AbstrakTuberkulosis (TB) dan HIV co-infeksi menempatkan beban besar pada sistem perawatan kesehatan dan menimbulkan tantangan diagnostik dan terapeutik tertentu. Infeksi HIV merupakan faktor risiko yang diketahui paling kuat predisposisi untuk infeksi Mycobacterium tuberculosis dan perkembangan penyakit aktif, yang meningkatkan risiko laten reaktivasi TB 20 kali lipat. TB juga merupakan penyebab paling umum kematian terkait AIDS. Dengan demikian, M. tuberculosis dan HIV bertindak secara sinergis, mempercepat penurunan fungsi imunologi dan menyebabkan kematian berikutnya jika tidak diobati. Mekanisme di balik runtuhnya pertahanan kekebalan individu koinfeksi yang tidak dikenal. Tujuan dari kajian ini adalah untuk menyoroti peristiwa imunologis yang dapat mempercepat pengembangan salah satu dari dua penyakit di hadapan organisme co-menginfeksi. Kami juga meninjau kemungkinan hewan model untuk studi dari interaksi dua patogen, dan menggambarkan kesenjangan dalam pengetahuan dan kebutuhan untuk studi masa depan untuk mengembangkan langkah-langkah pencegahan terhadap dua penyakit.Citation: Pawlowski A, Jansson M, Skld M, Rottenberg ME, Kallenius G (2012) TB dan HIV Co-Infeksi. PLoS Pathog 8 (2): e1002464. doi: 10.1371 / journal.ppat.1002464Editor: Tom C. Hobman, Universitas Alberta, KanadaDiterbitkan: 16 Februari 2012Copyright: 2012 Pawlowski et al. Ini adalah sebuah artikel akses terbuka didistribusikan di bawah persyaratan Lisensi Creative Commons Attribution, yang memungkinkan penggunaan tak terbatas, distribusi, dan reproduksi dalam media apapun, asalkan penulis asli dan sumber dikreditkan.Pendanaan: Para penulis tidak menerima dana khusus untuk penelitian ini.Bersaing kepentingan: Para penulis telah menyatakan bahwa tidak ada kepentingan bersaing ada.PengantarTuberkulosis (TB) dan human immunodeficiency virus / sindrom defisiensi kekebalan tubuh (HIV / AIDS) merupakan beban utama penyakit menular di negara terbatas sumber daya. Perkiraan Organisasi Kesehatan Dunia (WHO) menunjukkan bahwa ada lebih dari 9 juta kasus aktif baru TB dan dekat dengan 2 juta kematian per tahun [1], dan bahwa 2,6 juta kasus baru infeksi HIV dan 1,8 juta kematian terkait AIDS terjadi per tahun [2]. Mycobacterium tuberculosis-HIV co-infeksi menimbulkan tantangan diagnostik dan terapeutik tertentu dan memberikan tekanan besar pada sistem perawatan kesehatan di Afrika dan negara-negara Asia dengan populasi besar koinfeksiDi host individu dua patogen, M. tuberculosis dan HIV, mempotensiasi satu sama lain, mempercepat kerusakan fungsi imunologi dan mengakibatkan kematian dini jika tidak diobati. Sekitar 14 juta orang di seluruh dunia diperkirakan terinfeksi dual [3]. TB adalah penyebab tunggal terbesar kematian dalam pengaturan AIDS [4], terhitung sekitar 26% dari kematian terkait AIDS [3], 99% dari yang terjadi di negara-negara [5] berkembang.TB dan HIV memiliki efek mendalam pada sistem kekebalan tubuh, karena mereka mampu melucuti respon imun inang melalui mekanisme yang belum sepenuhnya dipahami. Koinfeksi HIV adalah yang paling kuat faktor risiko yang diketahui untuk perkembangan infeksi tuberkulosis M. penyakit aktif, meningkatkan risiko reaktivasi TB laten 20 kali lipat [3], [6]. Demikian juga, TB telah dilaporkan memperburuk infeksi HIV [7], [8]. Berbagai baris bukti menunjukkan bahwa kesalahan bawaan kekebalan, serta polimorfisme genetik, berdampak pada kerentanan terhadap TB dan HIV [9].Aspek Respon kekebalan untuk M. tuberculosis InfeksiM. tuberculosis menginfeksi host terutama melalui inhalasi basil aerosol; makrofag alveolar adalah sel-sel target utama untuk patogen intraseluler ini. Deteksi M. tuberculosis oleh sel bawaan mengenali pola molekul patogen terkait, melalui tol-seperti reseptor (TLR) dan nukleotida-mengikat oligomerisasi reseptor domain, memulai respon inflamasi lokal dan hasil peningkatan jumlah makrofag dan sel dendritik (DC) di jaringan paru-paru yang terinfeksi dan pengeringan kelenjar getah bening paru. Setelah aktivasi oleh sitokin dan reseptor agonis bawaan, makrofag terinfeksi menimbulkan fungsi efektor bakterisida langsung, seperti oksigen reaktif atau nitrogen intermediet [10], [11], atau ekspresi GTPases