Ácido desoxirribonucleico 1

Ácido desoxirribonucleico

Situación del ADN dentro de una célula eucariota.

El ácido desoxirribonucleico,frecuentemente abreviado como ADN,es un ácido nucleico que contieneinstrucciones genéticas usadas en eldesarrollo y funcionamiento de todoslos organismos vivos conocidos yalgunos virus, y es responsable de sutransmisión hereditaria. El papelprincipal de la molécula de ADN es elalmacenamiento a largo plazo deinformación. Muchas veces, el ADN escomparado con un plano o una receta, oun código, ya que contiene lasinstrucciones necesarias para construirotros componentes de las células, comolas proteínas y las moléculas de ARN.Los segmentos de ADN que llevan estainformación genética son llamadosgenes, pero las otras secuencias deADN tienen propósitos estructurales otoman parte en la regulación del uso deesta información genética.

Desde el punto de vista químico, elADN es un polímero de nucleótidos, esdecir, un polinucleótido. Un polímero es un compuesto formado por muchas unidades simples conectadas entre sí,como si fuera un largo tren formado por vagones. En el ADN, cada vagón es un nucleótido, y cada nucleótido, a suvez, está formado por un azúcar (la desoxirribosa), una base nitrogenada (que puede ser adenina→A, timina→T,citosina→C o guanina→G) y un grupo fosfato que actúa como enganche de cada vagón con el siguiente. Lo quedistingue a un vagón (nucleótido) de otro es, entonces, la base nitrogenada, y por ello la secuencia del ADN seespecifica nombrando sólo la secuencia de sus bases. La disposición secuencial de estas cuatro bases a lo largo de lacadena (el ordenamiento de los cuatro tipos de vagones a lo largo de todo el tren) es la que codifica la informacióngenética: por ejemplo, una secuencia de ADN puede ser ATGCTAGATCGC... En los organismos vivos, el ADN sepresenta como una doble cadena de nucleótidos, en la que las dos hebras están unidas entre sí por unas conexionesdenominadas puentes de hidrógeno.[1]

Para que la información que contiene el ADN pueda ser utilizada por la maquinaria celular, debe copiarse en primer lugar en unos trenes de nucleótidos, más cortos y con unas unidades diferentes, llamados ARN. Las moléculas de ARN se copian exactamente del ADN mediante un proceso denominado transcripción. Una vez procesadas en el núcleo celular, las moléculas de ARN pueden salir al citoplasma para su utilización posterior. La información contenida en el ARN se interpreta usando el código genético, que especifica la secuencia de los aminoácidos de las proteínas, según una correspondencia de un triplete de nucleótidos (codón) para cada aminoácido. Esto es, la información genética (esencialmente: qué proteínas se van a producir en cada momento del ciclo de vida de una célula) se halla codificada en las secuencias de nucleótidos del ADN y debe traducirse para poder funcionar. Tal traducción se realiza usando el código genético a modo de diccionario. El diccionario "secuencia de

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nucleótido-secuencia de aminoácidos" permite el ensamblado de largas cadenas de aminoácidos (las proteínas) en elcitoplasma de la célula. Por ejemplo, en el caso de la secuencia de ADN indicada antes (ATGCTAGATCGC...), laARN polimerasa utilizaría como molde la cadena complementaria de dicha secuencia de ADN (que seríaTAC-GAT-CTA-GCG-...) para transcribir una molécula de ARNm que se leería AUG-CUA-GAU-CGC-... ; el ARNmresultante, utilizando el código genético, se traduciría como la secuencia de aminoácidos metionina-leucina-ácidoaspártico-arginina-...Las secuencias de ADN que constituyen la unidad fundamental, física y funcional de la herencia se denominangenes. Cada gen contiene una parte que se transcribe a ARN y otra que se encarga de definir cuándo y dónde debenexpresarse. La información contenida en los genes (genética) se emplea para generar ARN y proteínas, que son loscomponentes básicos de las células, los "ladrillos" que se utilizan para la construcción de los orgánulos u organeloscelulares, entre otras funciones.Dentro de las células, el ADN está organizado en estructuras llamadas cromosomas que, durante el ciclo celular, seduplican antes de que la célula se divida. Los organismos eucariotas (por ejemplo, animales, plantas, y hongos)almacenan la mayor parte de su ADN dentro del núcleo celular y una mínima parte en elementos celulares llamadosmitocondrias, y en los plastos y los centros organizadores de microtúbulos o centríolos, en caso de tenerlos; losorganismos procariotas (bacterias y arqueas) lo almacenan en el citoplasma de la célula, y, por último, los virus ADNlo hacen en el interior de la cápsida de naturaleza proteica. Existen multitud de proteínas, como por ejemplo lashistonas y los factores de transcripción, que se unen al ADN dotándolo de una estructura tridimensional determinaday regulando su expresión. Los factores de transcripción reconocen secuencias reguladoras del ADN y especifican lapauta de transcripción de los genes. El material genético completo de una dotación cromosómica se denominagenoma y, con pequeñas variaciones, es característico de cada especie.

Historia de la genética

Friedrich Miescher, biólogo y médico suizo(1844-1895).

El ADN lo aisló por primera vez, durante el invierno de 1869, elmédico suizo Friedrich Miescher mientras trabajaba en la Universidadde Tubinga. Miescher realizaba experimentos acerca de la composiciónquímica del pus de vendas quirúrgicas desechadas cuando notó unprecipitado de una sustancia desconocida que caracterizóquímicamente más tarde.[2][3] Lo llamó nucleína, debido a que lo habíaextraído a partir de núcleos celulares.[4] Se necesitaron casi 70 años deinvestigación para poder identificar los componentes y la estructura delos ácidos nucleicos.

En 1919 Phoebus Levene identificó que un nucleótido está formadopor una base nitrogenada, un azúcar y un fosfato.[5] Levene sugirió queel ADN generaba una estructura con forma de solenoide (muelle) conunidades de nucleótidos unidos a través de los grupos fosfato. En 1930Levene y su maestro Albrecht Kossel probaron que la nucleína deMiescher es un ácido desoxirribonucleico (ADN) formado por cuatrobases nitrogenadas (citosina (C), timina (T), adenina (A) y guanina(G)), el azúcar desoxirribosa y un grupo fosfato, y que, en su estructurabásica, el nucleótido está compuesto por un azúcar unido a la base y alfosfato.[6] Sin embargo, Levene pensaba que la cadena era corta y que las bases se repetían en un orden fijo. En 1937William Astbury produjo el primer patrón de difracción de rayos X que mostraba que el ADN tenía una estructuraregular.[7]

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Maclyn McCarty con Francis Crick y James DWatson.

La función biológica del ADN comenzó a dilucidarse en 1928, con unaserie básica de experimentos de la genética moderna realizados porFrederick Griffith, quien estaba trabajando con cepas "lisas" (S) o"rugosas" (R) de la bacteria Pneumococcus (causante de la neumonía),según la presencia (S) o no (R) de una cápsula azucarada, que es la queconfiere virulencia (véase también experimento de Griffith). Lainyección de neumococos S vivos en ratones produce la muerte deéstos, y Griffith observó que, si inyectaba ratones con neumococos Rvivos o con neumococos S muertos por calor, los ratones no morían.Sin embargo, si inyectaba a la vez neumococos R vivos y neumococosS muertos, los ratones morían, y en su sangre se podían aislarneumococos S vivos. Como las bacterias muertas no pudieron haberse

multiplicado dentro del ratón, Griffith razonó que debía producirse algún tipo de cambio o transformación de un tipobacteriano a otro por medio de una transferencia de alguna sustancia activa, que denominó principio transformante.Esta sustancia proporcionaba la capacidad a los neumococos R de producir una cápsula azucarada y transformarseasí en virulentas. En los siguientes 15 años, estos experimentos iniciales se replicaron mezclando distintos tipos decepas bacterianas muertas por el calor con otras vivas, tanto en ratones (in vivo) como en tubos de ensayo (invitro).[8] La búsqueda del «factor transformante» que era capaz de hacer virulentas a cepas que inicialmente no loeran continuó hasta 1944, año en el cual Oswald Avery, Colin MacLeod y Maclyn McCarty realizaron unexperimento hoy clásico. Estos investigadores extrajeron la fracción activa (el factor transformante) y, medianteanálisis químicos, enzimáticos y serológicos, observaron que no contenía proteínas, ni lípidos no ligados, nipolisacáridos activos, sino que estaba constituido principalmente por "una forma viscosa de ácidodesoxirribonucleico altamente polimerizado", es decir, ADN. El ADN extraído de las cepas bacterianas S muertaspor el calor lo mezclaron "in vitro" con cepas R vivas: el resultado fue que se formaron colonias bacterianas S, por loque se concluyó inequívocamente que el factor o principio transformante era el ADN.[9]

A pesar de que la identificación del ADN como principio transformante aún tardó varios años en ser universalmenteaceptada, este descubrimiento fue decisivo en el conocimiento de la base molecular de la herencia, y constituye elnacimiento de la genética molecular. Finalmente, el papel exclusivo del ADN en la heredabilidad fue confirmado en1952 mediante los experimentos de Alfred Hershey y Martha Chase, en los cuales comprobaron que el fago T2transmitía su información genética en su ADN, pero no en su proteína[10] (véase también experimento de Hershey yChase).En cuanto a la caracterización química de la molécula, en 1940 Chargaff realizó algunos experimentos que lesirvieron para establecer las proporciones de las bases nitrogenadas en el ADN. Descubrió que las proporciones depurinas eran idénticas a las de pirimidinas, la "equimolecularidad" de las bases ([A]=[T], [G]=[C]) y el hecho de quela cantidad de G+C en una determinada molécula de ADN no siempre es igual a la cantidad de A+T y puede variardesde el 36 hasta el 70 por ciento del contenido total.[6] Con toda esta información y junto con los datos de difracciónde rayos X proporcionados por Rosalind Franklin, James Watson y Francis Crick propusieron en 1953 el modelo dela doble hélice de ADN para representar la estructura tridimensional del polímero.[] En una serie de cinco artículosen el mismo número de Nature se publicó la evidencia experimental que apoyaba el modelo de Watson y Crick.[11]

De éstos, el artículo de Franklin y Raymond Gosling fue la primera publicación con datos de difracción de rayos Xque apoyaba el modelo de Watson y Crick,[][12] y en ese mismo número de Nature también aparecía un artículosobre la estructura del ADN de Maurice Wilkins y sus colaboradores.[]

Watson, Crick y Wilkins recibieron conjuntamente, en 1962, después de la muerte de Rosalind Franklin, el PremioNobel en Fisiología o Medicina.[13] Sin embargo, el debate continúa sobre quién debería recibir crédito por eldescubrimiento.[14]

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Propiedades físicas y químicas

Estructura química del ADN: dos cadenas de nucleótidos conectadas mediante puentesde hidrógeno, que aparecen como líneas punteadas.

