trombosis pro-ramados para cirugía de alto riesgo de hemorragia, laecisión de suspender la anticoagulación y de hacer o noerapia puente debe tomarse con base en el análisis indivi-ual del riesgo de trombosis y del tipo de cirugía que se va

realizar. Varios estudios sobre terapia puente han encon-rado que el riesgo de hemorragia mayor excede al riesgoe sufrir eventos trombóticos64, especialmente en cirugíaardíaca, endarterectomía carotídea, neurocirugía y reem-lazos articulares65. También encontraron mayor demora enlcanzar un INR en rango terapéutico en el postoperatorio66.os resultados del estudio Effectiveness of Bridging Anti-oagulation for Surgery (BRIDGE) que está en desarrollo


yudarán a esclarecer si la terapia puente es una estrategiatil para este grupo de pacientes.

El paciente anticoagulado con warfarina que requiere unrocedimiento quirúrgico urgente debe ser revertido con

cacl


itamina K1por vía oral o por vía intravenosa, sola o adicio-ando complejo de concentrado protrombínico de 4 factores4F-PCC) de acuerdo con el grado de urgencia de la cirugía.

Si la intervención quirúrgica puede esperar más de 24 h,na dosis de vitamina K1 de 1 a 2 mg por vía oral seráuficiente67,68. En casos donde la cirugía puede esperar máse 6 h pero menos de 24, se recomienda administrar unaosis de vitamina K1 de 10 mg por vía intravenosa cada 12 hasta lograr un INR inferior a 1,5, teniendo la precaucióne no administrarla a una velocidad mayor de 1 mg/min. Enasos muy urgentes (tiempo de espera < 6 h) se debe revertirl efecto de la warfarina con 10 mg i.v. de vitamina K1 másF-PCC, dosificado de acuerdo con el INR actual y el pesoel paciente. Para INR entre 2 y 3,9, administrar 25 UI/kge 4F-PCC; con INR entre 4 y 5,9, administrar 35 UI/kg, yara INR > 6, 50 UI/kg69.

Ensayos clínicos han evaluado el 4F-CCP para la reversiónrgente de la anticoagulación por AVK70. Cuando se comparóon PFC, el 4F-CCP tuvo una disminución del INR más rápida yuradera71, con menos eventos adversos, menos sobrecargaídrica72, aspecto relevante en pacientes con insuficienciaardiaca congestiva o falla renal y menor transfusión delóbulos rojos.

Un estudio prospectivo realizado en pacientes anticoa-ulados con AVK encontró que el 4F-PCC disminuyó el INR aenos de 1,3 luego de 30 min de su administración en todos

os pacientes, siendo calificada la hemostasia por el cirujanoomo excelente en la mayoría de los casos73. En este estudioubo una tasa de eventos trombóticos del 3,3%, similar a laseportadas en otros trabajos74. Una revisión sistemática quencluyó 18 estudios y 654 pacientes comparó la eficacia ena reversión de la anticoagulación por AVK entre complejose concentrados de complejo de protrombina de 3 factores3F-PCC) y de 4 factores (4F-PCC), encontrando superioridadn 4F-PCC75 (fig. 2).

ecomendación

i la intervención quirúrgica puede esperar más de 24 h, seugiere una dosis de vitamina K1 de 1 a 2 mg por vía oral. Enasos urgentes (tiempo de espera < 6 h) se sugiere revertirl efecto de la warfarina con 10 mg i.v. de vitamina K1 másF-CCP de 4 factores (primera opción) o PFC, dosificado decuerdo con el INR actual y el peso del paciente (2 B).

Cuál es la aproximación clínica y el manejo en elaciente que requiere cirugía y se encuentranticoagulado con anticoagulantes de blancospecífico o nuevos anticoagulantes orales?

stos medicamentos llevan inscrito en su nombre el meca-ismo de acción que tienen. Dabigatrán es un inhibidorirecto de la trombina, y rivaroxabán, apixabán y edoxabánnhiben directamente al factor Xa. Los NAO han ido despla-ando progresivamente a los AVK por tener un efecto másredecible que no requiere monitorización con pruebas deaboratorio, inicio de acción más rápido y menor interac-


ión con otros fármacos. La tabla 6 resume las indicacionesprobadas de los NAO76. Cuando un paciente anticoaguladoon NAO es programado para una intervención quirúrgica see deben descartar algunas interacciones medicamentosas

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Cirugía electiva Cirugía urgente

Paciente Anticoagulado Con Warfarina

- Llevar a cirugía sin interrumpir warfarina.- Asegurar INR en rango terapéutico.

Evaluar el riesgo de hemorragia del procedimiento quirúrgico en el paciente anticoagulado.

Alto riesgo de hemorragia.

Bajo

Bajo riesgo de hemorragia.

Evaluar el riesgo de trombosis si se interrumpe la anticoagulación

Terapia puente

Terapia puente según balance riesgo-beneficio. Evitar en:- Cirugía cardiaca - Endarterectomía carotídea. - Reemplazos articulares. - Neurocirugía.

Suspender warfarina 5 días antes de la cirugía.

Moderado

Alto

Emergencia(cirugía en < 6 de horas):Vitamina K1 10 mg Intravenosos + 4F-CCP de acuerdo al peso e INR.

Diferible > 24 horas: Vitamina K1 1-2 mg vía oral. Repetir INR el día de la cirugía

Diferible entre 6 y 24 horas: Vitamina K1 10 mg IV cada 12 horas. Si INR < 1,5 llevar a cirugía. Si INR > 1,5 y no se puede esperar, administrar 4F-CCp o PFC de acuerdo con el INR.

on w PFC

accapm

llrpnuqcg

Figura 2 Manejo perioperatorio del paciente anticoagulado c4F-CCP: complejo de concentrado protrombínico de 4 factores;

que generan una mayor concentración plasmática y mayorriesgo de hemorragia. Las más importantes son: ketoconazol(aumento mayor al 150% tanto para rivaroxabán como paradabigatrán), quinina, amiodarona y verapamilo para el dabi-gatrán, y claritromicina y ritonavir para el rivaroxabán77.