kecil yang dapat mengatur endosomal perdagangan [12]. DC dapat menfagositosis bakteri di jaringan paru-paru, bermigrasi ke menguras kelenjar getah bening, dan memulai respon imun adaptif dengan priming limfosit T naif [13].Imunitas seluler sangat penting untuk pengendalian infeksi M. tuberculosis; aktivasi baik + CD4 dan CD8 + T sel terlihat dalam TB aktif pada manusia, serta pada tikus setelah terinfeksi eksperimental [14]. Limfosit CD4 + T dari T jenis sel helper 1 (Th1) dianggap paling penting [15]. Juga, ada bukti eksperimental bahwa sel CD8 + T [16], [17], serta sel-sel T yang tidak konvensional seperti sel CD1-dibatasi mengakui lipid mikobakteri [18], memberikan kontribusi untuk kontrol optimal dari penyakit. Sel T direkrut ke paru-paru yang terinfeksi diperkirakan mengendalikan infeksi dengan memproduksi interferon gamma (IFN-) sebagai respon terhadap antigen mikobakterium disajikan oleh makrofag [19], [20]. Pada gilirannya, IFN- mengaktifkan makrofag untuk membunuh bakteri intraseluler melalui reaktif nitrogen dan oksigen intermediet [21], dan dengan menginduksi pembentukan fagolisosom [13]. Namun, mekanisme ini bahkan mungkin hadir di host rentan, di mana infeksi berkembang menjadi penyakit. Pengetahuan penuh dari konstituen dari respon imun protektif efektif untuk TB masih belum lengkap.Di host M. tuberculosis yang terinfeksi juga ada respon humoral yang kuat, dengan spektrum yang luas dari antibodi (Abs) dari kekhususan yang berbeda dan isotipe; meskipun sekunder untuk respon kekebalan seluler dalam hal perlindungan, sel B serta tanggapan Ab tertentu telah terbukti mampu memainkan peran penting dalam imunitas pelindung TB [22].Aspek Respon kekebalan Infeksi HIVHIV-1, yang paling sering menginfeksi melalui mukosa genital, tetap sebagai infeksi kronis meskipun virus memunculkan kuat bawaan dan adaptif, termasuk seluler dan humoral, imunitas. Penjelasan untuk ini mungkin berhubungan dengan virus integrasi genom dan latency seluler berikutnya, serta variabilitas genetik ekstrim, yang diterjemahkan ke dalam pelarian kekebalan tubuh konstan. CD8 + limfosit khusus HIV memainkan peran kunci dalam pengurangan awal viremia selama infeksi akut, tetapi menjadi semakin disfungsional dan kelelahan di bawah kondisi ketekunan antigen kronis [23], [24]. Virus-menetralisir Abs juga menimbulkan tetapi sering disertai dengan melarikan diri kekebalan tubuh, dan bahkan jika beberapa individu mengembangkan lintas menetralkan Abs, masih bisa diperdebatkan apakah Abs berperan dalam pengendalian virus [25].Ciri dari infeksi HIV adalah penurunan sel CD4 + T. Menariknya, selama infeksi HIV primer, sel-sel yang istimewa habis adalah sel memori efektor CD4 + T di usus mukosa [26]. Fitur-fitur immunopathogenic, bersama-sama dengan negara sistemik dan kronis dari aktivasi kekebalan, termasuk percepatan pergantian sel T, yang diduga berkontribusi terhadap perkembangan penyakit HIV [27]. Dengan demikian, stimulasi antigenik konstan ditandai dengan populasi sel T disfungsional menampilkan hilangnya potensi fungsional, yaitu, produksi sitokin dan aktivitas sitotoksik, dan kemampuan proliferatif dalam menanggapi antigen stimulasi. Selain itu, hilangnya keseimbangan kekebalan antara Th17 dan sel T regulator (Treg) selama perkembangan penyakit HIV baru-baru ini terlibat dalam Permeabilisasi integritas usus dan patogenesis HIV [28].Translokasi mikroba disebabkan oleh usus permeabilitas juga telah disarankan untuk berkontribusi aktivasi kekebalan sistemik diamati selama infeksi HIV kronis [29]. Hiper-responsif dari DC plasmasitoid selama infeksi primer, yang menghasilkan tipe-1 yang berlebihan IFN produksi dan mengikuti aktivasi kronis dari sel-sel ini, mungkin tambahan kontribusi untuk aktivasi kekebalan sistemik dan HIV-1 pengembangan penyakit [30].Sel T CD8 + telah terlibat dalam pengendalian replikasi HIV kronis seperti yang disarankan oleh studi tentang simian immunodeficiency virus (SIV) viremia pada primata non-manusia setelah in vivo deplesi sel CD8 + T [31]. Selain itu, ada individu langka yang mengendalikan HIV-1 replikasi ke tingkat tidak terdeteksi, yaitu, pengendali elit. Fenotip ini sangat terkait dengan beberapa MHC kelas I alel [32] dan dengan adanya sel-sel khusus HIV T CD8 menunjukkan kapasitas sitotoksik unggul untuk membunuh target yang terinfeksi HIV [33], [34].Diprogram Kematian 1 (PD-1) dan imunoglobulin sel T dan musin domain 3 (Tim-3) adalah dua contoh dari penanda kelelahan sel T dalam HIV-1 + pasien disebabkan oleh stimulasi antigenik konstan [35], [36]. Kedua molekul yang terlibat dalam down-regulasi respon imun host dan berperan dalam menjaga toleransi sel T. Sebuah temuan terbaru adalah yang up-diatur Tim-3 pada sel CD8 + T spesifik virus pada pasien dengan infeksi HIV progresif kronis [36]; publikasi terbaru lain melaporkan bahwa Tim-3 adalah diatur up-sel CD8 + T-antigen spesifik pada pasien dengan TB aktif [37], menunjukkan bahwa penghambatan reseptor / interaksi ligan yang sama memainkan peran dalam modulasi kekebalan host untuk TB HIV dan M. infeksi pada manusia.TB Reaktivasi oleh HIVHal ini umumnya berpikir bahwa sepertiga dari populasi dunia adalah laten terinfeksi M. tuberculosis [38], meskipun data pendukung gagasan ini dapat dipertanyakan. Juga, tingkat pengembangan dari infeksi penyakit sangat bervariasi. Sekitar 10% dari M. tuberculosis yang terinfeksi individu diperkirakan untuk mengembangkan penyakit klinis yang jelas [6] dan sekitar setengah dari mereka mengembangkan penyakit lebih dari dua tahun setelah infeksi; kasus ini biasanya bernama "reaktivasi" atau TB post-primer [39]. Dengan demikian, risiko seumur hidup mengembangkan TB aktif pada orang dewasa imunokompeten diperkirakan 5% -10% selama hidup mereka, tetapi pada orang HIV-positif risiko ini meningkat menjadi 5% -15% per tahun [40].Menipisnya sel CD4 + T, yang merupakan fitur utama AIDS, tentu kontributor penting untuk peningkatan risiko reaktivasi TB laten dan kerentanan terhadap infeksi tuberkulosis M. baru. Ada juga beberapa bukti bahwa sel CD8 + T berperan dalam pengendalian TB laten [41] - [44]. Mekanisme lain yang dilaporkan untuk memfasilitasi infeksi TB M. dan penyakit pada individu dengan HIV yang up-regulasi M. tuberculosis masuk reseptor pada makrofag [45], manipulasi HIV jalur makrofag bakterisida [46], kemotaksis deregulasi [47], dan tipped Th1 / Th2 keseimbangan [48]. Ini juga telah menunjukkan bahwa HIV merusak tumor necrosis factor (TNF) makrofag -dimediasi respon apoptosis M. tuberculosis dan dengan demikian memfasilitasi kelangsungan hidup bakteri [49].Pada fase laten TB, bakteri tidak sepenuhnya diberantas meskipun respon imun Th1 tampaknya kuat. Kegagalan atau perubahan kualitas atau tingkat respon imun adaptif pelindung atau dari cross-talk dengan respon imun bawaan menyebabkan reaktivasi infeksi. Beberapa mekanisme kekebalan tubuh, seperti meningkatnya kadar sel FoxP3 + Treg [50], peningkatan produksi IL-27 [51], TGF- [52], [53], PGE-2 [54], SOCS1, atau umpan reseptor D6 [55], atau tingkat berkurang dari IFN-, TNF, dan sel T spesifik polifungsi, diyakini berperan dalam reaktivasi tersebut. Banyak faktor-faktor ini, seperti SOCS1 atau IL-27, turun-mengatur IFN- / IL-12 sumbu, sehingga merusak kontrol bakteri, sementara yang lain, seperti reseptor umpan D6, terutama anti-inflamasi, tapi mungkin tidak langsung menghambat efisien izin bakteri. Beberapa mekanisme ini juga mendasari terinfeksi HIV meningkat kerentanan pasien TB aktif.Granuloma terorganisir struktur selular yang merupakan ciri patologis TB. Mikobakteri yang terkandung dalam granuloma, yang, oleh lokalisasi infeksi sehingga berpotensi mencegah penyebaran penyakit antara host, mungkin memberikan kontribusi untuk perlindungan. Sel T CD4 + dan TNF penting dalam menjaga organisasi granuloma. Pembentukan granuloma mungkin gagal pada individu dengan sistem kekebalan tubuh berkompromi, dan ada beberapa hipotesis tentang bagaimana HIV memperburuk patologi TB melalui manipulasi granuloma [56]. Secara khusus, pasien TB dengan AIDS menyajikan menyusup granulocytic dominan dan nekrosis tanpa nekrosis caseous khas terlihat pada granuloma TB non-terinfeksi HIV. Ini telah dikaitkan dengan pembunuhan CD4 + sel dalam granuloma, mungkin mengakibatkan gangguan langsung struktur granuloma dan penghapusan penahanan infeksi. Lesi kavitas jarang ditemui pada pasien dengan jumlah CD4 T-limfosit