El ADN es un largo polímero formadopor unidades repetitivas, losnucleótidos.[][15] Una doble cadena deADN mide de 22 a 26 angstroms (2,2 a2,6 nanómetros) de ancho, y una unidad(un nucleótido) mide 3,3 Å (0,33 nm) delargo.[16] Aunque cada unidad individualque se repite es muy pequeña, lospolímeros de ADN pueden ser moléculasenormes que contienen millones denucleótidos. Por ejemplo, el cromosomahumano más largo, el cromosomanúmero 1, tiene aproximadamente 220millones de pares de bases.[17]

En los organismos vivos, el ADN nosuele existir como una moléculaindividual, sino como una pareja demoléculas estrechamente asociadas. Lasdos cadenas de ADN se enroscan sobresí mismas formando una especie deescalera de caracol, denominada doblehélice. El modelo de estructura en doblehélice fue propuesto en 1953 por JamesWatson y Francis Crick (el artículoMolecular Structure of Nucleic Acids: AStructure for Deoxyribose Nucleic Acid fue publicado el 25 de abril de 1953 en Nature), después de obtener unaimagen de la estructura de doble hélice gracias a la refracción por rayos X hecha por Rosalind Franklin.[18] El éxitode este modelo radicaba en su consistencia con las propiedades físicas y químicas del ADN. El estudio mostrabaademás que la complementariedad de bases podía ser relevante en su replicación, y también la importancia de lasecuencia de bases como portadora de información genética.[][19][20] Cada unidad que se repite, el nucleótido,contiene un segmento de la estructura de soporte (azúcar + fosfato), que mantiene la cadena unida, y una base, queinteracciona con la otra cadena de ADN en la hélice. En general, una base ligada a un azúcar se denomina nucleósidoy una base ligada a un azúcar y a uno o más grupos fosfatos recibe el nombre de nucleótido.

Cuando muchos nucleótidos se encuentran unidos, como ocurre en el ADN, el polímero resultante se denominapolinucleótido.[21]

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ComponentesEstructura de soporte: La estructura de soporte de una hebra de ADN está formada por unidades alternas de gruposfosfato y azúcar.[] El azúcar en el ADN es una pentosa, concretamente, la desoxirribosa.• Ácido fosfórico:

Enlace fosfodiéster. El grupo fosfato (PO43-) une el carbono

5' del azúcar de un nucleósido con el carbono 3' delsiguiente.

Su fórmula química es H3PO4. Cada nucleótido puedecontener uno (monofosfato: AMP), dos (difosfato: ADP)o tres (trifosfato: ATP) grupos de ácido fosfórico,aunque como monómeros constituyentes de los ácidosnucleicos sólo aparecen en forma de nucleósidosmonofosfato.

• Desoxirribosa:Es un monosacárido de 5 átomos de carbono (unapentosa) derivado de la ribosa, que forma parte de laestructura de nucleótidos del ADN. Su fórmula esC5H10O4. Una de las principales diferencias entre elADN y el ARN es el azúcar, pues en el ARN la2-desoxirribosa del ADN es reemplazada por unapentosa alternativa, la ribosa.[20]

Las moléculas de azúcar se unen entre sí a través degrupos fosfato, que forman enlaces fosfodiéster entre losátomos de carbono tercero (3′, «tres prima») y quinto (5′,«cinco prima») de dos anillos adyacentes de azúcar. Laformación de enlaces asimétricos implica que cada hebrade ADN tiene una dirección. En una doble hélice, ladirección de los nucleótidos en una hebra (3′ → 5′) esopuesta a la dirección en la otra hebra (5′ → 3′). Estaorganización de las hebras de ADN se denominaantiparalela; son cadenas paralelas, pero con direccionesopuestas. De la misma manera, los extremos asimétricosde las hebras de ADN se denominan extremo 5′ («cinco prima») y extremo 3′ («tres prima»), respectivamente.

• Bases nitrogenadas:Las cuatro bases nitrogenadas mayoritarias que se encuentran en el ADN son la adenina (A), la citosina (C), laguanina (G) y la timina (T). Cada una de estas cuatro bases está unida al armazón de azúcar-fosfato a travésdel azúcar para formar el nucleótido completo (base-azúcar-fosfato). Las bases son compuestos heterocíclicosy aromáticos con dos o más átomos de nitrógeno, y, dentro de las bases mayoritarias, se clasifican en dosgrupos: las bases púricas o purinas (adenina y guanina), derivadas de la purina y formadas por dos anillosunidos entre sí, y las bases pirimidínicas o bases pirimídicas o pirimidinas (citosina y timina), derivadas de lapirimidina y con un solo anillo.[20] En los ácidos nucleicos existe una quinta base pirimidínica, denominadauracilo (U), que normalmente ocupa el lugar de la timina en el ARN y difiere de ésta en que carece de ungrupo metilo en su anillo. El uracilo no se encuentra habitualmente en el ADN, sólo aparece raramente comoun producto residual de la degradación de la citosina por procesos de desaminación oxidativa.

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Timina: 2, 4-dioxo, 5-metilpirimidina.

• Timina:En el código genético se representa con la letra T. Es un derivadopirimidínico con un grupo oxo en las posiciones 2 y 4, y un grupometil en la posición 5. Forma el nucleósido timidina (siempredesoxitimidina, ya que sólo aparece en el ADN) y el nucleótidotimidilato o timidina monofosfato (dTMP). En el ADN, la timinasiempre se empareja con la adenina de la cadena complementariamediante 2 puentes de hidrógeno, T=A. Su fórmula química esC5H6N2O2 y su nomenclatura 2, 4-dioxo, 5-metilpirimidina.

Citosina: 2-oxo, 4-aminopirimidina.

• Citosina:En el código genético se representa con la letra C. Es un derivadopirimidínico, con un grupo amino en posición 4 y un grupo oxoen posición 2. Forma el nucleósido citidina (desoxicitidina en elADN) y el nucleótido citidilato o (desoxi)citidina monofosfato(dCMP en el ADN, CMP en el ARN). La citosina siempre seempareja en el ADN con la guanina de la cadena complementariamediante un triple enlace, C≡G. Su fórmula química es C4H5N3Oy su nomenclatura 2-oxo, 4 aminopirimidina. Su masa moleculares de 111,10 unidades de masa atómica. La citosina se descubrióen 1894, al aislarla del tejido del timo de carnero.

Adenina: 6-aminopurina.

• Adenina:En el código genético se representa con la letra A. Es un derivadode la purina con un grupo amino en la posición 6. Forma elnucleósido adenosina (desoxiadenosina en el ADN) y elnucleótido adenilato o (desoxi)adenosina monofosfato (dAMP,AMP). En el ADN siempre se empareja con la timina de lacadena complementaria mediante 2 puentes de hidrógeno, A=T.Su fórmula química es C5H5N5 y su nomenclatura6-aminopurina. La adenina, junto con la timina, fue descubiertaen 1885 por el médico alemán Albrecht Kossel.

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Guanina: 6-oxo, 2-aminopurina.

• Guanina:En el código genético se representa con la letra G. Es underivado púrico con un grupo oxo en la posición 6 y un grupoamino en la posición 2. Forma el nucleósido (desoxi)guanosina yel nucleótido guanilato o (desoxi)guanosina monofosfato (dGMP,GMP). La guanina siempre se empareja en el ADN con lacitosina de la cadena complementaria mediante tres enlaces dehidrógeno, G≡C. Su fórmula química es C5H5N5O y sunomenclatura 6-oxo, 2-aminopurina.

También existen otras bases nitrogenadas (las llamadas bases nitrogenadasminoritarias), derivadas de forma natural o sintética de alguna otra base

mayoritaria. Lo son por ejemplo la hipoxantina, relativamente abundante en el tRNA, o la cafeína, ambas derivadasde la adenina; otras, como el aciclovir, derivadas de la guanina, son análogos sintéticos usados en terapia antiviral;otras, como una de las derivadas del uracilo, son antitumorales.

Las bases nitrogenadas tienen una serie de características que les confieren unas propiedades determinadas. Unacaracterística importante es su carácter aromático, consecuencia de la presencia en el anillo de dobles enlaces enposición conjugada. Ello les confiere la capacidad de absorber luz en la zona ultravioleta del espectro en torno a los260 nm, lo cual puede aprovecharse para determinar el coeficiente de extinción del ADN y hallar la concentraciónexistente de los ácidos nucleicos. Otra de sus características es que presentan tautomería o isomería de gruposfuncionales, debido a que un átomo de hidrógeno unido a otro átomo puede migrar a una posición vecina; en lasbases nitrogenadas se dan dos tipos de tautomerías: tautomería lactama-lactima, donde el hidrógeno migra delnitrógeno al oxígeno del grupo oxo (forma lactama) y viceversa (forma lactima), y tautomería imina-amina primaria,donde el hidrógeno puede estar formando el grupo amina (forma amina primaria) o migrar al nitrógeno adyacente(forma imina). La adenina sólo puede presentar tautomería amina-imina, la timina y el uracilo muestran tautomeríadoble lactama-lactima, y la guanina y citosina pueden presentar ambas. Por otro lado, y aunque se trate de moléculasapolares, las bases nitrogenadas presentan suficiente carácter polar como para establecer puentes de hidrógeno, yaque tienen átomos muy electronegativos (nitrógeno y oxígeno) que presentan carga parcial negativa, y átomos dehidrógeno con carga parcial positiva, de manera que se forman dipolos que permiten que se formen estos enlacesdébiles.Se estima que el genoma humano haploide tiene alrededor de 3.000 millones de pares de bases. Para indicar eltamaño de las moléculas de ADN se indica el número de pares de bases, y como derivados hay dos unidades demedida muy utilizadas, la kilobase (kb), que equivale a 1.000 pares de bases, y la megabase (Mb), que equivale a unmillón de pares de bases.

Apareamiento de bases

Un par de bases C≡G con tres puentes dehidrógeno.