Pruebas de coagulación para los nuevosanticoagulantes orales

Dabigatrán afecta la conversión del fibrinógeno a fibrinamediada por la trombina, por lo que altera la mayoría delas pruebas de coagulación excepto el TT. El efecto máximose logra justo cuando se alcanza el pico plasmático (3 a4 h luego de ser ingerido) y debe tenerse en cuenta almomento de recoger la muestra e interpretar los resul-


tados. El TT es muy sensible al dabigatrán, por lo quepuede estar prolongado con concentraciones plasmáticasmuy bajas sin importancia clínica. El hemoclot (tiempo detrombina diluido) es el mejor método para evaluar el efecto

plúf

arfarina.: plasma fresco congelado.

nticoagulante del dabigatrán78. Una alternativa menos pre-isa es el tiempo de tromboplastina parcial activado (TTPa)on actina como reactivo, que guarda una buena correlación

concentraciones plasmáticas terapéuticas (50 a 200 ng/ml)ero se vuelve impreciso a concentraciones plasmáticasayores79.Los inhibidores directos del factor Xa producen una pro-

ongación del TP. Este se correlaciona con la intensidad dea anticoagulación a concentraciones plasmáticas conside-adas dentro del rango terapéutico (entre 50 y 200 ng/mlara rivaroxabán), pero pierde sensibilidad a concentracio-es plasmáticas mayores. Se ha desarrollado recientementena prueba anti factor Xa diferente a la utilizada para HBPMue se relaciona bien con la intensidad de anticoagula-ión de este grupo de NAO80; valores inferiores a 0,1 U/mlarantizan ausencia del medicamento81. El TTPa también se


rolonga con estos medicamentos pero no tiene una relaciónineal con la concentración plasmática. El TP y el INR no sontiles para evaluar el efecto de los inhibidores directos delactor Xa.

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Tabla 6 Indicaciones aprobadas de los nuevos anticoagulantes orales en Estados Unidos y Europa

NAO INDICACIÓN

Profilaxis de TVP-TEPluego de reemplazode cadera y rodilla

Tratamiento y profilaxissecundaria de TVP y TEP

Profilaxis de ECV yembolismo sistémico

en pacientes con FA novalvular

Síndrome coronarioagudo

FDA EMA FDA EMA FDA EMA FDA EMA

Dabigatrán Sí Sí Sí Sí Sí Sí No NoRivaroxabán Sí Sí Sí Sí Sí Sí No SíApixabán Sí Sí No No Sí Sí No NoEdoxabán No No No No No No No No

cy; F

Cc

CvmCuddpv33mu

2rpdde

idcre

ECV: enfermedad cerebrovascular; EMA: European Medicines Agentromboembolismo pulmonar; TVP: trombosis venosa profunda.

irugía electiva en el paciente anticoaguladoon nuevos anticoagulantes

on los NAO es muy importante tener en cuenta algunasariables farmacocinéticas, especialmente el comporta-iento de la vida media de eliminación en función de larCl (t½) de acuerdo con la función renal. Dabigatrán tienena excreción renal del 80%, rivaroxabán del 33% y apixabánel 25%. Así, la t½ en el paciente con una adecuada CrCl ese 14 h para dabigatrán, de 8 h para rivaroxabán y de 15 hara apixabán, pero se prolongan a 27, 9 y 17 h, respecti-amente, cuando la depuración de creatinina es menor de

82


0 ml/min . En general, se sugiere suspender durante 2 a t½ estos medicamentos antes de la realización de procedi-ientos quirúrgicos de bajo riesgo de sangrado para lograr

na concentración plasmática del anticoagulante cercana al

ytpa

Tabla 7 Suspensión perioperatoria de los nuevos anticoagulantes

Medicamento t ½: horas Cirugía d2 vidas m

Dabigatrán (150 mg cada 12 h)CrCl > 50 ml/min 14 -17 Última d

de cirugíCrCl 30-50 ml/min 16-18 Última d

de cirugíCrCl < 30 ml/min

Rivaroxabán (20 mg una vez al día)CrCl > 50 ml/min 8-9 Última d

de cirugíCrCl 30-50 ml/min 9 Última d

de cirugíCrCl < 30 ml/mina 9-10 Última d

de cirugíApixabán (5 mg cada 12 h)

CrCl > 50 ml/min 7-8 Última dde cirugí

CrCl 30-50 ml/min 17-18 Última dde cirugí

CrCl: depuración de creatinina; t ½: vida media de eliminación en funa Pacientes que reciben rivaroxabán 15 mg una vez al día.

A: fibrilación auricular; FDA: Food and Drug Administration; TEP:

5% y unas 4 a 5 t½ cuando se planea una cirugía de altoiesgo de hemorragia para una concentración plasmáticaróxima al 6%83. En la tabla 7 se presentan las recomen-aciones sobre el tiempo de interrupción de los NAO antese los procedimientos quirúrgicos de acuerdo con la CrCl yl riesgo de hemorragia de la cirugía.

Debido a que los NAO tienen una t½ más corta y unnicio de acción más rápido que la warfarina, el tiempoe exposición al riesgo de trombosis es mucho más cortouando se suspende la anticoagulación, por lo que, en gene-al, no es necesario realizar terapia puente84 al terminarl procedimiento quirúrgico de bajo riesgo de hemorragia,


el paciente puede reiniciar los NAO a las 24 h posopera-orias. Si por alguna razón el paciente tiene restriccionesara la vía oral en el postoperatorio, puede iniciarse HBPM

dosis de anticoagulación o tromboprofilaxis de acuerdo

orales

e bajo riesgo (esperaredias)

Cirugía de alto riesgo (esperar5 vidas medias)

osis: 2 días antesa. Saltar 2 dosis

Última dosis: 3 días antesde cirugía. Saltar 4 dosis













ción de la CrCl.

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con las necesidades del paciente. No debe permitirse laingesta de NAO durante el efecto de HBPM por el riesgo desobreanticoagulación. Si existe riesgo de hemorragia pos-toperatoria, los NAO deben iniciarse 48 a 72 h después dela cirugía, siempre y cuando esté garantizada la hemosta-sia del paciente. En este intervalo de tiempo puede usarseHBPM para tromboprofilaxis85 (tabla 7).