La dóble hélice de ADN se mantiene estable mediante la formación depuentes de hidrógeno entre las bases asociadas a cada una de las doshebras. Para la formación de un enlace de hidrógeno una de las basesdebe presentar un "donador" de hidrógenos con un átomo de hidrógenocon carga parcial positiva (-NH2 o -NH) y la otra base debe presentarun grupo "aceptor" de hidrógenos con un átomo cargadoelectronegativamente (C=O o N). Los puentes de hidrógeno sonuniones más débiles que los típicos enlaces químicos covalentes, como

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Un par A=T con dos puentes de hidrógeno. Lospuentes de hidrógeno se muestran como líneas

discontinuas.

los que conectan los átomos en cada hebra de ADN, pero más fuertesque interacciones hidrófobas individuales, enlaces de Van der Waals,etc. Como los puentes de hidrógeno no son enlaces covalentes, puedenromperse y formarse de nuevo de forma relativamente sencilla. Poresta razón, las dos hebras de la doble hélice pueden separarse comouna cremallera, bien por fuerza mecánica o por alta temperatura.[22] Ladoble hélice se estabiliza además por el efecto hidrofóbico y elapilamiento, que no se ven influidos por la secuencia de bases delADN.[23]

Cada tipo de base en una hebra forma un enlace únicamente con untipo de base en la otra hebra, lo que se denomina complementariedad de las bases. Así, las purinas forman enlacescon las pirimidinas, de forma que A se enlaza sólo con T, y C sólo con G. La organización de dos nucleótidosapareados a lo largo de la doble hélice se denomina apareamiento de bases. Este emparejamiento corresponde a laobservación ya realizada por Erwin Chargaff (1905-2002),[24] que mostró que la cantidad de adenina era muy similara la cantidad de timina, y que la cantidad de citosina era igual a la cantidad de guanina en el ADN. Como resultadode esta complementariedad, toda la información contenida en la secuencia de doble hebra de la hélice de ADN estáduplicada en cada hebra, lo cual es fundamental durante el proceso de replicación del ADN. En efecto, estainteracción reversible y específica entre pares de bases complementarias es crítica para todas las funciones del ADNen los organismos vivos.[]

Como se ha indicado anteriormente, los dos tipos de pares de bases forman un número diferente de enlaces dehidrógeno: A=T forman dos puentes de hidrógeno, y C≡G forman tres puentes de hidrógeno (ver imágenes). El parde bases GC es por tanto más fuerte que el par de bases AT. Como consecuencia, tanto el porcentaje de pares debases GC como la longitud total de la doble hélice de ADN determinan la fuerza de la asociación entre las dos hebrasde ADN. Las dobles hélices largas de ADN con alto contenido en GC tienen hebras que interaccionan másfuertemente que las dobles hélices cortas con alto contenido en AT.[25] Por esta razón, las zonas de la doble hélice deADN que necesitan separarse fácilmente tienden a tener un alto contenido en AT, como por ejemplo la secuenciaTATAAT de la caja de Pribnow de algunos promotores.[26] En el laboratorio, la fuerza de esta interacción puedemedirse buscando la temperatura requerida para romper los puentes de hidrógeno, la temperatura de fusión (tambiéndenominado valor Tm, del inglés melting temperature). Cuando todas las pares de bases en una doble hélice sefunden, las hebras se separan en solución en dos hebras completamente independientes. Estas moléculas de ADN dehebra simple no tienen una única forma común, sino que algunas conformaciones son más estables que otras.[27]

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Otros tipos de pares de bases

Par de bases A=T de tipo Watson-Crick. En azul el donador de hidrógenos y enrojo el aceptor.

Par de bases A=T de tipo Watson-Crick reverso. En azul el donador de hidrógenosy en rojo el aceptor. Nótese que la pirimidina ha sufrido un giro de 180º sobre el

eje del carbono 6.

Existen diferentes tipos de pares de basesque se pueden formar según el modo comose forman los puentes de hidrógeno. Los quese observan en la doble hélice de ADN sonlos llamados pares de bases Watson-Crick,pero también existen otros posibles pares debases, como los denominados Hoogsteen yWobble u oscilante, que pueden aparecer encircunstancias particulares. Además, paracada tipo existe a su vez el mismo parreverso, es decir, el que se da si se gira labase pirimidínica 180º sobre su eje.

• Watson-Crick (pares de bases de la doblehélice): los grupos de la base púrica queintervienen en el enlace de hidrógeno sonlos que corresponden a las posiciones 1 y6 (N aceptor y -NH2 donador si la purinaes una A) y los grupos de la basepirimidínica, los que se encuentran en lasposiciones 3 y 4 (-NH donador y C=Oaceptor si la pirimidina es una T). En elpar de bases Watson-Crick reversoparticiparían los grupos de las posiciones2 y 3 de la base pirimidínica (verimágenes).

• Hoogsteen: en este caso cambian losgrupos de la base púrica, que ofrece unacara diferente (posiciones 6 y 7) y queforman enlaces con los grupos de laspirimidinas de las posiciones 3 y 4 (comoen Watson-Crick). También puede haberHoogsteen reversos. Con este tipo deenlace pueden unirse A=U (Hoogsteen y Hoogsteen reverso) y A=C (Hoogsteen reverso).

• Wobble u oscilante: este tipo de enlace permite que se unan guanina y citosina con un doble enlace (G=T). Labase púrica (G) forma enlace con los grupos de las posiciones 1 y 6 (como en Watson-Crick) y la pirimidina (T)con los grupos de las posiciones 2 y 3. Este tipo de enlace no funcionaría con A=C, ya que quedarían enfrentadoslos 2 aceptores y los 2 donadores, y sólo se podría dar en el caso inverso. Encontramos pares de bases de tipooscilante en el ARN, durante el apareamiento de codón y anticodón. Con este tipo de enlace pueden unirse G=U(oscilante y oscilante reverso) y A=C (oscilante reverso).

En total, en su forma tautomérica mayoritaria, existen 28 posibles pares de bases nitrogenadas: 10 posibles pares de bases purina-pirimidina (2 pares Watson-Crick y 2 Watson Crick reverso, 1 par Hoogsteen y 2 pares Hoogsteen reverso, 1 par oscilante y 2 pares oscilante reverso), 7 pares homo purina-purina (A=A, G=G), 4 pares A=G y 7 pares pirimidina-pirimidina. Esto sin contar con los pares de bases que pueden formarse si también tenemos en cuenta las otras formas tautoméricas minoritarias de las bases nitrogenadas; éstos, además, pueden ser responsables de

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mutaciones puntuales por sustitución de tipo transición.

EstructuraEl ADN es una molécula bicatenaria, es decir, está formada por dos cadenas dispuestas de forma antiparalela y conlas bases nitrogenadas enfrentadas. En su estructura tridimensional, se distinguen distintos niveles:[28][29]

1. Estructura primaria:•• Secuencia de nucleótidos encadenados. Es en estas cadenas donde se encuentra la información genética, y dado

que el esqueleto es el mismo para todos, la diferencia de la información radica en la distinta secuencia de basesnitrogenadas. Esta secuencia presenta un código, que determina una información u otra, según el orden de lasbases.

2. Estructura secundaria:•• Es una estructura en doble hélice. Permite explicar el almacenamiento de la información genética y el

mecanismo de duplicación del ADN. Fue postulada por Watson y Crick, basándose en la difracción de rayos Xque habían realizado Franklin y Wilkins, y en la equivalencia de bases de Chargaff, según la cual la suma deadeninas más guaninas es igual a la suma de timinas más citosinas.

• Es una cadena doble, dextrógira o levógira, según el tipo de ADN. Ambas cadenas son complementarias, puesla adenina y la guanina de una cadena se unen, respectivamente, a la timina y la citosina de la otra. Ambascadenas son antiparalelas, pues el extremo 3´ de una se enfrenta al extremo 5´ de la homóloga.

•• Existen tres modelos de ADN. El ADN de tipo B es el más abundante y es el que tiene la estructura descritapor Watson y Crick.

3. Estructura terciaria:• Se refiere a cómo se almacena el ADN en un espacio reducido, para formar los cromosomas. Varía según se

trate de organismos procariotas o eucariotas:1. En procariotas el ADN se pliega como una súper-hélice, generalmente en forma circular y asociada a una

pequeña cantidad de proteínas. Lo mismo ocurre en orgánulos celulares como las mitocondrias y en loscloroplastos.

2. En eucariotas, dado que la cantidad de ADN de cada cromosoma es muy grande, el empaquetamiento ha de sermás complejo y compacto; para ello se necesita la presencia de proteínas, como las histonas y otras proteínasde naturaleza no histónica (en los espermatozoides estas proteínas son las protaminas).[28]

4. Estructura cuaternaria:• La cromatina presente en el núcleo tiene un grosor de 300 Ä, pues la fibra de cromatina de 100 Ä se enrolla

formando una fibra de cromatina de 300 Ä. El enrollamiento de los nucleosomas recibe el nombre desolenoide. Dichos solenoides se enrollan formando la cromatina del núcleo interfásico de la célulaeucariota. Cuando la célula entra en división, el ADN se compacta más, formando así los cromosomas.

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Estructuras en doble hélice

De izquierda a derecha, las estructuras de ADNA, B y Z.

El ADN existe en muchas conformaciones.[] Sin embargo, enorganismos vivos sólo se han observado las conformaciones ADN-A,ADN-B y ADN-Z. La conformación que adopta el ADN depende de susecuencia, la cantidad y dirección de superenrollamiento que presenta,la presencia de modificaciones químicas en las bases y las condicionesde la solución, tales como la concentración de iones de metales ypoliaminas.[30] De las tres conformaciones, la forma "B" es la máscomún en las condiciones existentes en las células.[31] Las dos dobleshélices alternativas del ADN difieren en su geometría y dimensiones.

La forma "A" es una espiral que gira hacia la derecha, más amplia que la "B", con una hendidura menor superficial ymás amplia, y una hendidura mayor más estrecha y profunda. La forma "A" ocurre en condiciones no fisiológicas enformas deshidratadas de ADN, mientras que en la célula puede producirse en apareamientos híbridos de hebrasADN-ARN, además de en complejos enzima-ADN.[32][33]

Los segmentos de ADN en los que las bases han sido modificadas por metilación pueden sufrir cambiosconformacionales mayores y adoptar la forma "Z". En este caso, las hebras giran alrededor del eje de la hélice en unaespiral que gira a mano izquierda, lo opuesto a la forma "B" más frecuente.[34] Estas estructuras poco frecuentespueden ser reconocidas por proteínas específicas que se unen a ADN-Z y posiblemente estén implicadas en laregulación de la transcripción.[35]

Estructuras en cuádruplex

Estructura de un ADN en cuádruplex formada por repeticiones en los telómeros. Laconformación de la estructura de soporte del ADN difiere significativamente de la

típica estructura en hélice.[36]

En los extremos de los cromosomas linealesexisten regiones especializadas de ADNdenominadas telómeros. La funciónprincipal de estas regiones es permitir a lacélula replicar los extremos cromosómicosutilizando la enzima telomerasa, puesto quelas enzimas que replican el resto del ADNno pueden copiar los extremos 3' de loscromosomas.[] Estas terminacionescromosómicas especializadas tambiénprotegen los extremos del ADN, y evitanque los sistemas de reparación del ADN enla célula los procesen como ADN dañadoque debe ser corregido.[] En las célulashumanas, los telómeros son largas zonas deADN de hebra sencilla que contienenalgunos miles de repeticiones de una únicasecuencia TTAGGG.[37]

Estas secuencias ricas en guanina puedenestabilizar los extremos cromosómicos

mediante la formación de estructuras de juegos apilados de unidades de cuatro bases, en lugar de los pares de bases

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encontrados normalmente en otras estructuras de ADN. En este caso, cuatro bases guanina forman unidades consuperficie plana que se apilan una sobre otra, para formar una estructura cuádruple-G estable.[] Estas estructuras seestabilizan formando puentes de hidrógeno entre los extremos de las bases y la quelatación de un metal iónico en elcentro de cada unidad de cuatro bases.[38] También se pueden formar otras estructuras, con el juego central de cuatrobases procedente, o bien de una hebra sencilla plegada alrededor de las bases, o bien de varias hebras paralelasdiferentes, de forma que cada una contribuye con una base a la estructura central.Además de estas estructuras apiladas, los telómeros también forman largas estructuras en lazo, denominadas lazosteloméricos o lazos-T (T-loops en inglés). En este caso, las hebras simples de ADN se enroscan sobre sí mismas enun amplio círculo estabilizado por proteínas que se unen a telómeros.[39] En el extremo del lazo T, el ADNtelomérico de hebra sencilla se sujeta a una región de ADN de doble hebra porque la hebra de ADN telomérico alterala doble hélice y se aparea a una de las dos hebras. Esta estructura de triple hebra se denomina lazo dedesplazamiento o lazo D (D-loop).[]

Hendiduras mayor y menor

Animación de la estructura de una sección deADN. Las bases se encuentran horizontalmente

entre las dos hebras en espiral. Versiónampliada[40]

La doble hélice es una espiral dextrógira, esto es, cada una de lascadenas de nucleótidos gira a derechas; esto puede verificarse si nosfijamos, yendo de abajo a arriba, en la dirección que siguen lossegmentos de las hebras que quedan en primer plano. Si las dos hebrasgiran a derechas se dice que la doble hélice es dextrógira, y si giran aizquierdas, levógira (esta forma puede aparecer en hélices alternativasdebido a cambios conformacionales en el ADN). Pero en laconformación más común que adopta el ADN, la doble hélice esdextrógira, girando cada par de bases respecto al anterior unos 36º.[]

Cuando las dos hebras de ADN se enrollan una sobre la otra (sea aderechas o a izquierdas), se forman huecos o hendiduras entre unahebra y la otra, dejando expuestos los laterales de las basesnitrogenadas del interior (ver la animación). En la conformación máscomún que adopta el ADN aparecen, como consecuencia de losángulos formados entre los azúcares de ambas cadenas de cada par debases nitrogenadas, dos tipos de hendiduras alrededor de la superficiede la doble hélice: una de ellas, la hendidura o surco mayor, que mide22 Å (2,2 nm) de ancho, y la otra, la hendidura o surco menor, quemide 12 Å (1,2 nm) de ancho.[41] Cada vuelta de hélice, que es cuandoésta ha realizado un giro de 360º o lo que es lo mismo, de principio dehendidura mayor a final de hendidura menor, medirá por tanto 34 Å, yen cada una de esas vueltas hay unos 10,5 pb.

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Doble hélice: a) Dextrógira, b) Levógira.

Hendiduras mayor y menor de la doble hélice.

La anchura de la hendidura mayor implicaque los extremos de las bases son másaccesibles en ésta, de forma que la cantidadde grupos químicos expuestos también esmayor lo cual facilita la diferenciación entrelos pares de bases A-T, T-A, C-G, G-C.Como consecuencia de ello, también se veráfacilitado el reconocimiento de secuenciasde ADN por parte de diferentes proteínas sinla necesidad de abrir la doble hélice. Así,proteínas como los factores de transcripciónque pueden unirse a secuencias específicas,frecuentemente contactan con los laterales

de las bases expuestos en la hendidura mayor.[42] Por el contrario, los grupos químicos que quedan expuestos en lahendidura menor son similares, de forma que el reconocimiento de los pares de bases es más difícil; por ello se diceque la hendidura mayor contiene más información que la hendidura menor.[]

Sentido y antisentidoUna secuencia de ADN se denomina "sentido" (en inglés, sense) si su secuencia es la misma que la secuencia de unARN mensajero que se traduce en una proteína. La secuencia de la hebra de ADN complementaria se denomina"antisentido" (antisense). En ambas hebras de ADN de la doble hélice pueden existir tanto secuencias sentido, quecodifican ARNm, como antisentido, que no lo codifican. Es decir, las secuencias que codifican ARNm no estántodas presentes en una sola de las hebras, sino repartidas entre las dos hebras. Tanto en procariotas como eneucariotas se producen ARNs con secuencias antisentido, pero la función de esos ARNs no está completamenteclara.[43] Se ha propuesto que los ARNs antisentido están implicados en la regulación de la expresión génicamediante apareamiento ARN-ARN: los ARNs antisentido se aparearían con los ARNm complementarios,bloqueando de esta forma su traducción.[44]

En unas pocas secuencias de ADN en procariotas y eucariotas (este hecho es más frecuente en plásmidos y virus), ladistinción entre hebras sentido y antisentido es más difusa, debido a que presentan genes superpuestos.[45] En estoscasos, algunas secuencias de ADN tienen una función doble, codificando una proteína cuando se lee a lo largo deuna hebra, y una segunda proteína cuando se lee en la dirección contraria a lo largo de la otra hebra. En bacterias,esta superposición puede estar involucrada en la regulación de la transcripción del gen,[46] mientras que en virus losgenes superpuestos aumentan la cantidad de información que puede codificarse en sus diminutos genomas.[47]

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Superenrollamiento

Estructura de moléculas de ADN lineales con los extremos fijos y superenrolladas. Porclaridad, se ha omitido la estructura en hélice del ADN.

El ADN puede retorcerse como unacuerda en un proceso que se denominasuperenrollamiento del ADN(«supercoiling», en inglés). Cuando elADN está en un estado "relajado", unahebra normalmente gira alrededor deleje de la doble hélice una vez cada10,4 pares de bases, pero si el ADNestá retorcido las hebras pueden estarunidas más estrechamente o másrelajadamente.[48] Si el ADN estáretorcido en la dirección de la hélice,se dice que el superenrollamiento espositivo, y las bases se mantienenjuntas de forma más estrecha. Si elADN se retuerce en la dirección opuesta, el superenrollamiento se llama negativo, y las bases se alejan. En lanaturaleza, la mayor parte del ADN tiene un ligero superenrollamiento negativo que es producido por enzimasdenominadas topoisomerasas.[] Estas enzimas también son necesarias para liberar las fuerzas de torsión introducidasen las hebras de ADN durante procesos como la transcripción y la replicación.[]

Modificaciones químicas

citosina 5-metil-citosina timina

Estructura de la citosina con y sin el grupo metilo. Tras la desaminación, la 5-metil-citosina tiene la misma estructura que la timina.

Modificaciones de bases del ADNLa expresión de los genes está influenciada por la forma en la que el ADN está empaquetado en cromosomas, en unaestructura denominada cromatina. Las modificaciones de bases pueden estar implicadas en el empaquetamiento delADN: las regiones que presentan una expresión génica baja o nula normalmente contienen niveles altos demetilación de las bases citosina. Por ejemplo, la metilación de citosina produce 5-metil-citosina, que es importantepara la inactivación del cromosoma X.[49] El nivel medio de metilación varía entre organismos: el gusanoCaenorhabditis elegans carece de metilación de citosina, mientras que los vertebrados presentan un nivel alto - hasta1% de su ADN contiene 5-metil-citosina.[50] A pesar de la importancia de la 5-metil-citosina, ésta puededesaminarse para generar una base timina. Las citosinas metiladas son por tanto particularmente sensibles amutaciones.[51] Otras modificaciones de bases incluyen la metilación de adenina en bacterias y la glicosilación deuracilo para producir la "base-J" en kinetoplastos.[52][53]

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Daño del ADN

Benzopireno, el mayor mutágeno del tabaco,unido al ADN.[54]

El ADN puede resultar dañado por muchos tipos de mutágenos, quecambian la secuencia del ADN: agentes alquilantes, además deradiación electromagnética de alta energía, como luz ultravioleta yrayos X. El tipo de daño producido en el ADN depende del tipo demutágeno. Por ejemplo, la luz UV puede dañar al ADN produciendodímeros de timina, que se forman por ligamiento cruzado entre basespirimidínicas.[55] Por otro lado, oxidantes tales como radicales libres oel peróxido de hidrógeno producen múltiples daños, incluyendomodificaciones de bases, sobre todo guanina, y roturas de doble hebra(double-strand breaks).[56] En una célula humana cualquiera, alrededorde 500 bases sufren daño oxidativo cada día.[57][58] De estas lesionesoxidativas, las más peligrosas son las roturas de doble hebra, ya queson difíciles de reparar y pueden producir mutaciones puntuales,inserciones y deleciones de la secuencia de ADN, así comotranslocaciones cromosómicas.[59]

Muchos mutágenos se posicionan entre dos pares de bases adyacentes,por lo que se denominan agentes intercalantes. La mayoría de losagentes intercalantes son moléculas aromáticas y planas, como elbromuro de etidio, la daunomicina, la doxorubicina y la talidomida. Para que un agente intercalante pueda integrarseentre dos pares de bases, éstas deben separarse, distorsionando las hebras de ADN y abriendo la doble hélice. Estoinhibe la transcripción y la replicación del ADN, causando toxicidad y mutaciones. Por ello, los agentes intercalantesdel ADN son a menudo carcinógenos: el benzopireno, las acridinas, la aflatoxina y el bromuro de etidio sonejemplos bien conocidos.[60][61][62] Sin embargo, debido a su capacidad para inhibir la replicación y la transcripcióndel ADN, estas toxinas también se utilizan en quimioterapia para inhibir el rápido crecimiento de las célulascancerosas.[63]

El daño en el ADN inicia una respuesta que activa diferentes mecanismos de reparación que reconocen lesionesespecíficas en el ADN, que son reparadas en el momento para recuperar la secuencia original del ADN. Asimismo,el daño en el ADN provoca una parada en el ciclo celular, que conlleva la alteración de numerosos procesosfisiológicos, que a su vez implica síntesis, transporte y degradación de proteínas (véase también Checkpoint de dañosen el ADN). Alternativamente, si el daño genómico es demasiado grande para que pueda ser reparado, losmecanismos de control inducirán la activación de una serie de rutas celulares que culminarán en la muerte celular.

Funciones biológicasLas funciones biológicas del ADN incluyen el almacenamiento de información (genes y genoma), la codificación deproteínas (transcripción y traducción) y su autoduplicación (replicación del ADN) para asegurar la transmisión de lainformación a las células hijas durante la división celular.

Genes y genomaEl ADN se puede considerar como un almacén cuyo contenido es la información (mensaje) necesaria para construiry sostener el organismo en el que reside, la cual se transmite de generación en generación. El conjunto deinformación que cumple esta función en un organismo dado se denomina genoma, y el ADN que lo constituye, ADNgenómico.El ADN genómico (que se organiza en moléculas de cromatina que a su vez se ensamblan en cromosomas) se encuentra en el núcleo celular de los eucariotas, además de pequeñas cantidades en las mitocondrias y cloroplastos.