Cirugía urgente en el paciente con nuevosanticoagulantes

Si el procedimiento quirúrgico puede esperar más de 24 h,pueden aplicarse las mismas recomendaciones de interrup-ción de NAO para cirugía electiva.

Para la cirugía urgente en el paciente anticoagulado conNAO, deben tenerse en cuenta: la CrCl actual (sobre todopara dabigatrán), la hora de la última ingesta del medi-camento (para interpretar las pruebas de coagulación), eltiempo máximo de espera para el procedimiento quirúrgico,el riesgo de hemorragia que tiene la cirugía y las pruebas decoagulación. En general, debe esperarse a que pasen 1 a 2 t½antes de la cirugía para que la concentración plasmática delanticoagulante baje a un nivel de seguridad (< 30 ng/ml) siesto no pone en riesgo al paciente. Sin embargo, esto puedesignificar mucho tiempo en pacientes con deterioro de lafunción renal que reciben dabigatrán.

En el ano 2013 el grupo de trabajo de hemostasia periope-ratoria (GIHP) de Francia publicó su propuesta de manejo delos pacientes anticoagulados con NAO que requieren cirugíaurgente. Ellos correlacionan los valores de TP y TPT con lasconcentraciones plasmáticas de rivaroxabán y dabigatrán, yde acuerdo con estos valores dan recomendaciones sobre eltiempo que se debe esperar para llevar el paciente al quiró-fano (fig. 2). Ver algoritmo 2. Estas recomendaciones tienenla fortaleza de que usan las pruebas de coagulación de usorutinario disponibles en la mayoría de clínicas y hospitales;sin embargo, no existen estudios clínicos que las respalden.En este contexto es ideal disponer de mediciones de la con-centración plasmática de los NAO y del hemoclot para eldabigatrán y del anti-factor Xa específico para rivaroxabán.Hasta que estas pruebas no estén disponibles en nuestromedio, el TP y el TPT pueden ser de ayuda, teniendo enmente las limitaciones que presentan.

Puede decirse que si el TT y el TTPa son normales, lasconcentraciones plasmáticas de dabigatrán son muy bajas oausentes y es seguro realizar la cirugía. De igual manera, siel TP es normal, el riesgo de hemorragia será bajo con losinhibidores directos del factor Xa.

Para el dabigatrán, un TTPa entre 1,2 y 1,5 veces elcontrol se relaciona con concentraciones plasmáticas entre30 y 200 ng/ml, por lo que debería esperarse 12 a 24 hsegún la función renal para realizar la cirugía con concen-traciones inferiores a 30 ng/ml. En este intervalo de tiempopodrían medirse las concentraciones plasmáticas y repe-tir las pruebas de coagulación estándar para observar sucomportamiento. Un TTPa > 1,5 se relaciona con concen-traciones plasmáticas > 200 ng/ml y requerirá más de 24 h


para obtener el nivel plasmático deseado. En esta situa-ción la hemodiálisis es una opción. El dabigatrán tiene unbajo porcentaje de unión a proteínas plasmáticas, por lo quepuede ser hemodializado. Sin embargo, su alto volumen de

hplh

PRESS13

istribución hace que se requieran unas 2 h para disminuirl 60% de la concentración plasmática, y hasta 4 h para lle-ar al 64%. Esta terapia puede ser útil en situaciones deobredosificación o cuando se requiera realizar una cirugíargente en un paciente con CrCl < 50 ml/min y las condicio-es de salud del paciente lo permitan. El lavado gástricoon carbón activado más sorbitol podría ser útil si el medi-amento se ha ingerido en las últimas 2 h. Estas alternativaso son efectivas para los inhibidores directos del factor Xa.

En el caso del rivaroxabán, hay que medir el TP y el TTPa;i son normales, la concentración plasmática será inferior a0 ng/ml y el paciente puede ser llevado a cirugía. Valores deP entre 1,2 y 1,5 veces el control corresponden a concen-raciones plasmáticas entre 30 y 200 ng/ml y debe esperarse2 h para el procedimiento. Valores superiores a 1,5 vecesl control se correlacionan con concentraciones plasmáti-as mayores de 200 ng/ml y debe esperarse por lo menos4 h para alcanzar una concentración plasmática inferior a0 ng/ml.

Existe discrepancia en los resultados que intentan demos-rar superioridad en el control de la hemorragia por NAOntre los diferentes fármacos protrombínicos (4F y 3F-PCC,actor VIIr activado, PCC activado). Estos estudios son deifícil comparación, ya que algunos son trabajos en ani-ales, otros en humanos en vivo y ex vivo, con modelos

elulares o plasmáticos de hemostasia. Algunos evalúan elesultado de acuerdo a la corrección de las pruebas deaboratorio, pero esto no garantiza una adecuada hemos-asia para cirugía. Otros utilizan modelos de hemorragia ennimales, pero los niveles de FT son diferentes entre las dife-entes especies y órganos y son distintos a los del humano.os pocos estudios en humanos utilizan voluntarios sanos,in hemorragia y sin factores de riesgo para trombosis, poro que no es posible extrapolar los resultados al tipo deaciente que consume NAO y en el contexto de la cirugía.o se recomiendan los derivados protrombínicos para la pre-ención de la hemorragia en el paciente anticoagulado conAO, pero pueden usarse como último recurso en el pacienteon sangrado mayor82,86 (tabla 8).