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En procariotas, el ADN se encuentra en un cuerpo de forma irregular denominado nucleoide.[64]

El ADN codificante

ARN polimerasa T7 (azul) produciendo un ARNm (verde) a partir de un molde deADN (naranja).[65]

La información genética de un genoma estácontenida en los genes, y al conjunto de todala información que corresponde a unorganismo se le denomina su genotipo. Ungen es una unidad de herencia y es unaregión de ADN que influye en unacaracterística particular de un organismo(como el color de los ojos, por ejemplo).Los genes contienen un "marco de lecturaabierto" (open reading frame) que puedetranscribirse, además de secuenciasreguladoras, tales como promotores yenhancers, que controlan la transcripción delmarco de lectura abierto.

Desde este punto de vista, las obreras deeste mecanismo son las proteínas. Estas pueden ser estructurales, como las proteínas de los músculos, cartílagos,pelo, etc., o funcionales, como la hemoglobina o las innumerables enzimas del organismo. La función principal de laherencia es la especificación de las proteínas, siendo el ADN una especie de plano o receta para producirlas. Lamayor parte de las veces la modificación del ADN provocará una disfunción proteica que dará lugar a la aparición dealguna enfermedad. Pero en determinadas ocasiones, las modificaciones podrán provocar cambios beneficiosos quedarán lugar a individuos mejor adaptados a su entorno.

Las aproximadamente treinta mil proteínas diferentes en el cuerpo humano están constituidas por veinte aminoácidosdiferentes, y una molécula de ADN debe especificar la secuencia en que se unen dichos aminoácidos.En el proceso de elaborar una proteína, el ADN de un gen se lee y se transcribe a ARN. Este ARN sirve comomensajero entre el ADN y la maquinaria que elaborará las proteínas y por eso recibe el nombre de ARN mensajero oARNm. El ARN mensajero sirve de molde a la maquinaria que elabora las proteínas, para que ensamble losaminoácidos en el orden preciso para armar la proteína.El dogma central de la biología molecular establecía que el flujo de actividad y de información era: ADN → ARN→ proteína. No obstante, en la actualidad ha quedado demostrado que este "dogma" debe ser ampliado, pues se hanencontrado otros flujos de información: en algunos organismos (virus de ARN) la información fluye de ARN aADN; este proceso se conoce como "transcripción inversa o reversa", también llamada "retrotranscripción". Además,se sabe que existen secuencias de ADN que se transcriben a ARN y son funcionales como tales, sin llegar atraducirse nunca a proteína: son los ARN no codificantes, como es el caso de los ARN interferentes.[28][29]

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El ADN no codificante ("ADN basura")

El ADN del genoma de un organismo puede dividirse conceptualmente en dos: el que codifica las proteínas (losgenes) y el que no codifica. En muchas especies, sólo una pequeña fracción del genoma codifica proteínas. Porejemplo, sólo alrededor del 1,5% del genoma humano consiste en exones que codifican proteínas (20.000 a 25.000genes), mientras que más del 90% consiste en ADN no codificante.[66]

El ADN no codificante (también denominado ADN basura o junk DNA) corresponde a secuencias del genoma queno generan una proteína (procedentes de transposiciones, duplicaciones, translocaciones y recombinaciones de virus,etc.), incluyendo los intrones. Hasta hace poco tiempo se pensaba que el ADN no codificante no tenía utilidadalguna, pero estudios recientes indican que eso es inexacto. Entre otras funciones, se postula que el llamado "ADNbasura" regula la expresión diferencial de los genes.[67] Por ejemplo, algunas secuencias tienen afinidad haciaproteínas especiales que tienen la capacidad de unirse al ADN (como los homeodominios, los complejos receptoresde hormonas esteroides, etc.), con un papel importante en el control de los mecanismos de trascripción y replicación.Estas secuencias se llaman frecuentemente "secuencias reguladoras", y los investigadores suponen que sólo se haidentificado una pequeña fracción de las que realmente existen. La presencia de tanto ADN no codificante engenomas eucarióticos y las diferencias en tamaño del genoma entre especies representan un misterio que es conocidocomo el "enigma del valor de C".[68] Recientemente, un grupo de investigadores de la Universidad de Yale hadescubierto una secuencia de ADN no codificante que sería la responsable de que los seres humanos hayandesarrollado la capacidad de agarrar y/o manipular objetos o herramientas.[69]

Por otro lado, algunas secuencias de ADN desempeñan un papel estructural en los cromosomas: los telómeros ycentrómeros contienen pocos o ningún gen codificante de proteínas, pero son importantes para estabilizar laestructura de los cromosomas. Algunos genes no codifican proteínas, pero sí se transcriben en ARN: ARNribosómico, ARN de transferencia y ARN de interferencia (ARNi, que son ARN que bloquean la expresión de genesespecíficos). La estructura de intrones y exones de algunos genes (como los de inmunoglobulinas y protocadherinas)son importantes por permitir los cortes y empalmes alternativos del pre-ARN mensajero que hacen posible la síntesisde diferentes proteínas a partir de un mismo gen (sin esta capacidad no existiría el sistema inmune, por ejemplo).Algunas secuencias de ADN no codificante representan pseudogenes que tienen valor evolutivo, ya que permiten lacreación de nuevos genes con nuevas funciones.[29] Otros ADN no codificantes proceden de la duplicación depequeñas regiones del ADN; esto tiene mucha utilidad, ya que el rastreo de estas secuencias repetitivas permiteestudios de filogenia.

Transcripción y traducciónEn un gen, la secuencia de nucleótidos a lo largo de una hebra de ADN se transcribe a un ARN mensajero (ARNm) yesta secuencia a su vez se traduce a una proteína que un organismo es capaz de sintetizar o "expresar" en uno ovarios momentos de su vida, usando la información de dicha secuencia.La relación entre la secuencia de nucleótidos y la secuencia de aminoácidos de la proteína viene determinada por el código genético, que se utiliza durante el proceso de traducción o síntesis de proteínas. La unidad codificadora del código genético es un grupo de tres nucleótidos (triplete), representado por las tres letras iniciales de las bases nitrogenadas (por ej., ACT, CAG, TTT). Los tripletes del ADN se transcriben en sus bases complementarias en el ARN mensajero, y en este caso los tripletes se denominan codones (para el ejemplo anterior, UGA, GUC, AAA). En el ribosoma cada codón del ARN mensajero interacciona con una molécula de ARN de transferencia (ARNt o tRNA) que contenga el triplete complementario, denominado anticodón. Cada ARNt porta el aminoácido correspondiente al codón de acuerdo con el código genético, de modo que el ribosoma va uniendo los aminoácidos para formar una nueva proteína de acuerdo con las "instrucciones" de la secuencia del ARNm. Existen 64 codones posibles, por lo cual corresponde más de uno para cada aminoácido (por esta duplicidad de codones se dice que el código genético es un código degenerado: no es unívoco); algunos codones indican la terminación de la síntesis, el fin de la secuencia codificante; estos codones de terminación o codones de parada son UAA, UGA y UAG (en inglés, nonsense codons

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o stop codons).[28]

Replicación del ADN

Esquema representativo de la replicación del ADN.

La replicación del ADN es el procesopor el cual se obtienen copias oréplicas idénticas de una molécula deADN. La replicación es fundamentalpara la transferencia de la informacióngenética de una generación a lasiguiente y, por ende, es la base de laherencia. El mecanismo consisteesencialmente en la separación de lasdos hebras de la doble hélice, lascuales sirven de molde para laposterior síntesis de cadenascomplementarias a cada una de ellas, que llevará por nombre ARNm. El resultado final son dos moléculas idénticasa la original. Este tipo de replicación se denomina semiconservativa debido a que cada una de las dos moléculasresultantes de la duplicación presenta una cadena procedente de la molécula "madre" y otra recién sintetizada.

Hipótesis sobre la duplicación del ADN

En un principio, se propusieron tres hipótesis:• Semiconservativa: Según esta hipótesis, formulada por Watson y Crick, cada hebra sirve de molde para que se

forme una hebra nueva, mediante la complentariedad de bases, quedando al final dos dobles hélices formadas poruna hebra antigua (molde) y una nueva hebra (copia).

• Conservativa: Tras la duplicación quedarían las dos hebras antiguas juntas y, por otro lado, las dos hebras nuevasformando una doble hélice.

• Dispersiva: Según esta hipótesis, las hebras resultantes estarían formadas por fragmentos en doble hélice ADNantiguo y ADN recién sintetizado.

Interacciones ADN-proteínaTodas las funciones del ADN dependen de sus interacciones con proteínas. Estas interacciones pueden serinespecíficas, o bien la proteína puede unirse de forma específica a una única secuencia de ADN. También puedenunirse enzimas, entre las cuales son particularmente importantes las polimerasas, que copian las secuencia de basesdel ADN durante la transcripción y la replicación.

Proteínas que unen ADN

Interacciones inespecíficas

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Interacción de ADN con histonas (en blanco, arriba). Los aminoácidos básicos de estas proteínas (abajo a laizquierda, en azul) se unen a los grupos ácidos de los fosfatos del ADN (abajo a la derecha, en rojo).Las proteínas estructurales que se unen al ADN son ejemplos bien conocidos de interacciones inespecíficasADN-proteínas. En los cromosomas, el ADN se encuentra formando complejos con proteínas estructurales. Estasproteínas organizan el ADN en una estructura compacta denominada cromatina. En eucariotas esta estructura implicala unión del ADN a un complejo formado por pequeñas proteínas básicas denominadas histonas, mientras que enprocariotas están involucradas una gran variedad de proteínas.[70][71] Las histonas forman un complejo de formacilíndrica denominado nucleosoma, en torno al cual se enrollan casi dos vueltas de ADN de doble hélice. Estasinteracciones inespecíficas quedan determinadas por la existencia de residuos básicos en las histonas, que formanenlaces iónicos con el esqueleto de azúcar-fosfato del ADN y, por tanto, son en gran parte independientes de lasecuencia de bases.[72] Estos aminoácidos básicos experimentan modificaciones químicas de metilación,fosforilación y acetilación,[73] que alteran la fuerza de la interacción entre el ADN y las histonas, haciendo al ADNmás o menos accesible a los factores de transcripción y por tanto modificando la tasa de transcripción.[74]

Otras proteínas que se unen a ADN de manera inespecífica en la cromatina incluyen las proteínas del grupo de altamovilidad (HMG, High Mobility Group) que se unen a ADN plegado o distorsionado.[75] Estas proteínas sonimportantes durante el plegamiento de los nucleosomas, organizándolos en estructuras más complejas para constituirlos cromosomas[76] durante el proceso de condensación cromosómica. Se ha propuesto que en este proceso tambiénintervendrían otras proteínas, formando una especie de "andamio" sobre el cual se organiza la cromatina; losprincipales componentes de esta estructura serían la enzima topoisomerasa II α (topoIIalpha) y la condensina13S.[77] Sin embargo, el papel estructural de la topoIIalpha en la organización de los cromosomas aún es discutido,ya que otros grupos argumentan que esta enzima se intercambia rápidamente tanto en los brazos cromosómicoscomo en los cinetocoros durante la mitosis.[78]

Interacciones específicas

Un grupo bien definido de proteínas que unen ADN es el conformado por las proteínas que se unen específicamentea ADN monocatenario o ADN de hebra sencilla (ssDNA). En humanos, la proteína A de replicación es la mejorconocida de su familia y actúa en procesos en los que la doble hélice se separa, como la replicación del ADN, larecombinación o la reparación del ADN.[79] Estas proteínas parecen estabilizar el ADN monocatenario,protegiéndolo para evitar que forme estructuras de tallo-lazo (stem-loop) o que sea degradado por nucleasas.

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El factor de transcripción represor del fago lambdaunido a su ADN diana mediante un motivo

hélice-giro-hélice (helix-turn-helix).[80]

Sin embargo, otras proteínas han evolucionado para unirseespecíficamente a secuencias particulares de ADN. La especificidadde la interacción de las proteínas con el ADN procede de los múltiplescontactos con las bases de ADN, lo que les permite "leer" la secuenciadel ADN. La mayoría de esas interacciones con las bases ocurre en lahendidura mayor, donde las bases son más accesibles.[81]

Las proteínas específicas estudiadas con mayor detalle son lasencargadas de regular la transcripción, denominadas por ello factoresde transcripción. Cada factor de transcripción se une a una secuenciaconcreta de ADN y activa o inhibe la transcripción de los genes quepresentan estas secuencias próximas a sus promotores. Los factores detranscripción pueden efectuar esto de dos formas:

• En primer lugar, pueden unirse a la polimerasa de ARNresponsable de la transcripción, bien directamente o a través deotras proteínas mediadoras. De esta forma. se estabiliza la uniónentre la ARN polimerasa y el promotor, lo que permite el inicio dela transcripción.[82]

• En segundo lugar, los factores de transcripción pueden unirse aenzimas que modifican las histonas del promotor, lo que altera laaccesibilidad del molde de ADN a la ARN polimerasa.[83]

Como los ADN diana pueden encontrarse por todo el genoma del organismo, los cambios en la actividad de un tipode factor de transcripción pueden afectar a miles de genes.[84] En consecuencia, estas proteínas son frecuentementelas dianas de los procesos de transducción de señales que controlan las respuestas a cambios ambientales odiferenciación y desarrollo celular.

La enzima de restricción EcoRV (verde) formando un complejo con suADN diana.[85]

Enzimas que modifican el ADN

Nucleasas y ligasas

Las nucleasas son enzimas que cortan las hebras deADN mediante la catálisis de la hidrólisis de losenlaces fosfodiéster. Las nucleasas que hidrolizannucleótidos a partir de los extremos de las hebras deADN se denominan exonucleasas, mientras que lasendonucleasas cortan en el interior de las hebras. Lasnucleasas que se utilizan con mayor frecuencia enbiología molecular son las enzimas de restricción,endonucleasas que cortan el ADN por determinadassecuencias específicas. Por ejemplo, la enzimaEcoRV, que se muestra a la izquierda, reconoce la

secuencia de 6 bases 5′-GAT|ATC-3′, y hace un corte en ambas hebras en la línea vertical indicada, generando dosmoléculas de ADN con los extremos romos. Otras enzimas de restricción generan sin embargo extremos cohesivos,ya que cortan de forma diferente las dos hebras de ADN. En la naturaleza, estas enzimas protegen a las bacteriascontra las infecciones de fagos, al digerir el ADN de dicho fago cuando entra a través de la pared bacteriana,actuando como un mecanismo de defensa.[86] En biotecnología, estas nucleasas específicas de la secuencias de ADNse utilizan en ingeniería genética para clonar fragmentos de ADN y en la técnica de huella genética.

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Las enzimas denominadas ADN ligasas pueden reunir hebras de ADN cortadas o rotas.[] Las ligasas sonparticularmente importantes en la replicación de la hebra que sufre replicación discontinua en el ADN, ya que unenlos fragmentos cortos de ADN generados en la horquilla de replicación para formar una copia completa del molde deADN. También se utilizan en la reparación del ADN y en procesos de recombinación genética.[]

Topoisomerasas y helicasas

Las topoisomerasas son enzimas que poseen a la vez actividad nucleasa y ligasa. Estas proteínas varían la cantidadde ADN superenrollado. Algunas de estas enzimas funcionan cortando la hélice de ADN y permitiendo que unasección rote, de manera que reducen el grado de superenrollamiento. Una vez hecho esto, la enzima vuelve a unir losfragmentos de ADN.[] Otros tipos de enzimas son capaces de cortar una hélice de ADN y luego pasar la segundahebra de ADN a través de la rotura, antes de reunir las hélices.[87] Las topoisomerasas son necesarias para muchosprocesos en los que interviene el ADN, como la replicación del ADN y la transcripción.[]

Las helicasas son unas proteínas que pertenecen al grupo de los motores moleculares. Utilizan energía químicaalmacenada en los nucleósidos trifosfatos, fundamentalmente ATP, para romper puentes de hidrógeno entre bases yseparar la doble hélice de ADN en hebras simples.[88] Estas enzimas son esenciales para la mayoría de los procesosen los que las enzimas necesitan acceder a las bases del ADN.

Polimerasas

Las polimerasas son enzimas que sintetizan cadenas de nucleótidos a partir de nucleósidos trifosfatos. La secuenciade sus productos son copias de cadenas de polinucleótidos existentes, que se denominan moldes. Estas enzimasfuncionan añadiendo nucleótidos al grupo hidroxilo en 3' del nucleótido previo en una hebra de ADN. Enconsecuencia, todas las polimerasas funcionan en dirección 5′ --> 3′.[] En los sitios activos de estas enzimas, elnucleósido trifosfato que se incorpora aparea su base con la correspondiente en el molde: esto permite que lapolimerasa sintentice de forma precisa la hebra complementaria al molde.Las polimerasas se clasifican de acuerdo al tipo de molde que utilizan:• En la replicación del ADN, una ADN polimerasa dependiente de ADN realiza una copia de ADN a partir de una

secuencia de ADN. La precisión es vital en este proceso, por lo que muchas de estas polimerasas tienen unaactividad de verificación de la lectura (proofreading). Mediante esta actividad, la polimerasa reconoce erroresocasionales en la reacción de síntesis, debido a la falta de apareamiente entre el nucleótido erróneo y el molde, loque genera un desacoplamiento (mismatch). Si se detecta un desacoplamiento, se activa una actividad exonucleasaen dirección 3′ --> 5′ y la base incorrecta se elimina.[89] En la mayoría de los organismos las ADN polimerasasfuncionan en un gran complejo denominado replisoma, que contiene múltiples unidades accesorias, comohelicasas.[90]

• Las ADN polimerasas dependientes de ARN son una clase especializada de polimerasas que copian la secuenciade una hebra de ARN en ADN. Incluyen la transcriptasa inversa, que es una enzima viral implicada en lainfección de células por retrovirus, y la telomerasa, que es necesaria para la replicación de los telómeros.[91][] Latelomerasa es una polimerasa inusual, porque contiene su propio molde de ARN como parte de su estructura.[]

• La transcripción se lleva a cabo por una ARN polimerasa dependiente de ADN que copia la secuencia de una delas hebras de ADN en ARN. Para empezar a transcribir un gen, la ARN polimerasa se une a una secuencia delADN denominada promotor, y separa las hebras del ADN. Entonces copia la secuencia del gen en un transcrito deARN mensajero hasta que alcanza una región de ADN denomimada terminador, donde se detiene y se separa delADN. Como ocurre con las ADN polimerasas dependientes de ADN en humanos, la ARN polimerasa II (laenzima que transcribe la mayoría de los genes del genoma humano) funciona como un gran complejomultiproteico que contiene múltiples subunidades reguladoras y accesorias.[92]

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Recombinación genética

Estructura de un intermedio en unión de Holliday en la recombinación genética. Las cuatro hebras de ADNseparadas están coloreadas en rojo, azul, verde y amarillo.[93]

La recombinación implica la rotura y reunión dedos cromosomas homólogos (M y F) para

producir dos cromosomas nuevos reorganizados(C1 y C2).

Una hélice de ADN normalmente no interacciona con otros segmentosde ADN, y en las células humanas los diferentes cromosomas inclusoocupan áreas separadas en el núcleo celular denominadas “territorioscromosómicos”.[94] La separación física de los diferentes cromosomases importante para que el ADN mantenga su capacidad de funcionarcomo un almacén estable de información. Uno de los pocos momentosen los que los cromosomas interaccionan es durante elsobrecruzamiento cromosómico (chromosomal crossover), durante elcual se recombinan. El sobrecruzamiento cromosómico ocurre cuandodos hélices de ADN se rompen, se intercambian y se unen de nuevo.

La recombinación permite a los cromosomas intercambiar informacióngenética y produce nuevas combinaciones de genes, lo que aumenta la

eficiencia de la selección natural y puede ser importante en la evolución rápida de nuevas proteínas.[95] Durante laprofase I de la meiosis, una vez que los cromosomas homólogos están perfectamente apareados formando estructurasllamadas bivalentes, se produce el fenómeno de sobrecruzamiento o entrecruzamiento (crossing-over), en el cual lascromátidas homólogas no hermanas (procedentes del padre y de la madre) intercambian material genético. Larecombinación genética resultante hace aumentar en gran medida la variación genética entre la descendencia deprogenitores que se reproducen por vía sexual. La recombinación genética también puede estar implicada en lareparación del ADN, en particular en la respuesta celular a las roturas de doble hebra (double-strand breaks).[96]

La forma más frecuente de sobrecruzamiento cromosómico es la recombinación homóloga, en la que los doscromosomas implicados comparten secuencias muy similares. La recombinación no-homóloga puede ser dañina paralas células, ya que puede producir translocaciones cromosómicas y anomalías genéticas. La reacción derecombinación está catalizada por enzimas conocidas como recombinasas, tales como RAD51.[97] El primer paso enel proceso de recombinación es una rotura de doble hebra, causada bien por una endonucleasa o por daño en elADN.[98] Posteriormente, una serie de pasos catalizados en parte por la recombinasa, conducen a la unión de las doshélices formando al menos una unión de Holliday, en la que un segmento de una hebra simple es anillado con lahebra complementaria en la otra hélice. La unión de Holliday es una estructura de unión tetrahédrica que puedemoverse a lo largo del par de cromosomas, intercambiando una hebra por otra. La reacción de recombinación sedetiene por el corte de la unión y la reunión de los segmentos de ADN liberados.[99]