En este momento se adelantan estudios experimentaleson antídotos específicos para los NAO: andexanet alfa paraos inhibidores directos del factor Xa y aDabi-Fab para elabigatrán.

ecomendaciónn pacientes anticoagulados con NAO se sugiere conocer larCl para decidir cuándo interrumpir estos medicamentos.n situaciones de urgencia, puede guiarse la conducta decuerdo con las pruebas convencionales de coagulación. Enaso de hemorragia con estos medicamentos, pueden sertiles los concentrados protrombínicos (2 C).

anejo del sangrado y modulación de laoagulación en pacientes en tratamiento conarfarina

or más de 7 décadas, los anticoagulantes orales (AVK)


an sido parte de la práctica médica cotidiana para larevención y manejo de diferentes patologías tromboembó-icas en los lechos tanto arteriales como venosos87,88. Soloasta hace pocos anos, los anticoagulantes orales directos

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Tabla 8 Manejo de pacientes anticoagulados con nuevos anticoagulantes orales (NAO)

ATTP < 1,2Cirugía

Esperar 12-24 horas y pedir niveles plasmáticos onuevo TP y ATTP.

Esperar 12 horas y pedir niveles plasmáticos o TP y aTTP.

Retrasar la cirugía el máximo posible.

DABIGATRAN: Considera hemodiálisis especialmentesi ClrCl < 50 ml/min.

Si no se puede esperar: operar.

Adaptado de 34.

En caso de hemorragia: 4F - PCC 25-50 UI/kg o FEIBA30-50 UI/kg

Si no se puede esperar: LIevar a cirugía.

En caso de hemorragia: 4F - PCC 25-50 UI/kg o FEIBA30-50 UI/kg

aTTp 1,2-1,5

aTTp > 1,5

TP > 1,2> 200 ng/ml

TP < 1,2

PT > 1,230-200 ng/ml

> 30 ng/ml

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inhibidores de la trombina y del factor X) ingresaron albanico de opciones terapéuticas89; sin embargo, aún hayucho por conocer de estos y de la warfarina (el AVK dis-onible en nuestro medio), si bien es un medicamento deuidado por su estrecho margen terapéutico, tiene un com-ortamiento más conocido, es económico y tiene una fácilonitorización, y en términos generales baja incidencia de

ventos adversos (predominantemente hemorrágicos), cuyaresentación puede ser predicha con base en factores deiesgo ya identificados90. Por ahora, pues, la warfarina sigueiendo el protagonista en la anticoagulación oral en nuestraráctica cotidiana.

Con respecto a los eventos adversos asociados a lanticoagulación con warfarina, si bien muchas veces seresentan por factores asociados al paciente y/o el medi-amento per se, otros son debidos al consumo de ciertoslimentos, algunos medicamentos, error de la dosificación,obre entendimiento por parte del paciente (dificultades ena comunicación entre el paciente y el médico) y variabilidadn la estandarización de laboratorio.

Aproximadamente el 1,5% de la población es tratada conVK, siendo el sangrado la principal complicación asociadal tratamiento tanto en el contexto de trauma o cirugíaomo el sangrado espontáneo. Cada ano un paciente anti-oagulado tiene un riesgo de hasta el 5% de presentar algúnangrado, y del 1% de que el sangrado sea un sangrado mayor,iendo letal una cuarta parte de estos91.

Por lo anterior es importante contar en las diferentes ins-ituciones hospitalarias con protocolos que guíen el manejoe los pacientes que, consumiendo warfarina, consultan aos servicios de urgencias por sangrado activo y/o alteracio-es en el INR. Se debe recordar que el riesgo de sangrado seorrelaciona con el nivel de INR y no con la dosis de warfa-ina; por lo tanto, a mayor INR, mayor riesgo de sangrado92.


La warfarina es uno de los 3 mayores (junto con la digo-ina y la insulina) responsables de consultas a los servicios dergencias por eventos asociados a medicamentos en pacien-es mayores. En un estudio realizado en 2004, tomando

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nformación de una base de datos de vigilancia de even-os adversos asociados a medicamentes en Estados Unidos93,e evidenció que el 17,3% de las consultas a urgencias porventos adversos asociados a medicamentos fueron atribui-as al uso de warfarina, de los cuales el 73% implicaban laresencia de sangrado y el 44,2% requirieron hospitalización.

Por otra parte, no todos los sangrados motivo de con-ulta son explicados por la sobreanticoagulación per se,ino que la anticoagulación puede desenmascarar lesionesa existentes que habían pasado inadvertidas94. Esto es asírincipalmente en los sangrados de origen gastrointestinal yrogenital, cuando lesiones primarias son encontradas entren 12% y un 84%, y hasta más en algunas series, circunstanciaue obliga al estudio endoscópico de estos sangrados, peron general al análisis local estructural en cualquier caso deangrado2,95,96.

De lo anterior se puede decir que ante todo pacienteue consulte a los servicios de urgencias con elevacionessintomáticas de INR o con sangrado activo (independientee la magnitud de este), que venga consumiendo warfarina,l consenso recomienda que a través de una historia clínicantegral y un examen físico dirigido se explore, identifique yaneje la etiología específica del sangrado (lesión local) y

e analice la coingesta de medicamentos y/o alimentos quenteractúen con la warfarina.

Para el adecuado enfoque del paciente anticoaguladoue consulta a urgencias se deben establecer varios esce-arios clínicos, con base en el nivel de INR, la presencia oo de sangrado y la magnitud de este sangrado. Con res-ecto a esto último, una precisión que se debe hacer esl término de sangrado mayor, ya que con base en esta seuían las decisiones terapéuticas en la reversión de la anti-oagulación con warfarina. Según en subcomité en controle anticoagulación del comité científico de estandarización


e la International Society on Thrombosis and Haemosta-is (ISTH), se define como sangrado mayor todo aquel queesulta en muerte, evento amenazante de la vida, secue-as crónicas o consumo de recursos avanzados en cuidados

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de la salud97, y se determina por los siguientes criterios:sangrado fatal, y/o hemorragia sintomática en un área uórgano crítico (intracraneal, intraespinal, intraocular, retro-peritoneal, intraarticular, pericárdico o intramuscular) consíndrome compartimental, y/o sangrado que causa una caídade la hemoglobina de 2 g/ml o más, o necesidad de transfu-sión de 2 o más unidades de glóbulos rojos.

Teniendo ya esto en claro, entonces podemos establecer3 escenarios: paciente con elevación asintomática del INR,paciente con sangrado no mayor y paciente con sangradomayor.

¿Cuál es la estrategia terapéutica en el manejode pacientes con elevación asintomática del INR?