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Evolución del metabolismo de ADNEl ADN contiene la información genética que permite a la mayoría de los organismos vivientes funcionar, crecer yreproducirse. Sin embargo, no está claro durante cuánto tiempo ha ejercido esta función en los ~3000 millones deaños de la historia de la vida, ya que se ha propuesto que las formas de vida más tempranas podrían haber utilizadoARN como material genético.[][100] El ARN podría haber funcionado como la parte central de un metabolismoprimigenio, ya que puede transmitir información genética y simultáneamente actuar como catalizador formandoparte de las ribozimas.[101] Este antiguo Mundo de ARN donde los ácidos nucleicos funcionarían como catalizadoresy como almacenes de información genética podría haber influido en la evolución del código genético actual, basadoen cuatro nucleótidos. Esto se debería a que el número de bases únicas en un organismo es un compromiso entre unnúmero pequeño de bases (lo que aumentaría la precisión de la replicación) y un número grande de bases (que a suvez aumentaría la eficiencia catalítica de las ribozimas).[102]

Desafortunadamente, no se cuenta con evidencia directa de los sistemas genéticos ancestrales porque la recuperacióndel ADN a partir de la mayor parte de los fósiles es imposible. Esto se debe a que el ADN es capaz de sobrevivir enel medio ambiente durante menos de un millón de años, y luego empieza a degradarse lentamente en fragmentos demenor tamaño en solución.[103] Algunas investigaciones pretenden que se ha obtenido ADN más antiguo, porejemplo un informe sobre el aislamiento de una bacteria viable a partir de un cristal salino de 250 millones de añosde antigüedad,[104] pero estos datos son controvertidos.[105][106]

Sin embargo, pueden utilizarse herramientas de evolución molecular para inferir los genomas de organismosancestrales a partir de organismos contemporáneos.[107][108] En muchos casos, estas inferencias son suficientementefiables, de manera que una biomolécula codificada en un genoma ancestral puede resucitarse en el laboratorio paraser estudiada hoy.[109][110] Una vez que la biomolécula ancestral se ha resucitado, sus propiedades pueden ofrecerinferencias sobre ambientes y estilos de vida primigenios. Este proceso se relaciona con el campo emergente de lapaleogenética experimental.[111]

A pesar de todo, el proceso de trabajo hacia atrás desde el presente tiene limitaciones inherentes, razón por la cualotros investigadores tratan de elucidar el mecanismo evolutivo trabajando desde el origen de la Tierra en adelante.Dada suficiente información sobre la química en el cosmos, la manera en la que las sustancias cósmicas podríanhaberse depositado en la Tierra, y las transformaciones que podrían haber tenido lugar en la superficie terrestreprimigenia, tal vez podríamos ser capaces de aprender sobre los orígenes para desarrollar modelos de evoluciónulterior de la información genética[112] (véase también el artículo sobre el origen de la vida).

Técnicas comunesEl conocimiento de la estructura del ADN ha permitido el desarrollo de multitud de herramientas tecnológicas queexplotan sus propiedades fisicoquímicas para analizar su implicación en problemas concretos: por ejemplo, desdeanálisis filogeńeticos para detectar similitudes entre diferentes taxones, a la caracterización de la variabilidadindividual de un paciente en su respuesta a un determinado fármaco, pasando por un enfoque global, a nivelgenómico, de cualquier característica específica en un grupo de individuos de interés. []

Podemos clasificar las metodologías de análisis del ADN en aquellas que buscan su multiplicación, ya in vivo, comola reacción en cadena de la polimerasa (PCR), ya in vitro, como la clonación, y aquellas que explotan laspropiedades específicas de elementos concretos, o de genomas adecuadamente clonados. Es el caso de lasecuenciación de ADN y de la hibridación con sondas específicas ("southern blot" y chips de ADN).

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Tecnología del ADN recombinanteLa tecnología del ADN recombinante, piedra angular de la ingeniería genética, permite propagar grandes cantidadesde un fragmento de ADN de interés, el cual se dice que ha sido clonado. Para ello, debe introducirse dicho fragmentoen otro elemento de ADN, generalmente un plásmido, que posee en su secuencia los elementos necesarios para quela maquinaria celular de un hospedador, normalmente Escherichia coli, lo replique. De este modo, una veztransformada la cepa bacteriana, el fragmento de ADN clonado se reproduce cada vez que aquella se divide.[]

Para clonar la secuencia de ADN de interés, se emplean enzimas como herramientas de corte y empalme delfragmento y del vector (el plásmido). Dichas enzimas corresponden a dos grupos: en primer lugar, las enzimas derestricción, que poseen la capacidad de reconocer y cortar secuencias específicas; en segundo lugar, la ADN ligasa,que establece un enlace covalente entre extremos de ADN compatibles[] (ver sección Nucleasas y ligasas).

SecuenciaciónLa secuenciación del ADN consiste en dilucidar el orden de los nucleótidos de un polímero de ADN de cualquierlongitud, si bien suele dirigirse hacia la determinación de genomas completos, debido a que las técnicas actualespermiten realizar esta secuenciación a gran velocidad, lo cual ha sido de gran importancia para proyectos desecuenciación a gran escala como el Proyecto Genoma Humano. Otros proyectos relacionados, en ocasiones fruto dela colaboración de científicos a escala mundial, han establecido la secuencia completa del ADN de muchos genomasde animales, plantas y microorganismos.El método de secuenciación de Sanger ha sido el más empleado durante el siglo XX. Se basa en la síntesis de ADNen presencia de didesoxinucleósidos, compuestos que, a diferencia de los desoxinucleósidos normales (dNTPs),carecen de un grupo hidroxilo en su extremo 3'. Aunque los didesoxinucleótidos trifosfatados (ddNTPs) puedenincorporarse a la cadena en síntesis, la carencia de un extremo 3'-OH imposibilita la generación de un nuevo enlacefosfodiéster con el nucleósido siguiente; por tanto, provocan la terminación de la síntesis. Por esta razón, el métodode secuenciación también se denomina «de terminación de cadena». La reacción se realiza usualmente preparando untubo con el ADN molde, la polimerasa, un cebador, dNTPs convencionales y una pequeña cantidad de ddNTPsmarcados fluorescentemente en su base nitrogenada. De este modo, el ddTTP puede ir marcado en azul, el ddATP enrojo, etc. Durante la polimerización, se van truncando las cadenas crecientes, al azar, en distintas posiciones. Portanto, se produce una serie de productos de distinto tamaño, coincidiendo la posición de la terminación debido a laincorporación del ddNTP correspondiente. Una vez terminada la reacción, es posible correr la mezcla en unaelectroforesis capilar (que resuelve todos los fragmentos según su longitud) en la cual se lee la fluorescencia paracada posición del polímero. En nuestro ejemplo, la lectura azul-rojo-azul-azul se traduciría como TATT.[113][114]

Reacción en cadena de la polimerasa (PCR)La reacción en cadena de la polimerasa, habitualmente conocida como PCR por sus siglas en inglés, es una técnicade biología molecular descrita en 1986 por Kary Mullis,[115] cuyo objetivo es obtener un gran número de copias deun fragmento de ADN dado, partiendo de una escasa cantidad de aquél. Para ello, se emplea una ADN polimerasatermoestable que, en presencia de una mezcla de los cuatro desoxinucleótidos, un tampón de la fuerza iónicaadecuada y los cationes precisos para la actividad de la enzima, dos oligonucleótidos (denominados cebadores)complementarios a parte de la secuencia (situados a distancia suficiente y en sentido antiparalelo) y bajo unascondiciones de temperatura adecuadas, moduladas por un aparato denominado termociclador, generaexponencialmente nuevos fragmentos de ADN semejantes al original y acotados por los dos cebadores.[]

La PCR puede efectuarse como una técnica de punto final, esto es, como una herramienta de generación del ADNdeseado, o como un método continuo, en el que se evalúe dicha polimerización a tiempo real. Esta última variante escomún en la PCR cuantitativa.[]

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Southern blotEl método de «hibridación Southern» o «Southern blot» (el nombre original en el idioma inglés) permite la detecciónde una secuencia de ADN en una muestra compleja o no del ácido nucleico. Para ello, combina una separaciónmediante masa y carga (efectuada mediante una electroforesis en gel) con una hibridación con una sonda de ácidonucleico marcada de algún modo (ya sea con radiactividad o con un compuesto químico) que, tras varias reacciones,dé lugar a la aparición de una señal de color o fluorescencia. Dicha hibridación se realiza tras la transferencia delADN separado mediante la electroforesis a una membrana de filtro. Una técnica semejante, pero en la cual no seproduce la mencionada separación electroforética se denomina dot blot.El método recibe su nombre en honor a su inventor, el biólogo inglés Edwin Southern.[116] Por analogía al métodoSouthern, se han desarrollado técnicas semejantes que permiten la detección de secuencias dadas de ARN (métodoNorthern, que emplea sondas de ARN o ADN marcadas)[117] o de proteínas específicas (técnica Western, basada enel uso de anticuerpos).[118]

Chips de ADN

Microarray con 37.500 oligonucleótidosespecíficos. Arriba a la izquierda se puede

apreciar una región ampliada del chip.

Los chips de ADN son colecciones de oligonucleótidos de ADNcomplementario dispuestos en hileras fijadas sobre un soporte,frecuentemente de cristal. Se utilizan para el estudio de mutaciones degenes conocidos o para monitorizar la expresión génica de unapreparación de ARN.

Aplicaciones

Ingeniería genética

La investigación sobre el ADN tiene un impacto significativo,especialmente en el ámbito de la medicina, pero también en agricultura y ganadería (donde los objetivos son losmismos que con las técnicas tradicionales que el hombre lleva utilizando desde hace milenios - la domesticación, laselección y los cruces dirigidos - para obtener variedades de animales y plantas más productivos). La modernabiología y bioquímica hacen uso intensivo de la tecnología del ADN recombinante, introduciendo genes de interés enorganismos, con el objetivo de expresar una proteína recombinante concreta, que puede ser:

• aislada para su uso posterior: por ejemplo, se pueden transformar microorganismos para convertirlos en auténticasfábricas que producen grandes cantidades de sustancias útiles, como insulina o vacunas, que posteriormente seaíslan y se utilizan terapéuticamente.[119][120][121]

• necesaria para reemplazar la expresión de un gen endógeno dañado que ha dado lugar a una patología, lo quepermitiría el restablecimiento de la actividad de la proteína perdida y eventualmente la recuperación del estadofisiológico normal, no patológico. Este es el objetivo de la terapia génica, uno de los campos en los que se estátrabajando activamente en medicina, analizando ventajas e inconvenientes de diferentes sistemas deadministración del gen (virales y no virales) y los mecanismos de selección del punto de integración de loselementos genéticos (distintos para los virus y los transposones) en el genoma diana.[122] En este caso, antes deplantearse la posibilidad de realizar una terapia génica en una determinada patología, es fundamental comprenderel impacto del gen de interés en el desarrollo de dicha patología, para lo cual es necesario el desarrollo de unmodelo animal, eliminando o modificando dicho gen en un animal de laboratorio, mediante la técnica‘’knockout’’.[123] Sólo en el caso de que los resultados en el modelo animal sean satisfactorios se procedería aanalizar la posibilidad de restablecer el gen dañado mediante terapia génica.

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• utilizada para enriquecer un alimento: por ejemplo, la composición de la leche (una importante fuente deproteínas para el consumo humano y animal) puede modificarse mediante transgénesis, añadiendo genesexógenos y desactivando genes endógenos para mejorar su valor nutricional, reducir infecciones en las glándulasmamarias, proporcionar a los consumidores proteínas antipatógenas y preparar proteínas recombinantes para suuso farmacéutico.[124][125]

• útil para mejorar la resistencia del organismo transformado: por ejemplo en plantas se pueden introducir genesque confieren resistencia a patógenos (virus, insectos, hongos…), así como a agentes estresantes abióticos(salinidad, sequedad, metales pesados…).[126][127][128]

Medicina forenseLos médicos forenses pueden utilizar el ADN presente en la sangre, el semen, la piel, la saliva o el pelo en la escenade un crimen para identificar al responsable. Esta técnica se denomina huella genética, o también "perfil de ADN".Al realizar la huella genética, se compara la longitud de secciones altamente variables de ADN repetitivo, como losmicrosatélites, entre personas diferentes. Este método es frecuentemente muy fiable para identificar a uncriminal.[129] Sin embargo, la identificación puede complicarse si la escena está contaminada con ADN de personasdiferentes.[130] La técnica de la huella genética fue desarrollada en 1984 por el genetista británico Sir AlecJeffreys,[131] y fue utilizada por primera vez en medicina forense para condenar a Colin Pitchfork por los asesinatosde Narborough en 1983 y de Enderby en 1986.[132] Se puede requerir a las personas acusadas de ciertos tipos decrímenes que proporcionen una muestra de ADN para introducirlos en una base de datos. Esto ha facilitado la laborde los investigadores en la resolución de casos antiguos, donde sólo se obtuvo una muestra de ADN de la escena delcrimen, en algunos casos permitiendo exonerar a un convicto. La huella genética también puede utilizarse paraidentificar víctimas de accidentes en masa,[133] o para realizar pruebas de consanguinidad.[134]

BioinformáticaLa bioinformática implica la manipulación, búsqueda y extracción de información de los datos de la secuencia delADN. El desarrollo de las técnicas para almacenar y buscar secuencias de ADN ha generado avances en el desarrollode software de los ordenadores, para muchas aplicaciones, especialmente algoritmos de búsqueda de frases,aprendizaje automático y teorías de bases de datos.[135] La búsqueda de frases o algoritmos de coincidencias, quebuscan la ocurrencia de una secuencia de letras dentro de una secuencia de letras mayor, se desarrolló para buscarsecuencias específicas de nucleótidos.[136] En otras aplicaciones como editores de textos, incluso algoritmos simplespueden funcionar, pero las secuencias de ADN pueden generar que estos algoritmos presenten un comportamiento decasi-el-peor-caso, debido al bajo número de caracteres. El problema relacionado del alineamiento de secuenciaspersigue identificar secuencias homólogas y localizar mutaciones específicas que las diferencian. Estas técnicas,fundamentalmente el alineamiento múltiple de secuencias, se utilizan al estudiar las relaciones filogenéticas y lafunción de las proteínas.[137] Las colecciones de datos que representan secuencias de ADN del tamaño de ungenoma, tales como las producidas por el Proyecto Genoma Humano, son difíciles de usar sin anotaciones, quemarcan la localización de los genes y los elementos reguladores en cada cromosoma. Las regiones de ADN quetienen patrones asociados con genes que codifican proteínas – o ARN – pueden identificarse por algoritmos delocalización de genes, lo que permite a los investigadores predecir la presencia de productos génicos específicos enun organismo incluso antes de que haya sido aislado experimentalmente.[]

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Nanotecnología de ADN

La estructura de ADN de la izquierda (mostrada de forma esquemática) se auto-ensamblaen la estructura visualizada por microscopía de fuerza atómica a la derecha. Lananotecnología de ADN es el campo que busca diseñar estructuras a nanoescala

utilizando las propiedades de reconocimiento molecular de las moléculas de ADN.Imagen de Strong, 2004. Plantilla:Doi-inline

La nanotecnología de ADN utiliza laspropiedades únicas de reconocimientomolecular del ADN y otros ácidosnucleicos para crear complejosramificados auto-ensamblados conpropiedades útiles. En este caso, elADN se utiliza como un materialestructural, más que como un portadorde información biológica.[138] Esto haconducido a la creación de láminasperiódicas de dos dimensiones (ambasbasadas en azulejos, así como usandoel método de ADN origami[139]),además de estructuras en tresdimensiones con forma de poliedros.

Historia y antropología

A lo largo del tiempo, el ADN almacena mutaciones que se heredan y, por tanto, contiene información histórica, demanera que comparando secuencias de ADN, los genetistas pueden inferir la historia evolutiva de los organismos, sufilogenia.[140] La investigación filogenética es una herramienta fundamental en biología evolutiva. Si se comparanlas secuencias de ADN dentro de una especie, los genetistas de poblaciones pueden conocer la historia depoblaciones particulares. Esto se puede utilizar en una amplia variedad de estudios, desde ecología hastaantropología, como ilustra el análisis de ADN llevado a cabo para identificar las Diez Tribus Perdidas deIsrael.[141][142] Por otro lado, el ADN también se utiliza para estudiar relaciones familiares recientes.

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view=article& id=72& Itemid=175& lang=es)

Fuentes y contribuyentes del artículo 31

Fuentes y contribuyentes del artículoÁcido desoxirribonucleico  Fuente: http://es.wikipedia.org/w/index.php?oldid=65478696  Contribuyentes: -Erick-, .Sergio, Aaapipoaaa, Ad gentes, Airunp, Alberto5000, Albireo3000, Aleator,Alejandrocaro35, Alejithaum, Alejotheo, Alelapenya, Alexav8, Alhen, Alvaro qc, Andreasmperu, Andresflorez, AngelHerraez, Angelabiotec, Angelito7, Angus, Antón Francho, Apo007,Aragofito, Archi4J, Arcibel, Armando-Martin, Arthur 'Two Sheds' Jackson, Asasia, Ascánder, AstroNomo, Aukicha, Avivamiento, Axvolution, Axxgreazz, Baiji, Basti+10, Beaire1, Beto29,Bienchido, Bigsus, Blitox, Boku wa kage, Bradomín, BuenaGente, C'est moi, CASF, Camima, Canyq, Carlatf, Carlosblh, Carmin, Carutsu, Caspio, Cdelaorden, Cemeruquin 30, Cheveri, Chewie,Ciencia Al Poder, Cobalttempest, CommonsDelinker, Copydays, Correogsk, Coz, Creosota, Ctrl Z, Dangelin5, DannyPobleteL, Davichito, David0811, Delphidius, Deneapol, Der Künstler,Diegazo, Diegusjaimes, Digigalos, Dionisio, Djkanarito, Dodo, Dreitmen, Drjackzon, Eamezaga, Eduardofoxx13, Eduardosalg, Edub, Efren tkd, Egaida, El Moska, El orejas, Eloy, Emiduronte,Emijrp, Ente X, Er Komandante, Ernesto Graf, Eroyuela, FAR, Fidel.G, Fidelmoquegua, Fillbit, Fitoschido, Flakinho, Foundling, Foxharrison, FrancoGG, Frutoseco, Furado, Gabriel Vidal,Gerwoman, Gonis, Gonn, Gothmog, Gsrdzl, Gusama Romero, Gusgus, HUB, Halfdrag, Hanibaal, Helmy oved, Hhmb, Hidoy kukyo, Hprmedina, Huhsunqu, Humberto, Ice-X, Icvav, Igna, J. A.Gélvez, JFCSvalencia, JMCC1, JMPerez, Javi1977, Javialacarga, Javierito92, Jcaraballo, Jcfidy, Jfreyreg, Jkbw, JonyTF, Jordi domenech, Jorge 2701, Jorge c2010, JorgeGG, Jorgebarrios,Jorgeoros, Joseaperez, Josell2, Jotamarcost, Jplasti, Julian Mendez, JulianMendez, Jurgens, Jurock, KES47, Kalcetin, Keres, King of Hearts, KnightRider, Knowledge Seeker, Kved, Laalia,Lascorz, Launch03, Laura Fiorucci, Laura Menendez, Lauranrg, Le K-li, LeCire, Leonpolanco, Leonudio, Leugim1972, Lidoro, Lluvioso, Lmsilva, Loco085, Lucien leGrey, Machucho2007,Madaluc, Magister Mathematicae, Mahadeva, Maldoror, Malejaa99, ManuelGR, Manuelt15, Manwë, Marco Regueira, Markius11, Marlo Padrón, Martinelli88, María J. Saldaña, Matdrodes,Maulucioni, Maveric149, Mel 23, MercurioMT, Millars, Misigon, Miss Manzana, Moriel, Mpeinadopa, Muro de Aguas, Nadia´, Nahimche37, Nathy 017, Natrix, Netito777, Nklave003, NoCoin,Nosce, Novellón, Nubecosmica, Nuen, Oblongo, Omega, Opinador, Ortisa, Pabloab, Pabloallo, Paintman, Pedro1267, Pepsi 98, Petruss, Pino, Platonides, Poco a poco, Pólux, Quijav, R130,R2D2!, Rafael Soriano, Rafaelkelvin, Rakela, Ralabag, Raulshc, Raystorm, Resped, Retama, Ricardogpn, Richy, Rjgalindo, Roberpl, Rocastelo, Ronaldo16, Rondador, RoyFocker, Rrmsjp, Rsg,Rubpe19, Rufflos, SUPUL SINAC, Sabbut, Sanbec, Santiperez, Sauron, Savh, Sbassi, Scuellar, Sergio Andres Segovia, Sessho-akat, Silvia3, Sir charlie, Sophistical, SuperBraulio13,Superzerocool, Tabeissan, Tano4595, Tavo57, Technopat, Template namespace initialisation script, Thanos, Thekeko15, TolyRogêt, Tomatejc, Txo, UA31, Uaua, UruguayNS, Vicarmando,VickyMaría, Victormoz, Vitamine, Vivero, Waka Waka, Wricardoh, Xsm34, Xuankar, Xvazquez, Yikrazuul, Youssefsan, Zope12345, conversion script, 1051 ediciones anónimas

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