Si bien las elevaciones asintomáticas del INR son encontra-das más frecuentemente por el personal de los laboratoriosclínicos y en los servicios de consulta externa (clínicas deanticoagulación, consulta de medicina interna, cardiología),es posible ----y en algunos lugares usual---- que estos pacientessean enviados al servicio de urgencias para ser maneja-dos. Otra situación es cuando en los mismos servicios deurgencias un paciente anticoagulado consulta por un motivodiferente a los inherentes a su anticoagulación y se evidenciaparaclínicamente una alteración asintomática del INR.

Ya está claro que el riesgo de sangrado aumenta a medidaque el INR es más alto; sin embargo, la mayoría de sangradosocurren con un INR menor de 498. En el estudio de Pala-reti et al.99 la tasa de sangrado se duplicaba cuando el INRpasaba de entre 2 y 2,9 a entre 3 y 4,4 y se cuadruplicabacuando el INR estaba entre 4,5 y 6. A pesar de esto, el riesgoglobal de sangrado sigue siendo bajo, y a 30 días es menorde 1%100.

Para retornar a un INR en rango terapéutico hay pro-fesionales que optan por un abordaje pasivo (suspenderwarfarina), mientras otros escogen una estrategia activa(suministro de vitamina K1). En muchos lugares en el mundono se dispone de fitomenadiona (vitamina K1) para uso oral,por lo que se ha adoptado la práctica del suministro por víaoral de fitomenadiona (vitamina K1) en presentación parauso intravenoso, sin complicaciones y sin aumento de la tasade resistencia a warfarina.

En el estudio de Crowther et al.101, en el que se incluye-ron 92 pacientes con elevaciones asintomáticas del INR, semostró que en el 56% de los pacientes que recibieron vita-mina K (1 mg) versus el 20% de quienes no la recibieron selogró un INR menor de 3,2 en las primeras 24 h (p = 0,001; OR0,21; IC 95%: 0,07-0,57). Además, en el 9% de los pacientesque recibieron placebo se incrementó el INR en el día pos-terior de recibirlo, en comparación con ninguno de los querecibió el tratamiento (p = 0,056). Adicionalmente, el riesgode hemorragia fue mucho menor en quienes recibieron fito-menadiona (p = 0,0499; OR 0,187; IC 95%: 0,019-0,999).

Posteriormente, Baker et al.102 en su clínica de anticoa-gulación reclutaron durante un periodo de 2 anos un totalde 223 pacientes con elevaciones asintomáticas del INR porencima de 8, y se les suministró vitamina K1 (por vía oral,


presentación venosa) según el INR: así, INR entre 8 y 12,2,5 mg, y mayor, de 12,5 mg. En cuanto a los pacientes conINR, entre el 8 y el 12,87% llegaron a un INR menor a 5 enlas primeras 24 h (media de 3,8), y los pacientes con INR

qe

s

PRESS15

ayor de 12,70% llegaron a la misma meta; del restante0%, algunos requirieron una dosis adicional.

ecomendación

n los pacientes asintomáticos con INR menor de 6 se reco-ienda omitir la dosis de warfarina, y hacer vigilancia clínica

paraclínica si hay alto riesgo de sangrado (1 C).En los pacientes con INR entre 6 y 10 se recomienda omi-

ir la dosis de warfarina y, adicional a la vigilancia clínica el control paraclínico, suministrar por vía oral 2,5 mg detomenadiona (vitamina K1) (1 C).

En pacientes con INR mayor de 10 el consenso recomiendaue se omita la dosis de warfarina y, adicional a la vigilancialínica y el control paraclínico, se suministren por vía oral

mg de fitomenadiona (vitamina K1) (1 B).

Cuál es la estrategia terapéutica en el manejoe pacientes con elevación del INR y sangrado noayor?

l enfrentarnos a los pacientes anticoagulados que presen-an un sangrado no mayor, una de las prioridades deberá serl retorno a un nivel seguro de coagulación (tanto por riesgoemorrágico como por riesgo tromboembólico) y así evitara progresión del sangrado y el subsecuente deterioro delaciente.

Para lograr este objetivo, se ha comparado la admi-istración venosa contra la administración oral de latomenadiona. En un ensayo clínico de Lubetsky et al.103

e expuso a los pacientes con sobreanticoagulación (tantosintomáticos como con sangrado no mayor) a 2 esquemase corrección, uno oral versus otro endovenoso con vita-ina K1. En el esquema oral, para los pacientes con INR

ntre 6 y 10 se les suministraban 2,5 mg, y para aque-los con INR mayor de 10, se les suministraban 5 mg. En elsquema endovenoso, para los pacientes con INR entre 6 y0 se les aplicaba 0,5 mg, y para aquellos con INRayor de 10, se les aplicaba 1 mg. El análisis de los resul-

ados mostró que en los pacientes con INR entre 6 y 10 laespuesta fue más rápida en el grupo del protocolo endove-oso, mientras que en los pacientes con INR mayor de 10 laficacia fue comparable entre los 2 protocolos.

En un estudio retrospectivo en el que se analizaron35 aplicaciones de vitamina K (predominantemente vita-ina K1), Meehan et al.104 evidenciaron que al aplicar

itamina K por vía tanto oral como venosa se lograba aas 24 h una corrección de la sobreanticoagulación en laayoría de los pacientes (67% vs 77%, respectivamente;

= 0,87), incluso con dosis tan bajas como 1 mg por ambasías. Sin embargo, se encontró que en los pacientes en quie-es se hizo el tratamiento endovenoso (en promedio 2 mg) laorrección de la sobreanticoagulación se logró en la mayo-ía de los casos para las 8 h. Esto es trascendental en losacientes en quienes se requiere una corrección urgente,omo es el caso de los pacientes con sangrados no mayo-es. Otro hallazgo importante es que no se logró evidenciar


ue dosis mayores de 1 mg impactaran sustancialmente enl cambio del INR.

Como se ha visto, las dosis de fitomenadiona usadason relativamente bajas a las acostumbradas por algunos

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rupos; sin embargo, estas bajas dosis de entre 0,5 y 2 mge vitamina K1 por vía endovenosa han demostrado lograrevertir la sobreanticoagulación oportunamente, sin indu-ir resistencia posterior a la warfarina y disminuyendo larobabilidad de reacciones anafilácticas2,17,105.

ecomendación

n pacientes con sangrado no mayor y con INR menor de 6 seecomienda suspender la warfarina, hacer control locorre-ional del sangrado y una vigilancia clínica y seguimientostrictos (1 C).

En pacientes con INR entre 6 y 10, se recomienda omitira dosis de warfarina y, adicional al control locorregio-al del sangrado y a la vigilancia clínica y el seguimientoaraclínico, se suministre por vía venosa de 0,5 a 1 mg detomenadiona (vitamina K1) (1 B).

En los pacientes con INR mayor de 10, el consenso reco-ienda se omita la dosis de warfarina y, adicional al control

ocorregional del sangrado y a la vigilancia clínica y el segui-iento paraclínico, se suministre por vía venosa de 1 a 2 mge fitomenadiona (vitamina K1) (1 B).

Cuál es la estrategia terapéutica en el manejo deacientes con elevación del INR y sangrado mayor?

onsiderando que el paciente que tiene un sangrado mayorequiere una reversión emergente de la anticoagulación (oobreanticoagulación), no es posible esperar que se sinte-icen nuevos factores de coagulación con la administracióne vitamina K (aunque esto también es necesario), por loue estos se deben suministrar directamente. La maneraás comúnmente usada hasta los últimos anos ha sido la

ransfusión de plasma (PFC)106; sin embargo, su aplicaciónncrementa el riesgo de sobrecarga de volumen, de lesiónulmonar asociada a la transfusión y de infecciones vira-es, entre otros; además, consume tiempo en la logística deanco de sangre y no hay una concentración establecida deos factores que contiene2,107,108.

Conscientes de lo anterior, en las últimas 2 décadas sur-ieron los concentrados de complejo protrombínico (CCP),on los que se superan las limitantes ya enumeradas del usoel plasma.

En 1992, Fredriksson et al.109 hicieron un análisis retros-ectivo del uso de CCP de 3 factores comparándolo conl uso de plasma en 17 pacientes con sangrado intracere-ral, y encontraron que en aquellos tratados con CCP lanticoagulación se revirtió más rápidamente y se disminuyóa progresión del sangrado intracerebral con una tendenciao estadísticamente significativa a mejor desenlace neuro-ógico. Posteriormente en el ano 2000, Cartmill et al.110

ublican un estudio cuasiexperimental de 12 pacienteson emergencias neuroquirúrgicas hemorrágicas en donde,demás de la aplicación de vitamina K venosa, suministró

6 pacientes plasma y a otros 6 CCP, obteniendo una rever-ión dentro de los primeros 15 min en los pacientes queecibieron CCP, lo que permitió una rápida intervención qui-


úrgica.Múltiples estudios se realizaron posterior a este111---115

ninguno de ellos comparando contra plasma). Sin embargo,onsiderando que los factores dependientes de vitamina K

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on el II, VII, IX y X, y los CCP de 3 factores carecenel factor VII (o tienen concentraciones muy bajas), seesarrollaron CCP de 4 factores (incluso con heparina, anti-rombina y proteínas C y S, para evitar complicacionesrombóticas)116.

En una revisión sistemática117 se analizaron esquemas conCP de 3 factores vs CCP de 4 factores, en total 18 estudios,entro de los que se resalta que en los estudios que usa-on CCP de 4 factores, los INR iniciales eran más altos enomparación con los INR iniciales en los estudios de CCP de

factores, y a pesar de esto se logró una mayor tasa deetorno a un INR seguro34. En nuestro medio contamos cononcentrado de complejo protrombínico de 4 factores.

En 2013 se publicó el estudio de una cohorte retros-ectiva de 314 pacientes que requirieron una reversiónmergente de anticoagulación. Hickey et al.118 reflejan enl estudio la experiencia antes y después de la introducciónel concentrado de complejo protrombínico de 4 factores.redominantemente se incluyeron pacientes con hemorragiaastrointestinal e intracraneal, pero también en el contextoe cirugía emergente ----trauma, entre otros----, y se usó unaosis baja fija de 1.000 UI. En esta cohorte se demostró conignificación estadística que el CCP logró una reversión másápida de la anticoagulación en situaciones de emergenciamediana de 5,7 vs 11,8 h, p < 0,0001), y además con menorncidencia de eventos adversos (9,7% vs 19,5%, p = 0,014) yenor requerimiento de hemoderivados (glóbulos rojos). Ese anotar que la proporción de pacientes con sangrado intra-raneal y gastrointestinal era levemente mayor en el grupoe plasma, pero a pesar de eso este estudio mostró evi-encia de buena calidad que indica que el CCP es superiorl plasma en el paciente con sangrado mayor (y reversiónmergente) en cuanto a rapidez, menores eventos adversos

menor requerimiento transfusional119.Entre octubre de 2008 y noviembre de 2010, Sarode

t al.120 realizaron un ensayo clínico multicéntrico de nonferioridad entre un concentrado de complejo protrombí-ico de 4 factores versus plasma en pacientes no quirúrgicos,on sangrado mayor. Se incluyeron 202 pacientes, y por lasaracterísticas de la intervención y el control, la aplicacióne estas no era con cegamiento, pero sí el análisis de la efi-acia hemostática que se hizo con un comité independiente.e encontró que el tiempo de infusión de CCP fue de 17 minn mediana versus 148 min para plasma; además, el volu-en fue en mediana de 99,4 ml con CCP versus 813,5 ml con

plicación de plasma.Y no solo se requirió menor volumen y tiempo con el CCP,

ino que tanto clínica como paraclínicamente el desempenoambién fue mejor. Considerando que en el estudio el esce-ario implicaba pacientes con sangrado mayor, en quienese requiere la reversión rápida de la coagulación, se eviden-ió que esta corrección del INR (menor de 1,3 en la primeraedia hora luego de la aplicación del tratamiento) se logró

n el 62,2% de los pacientes tratados con CCP, pero tanolo en el 9,6% de quienes recibieron plasma. Además, laficacia hemostática fue buena o excelente para el 72% deos pacientes que recibieron CCP, mientras que para quienesecibieron plasma solo se alcanzó una buena o excelente


emostasia en el 65% de los casos, esto sin diferencia en losventos tromboembólicos posteriores y con un 6,9% más deventos de sobrecarga hídrica en los pacientes que recibie-on plasma que en los sometidos a CCP.

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Reversión de la anticoagulación por warfarina en el servicio de urgencias

Paciente consulta aurgencias

Consulta declasificación (triage)

Atención inicialurgente (triage II)

Historia clínica integralExamen físico dirigido

Laboratorios hemograma

ClasificaciónEcografía

TomografíaImágenes

TP - INR

No Sí

Atención inicialemergente (triage I)

Soporte vital dirigido

Asegurar vía aérea

Buena ventilación

Déficit neurológico

Exploración

Valoracion secundaria

Vitamina K venosa,diluida lenta, 5-10 mg

Aplicar complejoconcentrado

protrombínico

¿Haysangrado no

mayor?

Sí

No

INR < 6 INR > 10INR 6-10

INR < 6 INR > 10

Omitir dosisVitamina K1

venosa,1 mg


venosa,0,5 mg

Omitir dosisVigilanciaclínica y

paraclínica

Omitir dosisVigilanciaclínica y

paraclínica

Omitir dosisVitamina K1oral, 2,5 mgVigilanciaestrecha


oral, 5 mgVigilanciaestrecha

INR 6-10

Control de hemorragia

¿Hay sangradomayor?∗

Figura 3 Propuesta de protocolo de reversión de la anticoagulación con warfarina en el paciente que consulta al servicio de urgen-rvici

pne1tdp

cias. Para facilidad a la hora de la toma de decisiones en los seen el siguiente protocolo (flujograma).

En cuanto a la dosis a aplicar, el cálculo se hace en uni-dades internacionales (UI) de factor IX, y se ha mencionadola dosis de entre 25 y 50 UI de factor IX/kg, pero esta dosises tomada del manejo de pacientes con hemofilia34, y ennuestro escenario no hay déficit absoluto de factores, ni deun solo factor121. Hay estudios que hablan de dosis tan bajascomo 7 UI de factor IX/kg que son efectivas en elevaciones


moderadas del INR, ya que la reversión es subóptima cuandoel INR es mayor de 530,122. Dosis bajas fijas de 1.040 UI de fac-tor IX también han sido estudiadas, siendo costo-efectivas

rem

os de urgencias, se condensan las diferentes recomendaciones

ara elevaciones del INR por debajo de 7,5, y no así paraiveles mayores de sobreanticoagulación123. Otra estrategias la estrategia variable basada en INR; así, INR menor de 5:5 UI de factor IX/kg, y mayor de 5: 30 UI de factor IX/kg, queambién ha mostrado ser efectiva incluso en otros escenariosiferentes a la anticoagulación por AVK124. Otra estrategialantea 3 pasos: 1) determinar el INR objetivo con base en el


iesgo tromboembólico y el tipo de sangrado; 2) determinarl porcentaje de actividad de factores con base en el INRedido, y 3) calcular la dosis con base en la fórmula:

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Tabla 9 Resumen de recomendaciones. Evaluación con estrategia GRADE

Pregunta Recomendación GRADE

Fisiopatología NA

¿Cuál es la recomendación acercadel uso de protocolos de manejoen pacientes con sangrado?

El consenso recomienda la implementación de clínicas de anticoagulación (1 C)El consenso recomienda el uso de protocolos de manejo (1 C)

1. Aproximación clínica y fisiológicaa la coagulopatía1.1. ¿Cuál es la utilidad de laspruebas viscoelásticas paravaloración de la hemostasia en lasdecisiones terapéuticas enpacientes con sangrado en cirugía?

1. Se sugiere el uso de pruebas viscoelásticas para guiar el manejo se sangradoen pacientes en cirugía (2B)Las pruebas viscoelásticas para valoración de la hemostasia (PVVH:TEG®;ROTEM®) pueden ser superiores a las pruebas convencionales (PT; TTPa). Sesugiere su uso en la detección temprana y la terapia dirigida de trastornosrelacionados con hipo-hipercoagulabilidad, disfunción plaquetariay fenómenos asociados a consumo de fibrinógeno en pacientes críticosde cirugía y trauma (2 B)

1.2. ¿Puede el clínico, a través de laspruebas viscoelásticas paravaloración de la hemostasia, guiarla terapia hemostática o elabordaje terapéutico de lospacientes con sangrado?

Las PVVH pueden optimizar los abordajes transfusionales y se recomiendaguiar la terapia hemostática en pacientes quirúrgicos con sangrado mayorpor trauma y cirugía mayor cuando forman parte de algoritmos institucionalesde manejo (1 C)

2. ¿Cuál es el enfoque terapéutico lacoagulopatía y sangrado asociadoa trauma?2.1. ¿Cuál es la utilidad del ácidotranexámico en el manejo delsangrado de pacientes con trauma?

1. Se recomienda el uso de ácido tranexámico para el manejo temprano(menor a 3 h) del sangrado en trauma a una dosis de carga de 1 g en infusióndurante 10 min, seguida de una infusión continua intravenosa de 1 g durante8 h (1 A)

2.2. ¿Cuál es la utilidad de latrasfusión de plasma frescocongelado, y del uso deconcentrados de complejo deprotrombina o factor VIIa, en elmanejo del sangrado de pacientescon politraumatismo?

1. Se sugiere en pacientes con choque hemorrágico la administración deplasma fresco congelado (2 C) y sugerimos una proporción de plasma frescocongelado:glóbulos rojos de al menos 1: 2 (2 C)2. Para el manejo del sangrado potencialmente fatal (paciente inestable)en trauma de pacientes con uso de warfarina se recomienda el uso deconcentrado de complejo protombínico 4 factores y vitamina K (1 B)3. Se sugiere en paciente con trauma y sospecha de deficiencia de factoresdependientes de vitamina K, la reversión del sangrado de complejoprotombínico 4 factores sobre el uso de plasma fresco congelado, teniendoen cuenta el beneficio en pacientes ancianos dado por sobrecarga de volumen,falla cardiaca y/o falla renal (2 C)

3.1. ¿Cuál es la estrategia deestratificación del riesgo depaciente con cirugía electivaanticoagulados con antagonistasde la vitamina K?

Si la intervención quirúrgica puede esperar más de 24 h, se recomienda unadosis de vitamina K1 de 1 a 2 mg por vía oral (1 B). En casos urgentes (tiempode espera < 6 h) se sugiere revertir el efecto de la warfarina con 10 mg i.v.de vitamina K1 más 4F-CCP de 4 factores (primera opción) o PFC, dosificado deacuerdo con el INR actual y el peso del paciente (2 B)

3.2. ¿Cuál es la aproximación clínicay el manejo en el paciente querequiere cirugía y se encuentraanticoagulado con anticoagulantesde blanco específico o nuevosanticoagulantes orales?

Se sugiere en pacientes anticoagulados con NAO conocer la CrCl. Ensituaciones de urgencia, puede guiarse la conducta de acuerdo con las pruebasconvencionales de coagulación. En caso de hemorragia con estosmedicamentos, pueden ser útiles los concentrados protrombínicos (2 C)

4.1. ¿Cuál es la estrategia terapéuticaen el manejo de pacientes conelevación asintomática del INR?

Se recomienda en los pacientes asintomáticos con INR: menor de 6, se omitala dosis de warfarina y se haga vigilancia clínica y paraclínica si hay alto riesgode sangrado (1 C)Se recomienda en los pacientes con INR entre 6 y 10, omitir la dosis dewarfarina y adicional a la vigilancia clínica y el control paraclínico, suministrarpor vía oral 2,5 mg de fitomenadiona (vitamina K1) (1 C)En pacientes con INR mayor de 10, se recomienda que se omita la dosisde warfarina y adicional a la vigilancia clínica y el control paraclínico, sesuministre por vía oral de 5 mg de fitomenadiona (vitamina K1) (1 B)



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Tabla 9 (Continuación)

Pregunta Recomendación GRADE

4.2. ¿Cuál es la estrategiaterapéutica en el manejo depacientes con elevación del INRy sangrado no mayor?

Se recomienda en pacientes con sangrado no mayor con INR menor de 6, sesuspenda warfarina, se haga control locorregional del sangrado y unavigilancia clínica y seguimiento estrictos (1 C)

En pacientes con INR entre 6 y 10, se recomienda omitir la dosis de warfarinay adicional al control locorregional del sangrado y a la vigilancia clínica, sesuministre por vía venosa de 0,5 a 1 mg de fitomenadiona (vitamina K1) (1 B)En los pacientes con INR mayor de 10, se recomienda omitir la dosis dewarfarina, control locorregional del sangrado, vigilancia clínica, suministrarpor vía venosa de 1 a 2 mg de fitomenadiona (vitamina K1) (1 B)

4.3. ¿Cuál es la estrategiaterapéutica en el manejo depacientes con elevación del INRy sangrado mayor?

Se recomienda soporte vital dirigido (incluyendo toma de paraclínicos eimágenes pertinentes de manera temprana) realizando reanimación guiadapor metas (según sea el órgano o sistema comprometido (1 C)Se recomienda uso de vitamina K de 5 a 10 mg i.v. y concentrado de complejoprotrombínico de 4 factores (primera opción) sobre el uso de plasma frescocongelado (1 B).Se sugiere que en el servicio de urgencias cuente con concentrado decomplejo protrombínico de 4 factores (rápidamente accesible) y de una dosis

e cá

iutdpd

C

Lpcdc

B

o protocolo d

(% actividad objetivo − % actividad medido) × peso enkg

Esta estrategia permite no solo determinar cuántas UI defactor IX aplicar, sino también conocer cuántos mililitros serequerirían en plasma, evidenciando las grandes diferenciasde volumen necesario para el mismo objetivo125. Esta estra-tegia ha demostrado ser adecuadamente costo-efectiva encomparación con otras estrategias126. Se propone protocolode manejo en el sangrado de pacientes con el uso de warfa-rina (fig. 3).

Se realizó una revisión sistemática127 que analizaba laefectividad clínica y paraclínica de diferentes esquemas dedosificación de CCP en escenarios emergentes, mostrandoque de todas las estrategias, las 2 menos exitosas son lasdosis bajas fijas y en los casos en que se usó el criterioempírico del médico tratante.

Recomendación

Se recomienda soporte vital dirigido (incluyendo toma deparaclínicos e imágenes pertinentes de manera temprana)realizando reanimación guiada por metas (según sea elórgano o sistema comprometido) (1 C).

Se recomienda uso de vitamina K de 5 a 10 mg i.v. y con-centrado de complejo protrombínico de 4 factores (primeraopción) sobre el uso de plasma fresco congelado (1 B).

Se sugiere que el servicio de urgencias cuente conconcentrado de complejo protrombínico de 4 factores (rápi-damente accesible) y de una dosis o protocolo de cálculo dedosis previamente establecido (2 C).

Conclusiones


Un enfoque multidisciplinario para el manejo de pacien-tes con sangrado en diferentes escenarios clínicos continúasiendo la piedra angular de un tratamiento adecuado. Cada

lculo de dosis previamente establecido (2 C)

nstitución tiene que desarrollar, implementar y adherirse an protocolo de tratamiento basada en la evidencia, adap-ado a las circunstancias locales. A medida que se dispongae nueva evidencia científica, las guías de práctica clínica yrotocolos locales tendrán que adaptase y seguir un procesoe actualización (tabla 9).

onflicto de intereses

os autores declaran apoyo logístico para la reunión porarte de la companía Biospifar S.A. Durante la delibera-ión, el acuerdo en la recomendaciones y la elaboraciónel manuscrito no se conto con la paticipacion de ningunaompanía farmacéutica.

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