A TRIAL OF THREE REGIMENS TO PREVENT TUBERCULOSIS IN UGANDAN ADULTS INFECTED WITH THE HUMAN

IMMUNODEFICIENCY VIRUSCHRISTOPHER C. WHALEN, M.D. ET AL

Grupo: Ana Carolina Carvalho Ventura André Bosco Torres Bianca de Franco Marques Ferreira Caio Bitencourt Costa Mariana Cerqueira Maciel da Cruz Thales Cardoso Whately

O cenário do estudo:

Risco de indivíduos HIV + serem contaminados pelo M. tuberculosis

Tuberculose ativa em indivíduos HIV +

Aumenta a mortalidade apesar de bom tratamento terapêutico

Objetivo do estudo

Avaliar a eficácia de três terapias preventivas a tuberculose em indivíduos HIV +, onde a exposição a tuberculose é comum

Descrição do estudo: Realizado entre 1º de março de 1993 e 20 de abril de 1995

Com adultos ugandês de 18 anos ou mais com HIV+ em Kampala, Uganda.

Inclusão de indivíduos com anergia - em Outubro de 1993

Critérios para entrada no estudo: infecção pelo HIV, teste PPD de pelo menos 5mm de duração após 48 ou 72 horas, escala de Karnofsky

maior que 50 Anergia foi definida como 0 mm na reação com PPD ou antígeno de Candida

Anergia - incapacidade de reagir a substância ou agente patológicos aos quais antes tinha sensibilidade

Escala de Karnofsky: classifica os pacientes de acordo com o grau de suas inaptidões ou deficiências funcionais (quanto maior, menor chance de se recuperar da doença

Definições:

Critérios de exclusão:

Presença de tuberculose ativaTratamento prévio para tuberculoseUso de anti-retroviralContagem de células brancas abaixo de 3000 Nível de hemoglobina abaixo de 80g por litro

9094 indivíduos rastreados

2053 excluídos (critérios de exclusão) 2736 estudados4306 completaram a linha de base avaliada

Aspártico aminotransferase acima de 90 U por litroCreatina sérica acima de 1,8mg por decilitroGravidezResidência maior que 20 km da clinica do projetoAvanço de doenças devido ao HIV

O protocolo do estudo foi aprovado pelo institutional review board at the University Hospital of Cleveland and Case Western Reserve University and by the Ugadan National AIDS Research Subcommittee

Estudo eticamente aceito?

Estudo randomizado?

PPD+

PPD anergicos

• placebo – 250 mg de acido ascórbico/dia – 6 meses• Isoniazida – 300mg/dia – 6 meses• isoniazida (300mg/dia) + rifampim (600mg/dia) – 3 meses• isoniazida (300mg/dia) + rifampim (600mg/dia) + pyrazinamide (2000mg/dia) – 3 meses

• placebo• isoniazida

Foram sorteados em ordem numérica envelopes selados e numerados

contendo o tratamento.

Randomizado em bloco de seis

Todos os 6 grupos eram semelhantes:

Todos os pacientes foram contados e considerados na conclusão?

Viés da perda de segmento:O número de indivíduos que mudaram da área de estudo, ou não puderam ser localizados por razões

desconhecidas, não diferiu significativamente entre os grupos estudados

Principio da intenção de tratar foi utilizado para analisar os dados para resultados primários e secundários de tuberculose, reações adversas as drogas e mortalidade: • 47 pararam o estudo por efeitos colaterais • Mortalidade foi verificada

Pacientes analisados nos grupos alocados?

Pacientes e membros do estudo estavam cegos?

Os pacientes receberam envelopes contendo um mês de doses orais com as instruções escritas.

•Rifampin – causa a descoloração dos fluidos corporais •Com isso, os médicos e os pacientes tinham como saber

se estavam usando essa droga. •Mas os médicos realizaram os exames e reportaram os achados sem referência ao código do tratamento e não tiveram acesso ao resultado do exame de urina

Os grupos foram tratados igualmente? Todos os indivíduos foram avaliados mensalmente durante seis meses

e após esse período, até o final do estudo, os pacientes foram avaliados a cada três meses

Rastreamento para tuberculose foi realizada em visitas agendadas e não agendadas

Todos realizaram exames para HIV, contagem de células, nível de creatina, teste PPD, radiografia de tórax

97 indivíduos dos três grupos, foram escolhidos de forma randomizada para realizar teste para metabólitos da isoniazida (exame de urina) conforme o regime prescrito

Se apresentasse suspeita de tuberculose: cultura da mycobactéria, obtida do escarro para confirmar

Efeito da intervenção estudada

Individuos PPD+: incidência de tuberculose menor nos grupos que receberam terapia do que no placebo (p=0,002)

PPD anergicos: a incidência não diferiu entre o grupo tratado com izoniazida e com placebo (p=0,68)

Precisão da estimativa:

Resultados significativos?

Risco relativo !!!!

Valor de p e intervalo de confiançaRedução do risco de tuberculose em 67% dos indivíduos HIV+ PPD+

Redução absoluta do risco (RAR) ou eficácia, Redução relativa do risco (RRR), e número necessário a tratar (NNT). NNT=1/RAR – não calculados!!!

67%

60%

49%

RAR

Desfechos clinicamente importantes foram avaliados ? Todos os resultados, efeitos colaterais, etc, foram avaliados

Efeitos adversos das drogas – 304 casos em 279 indivíduos

Maior no grupo PPD+ que

receberam as drogas,

principalmente no grupo que

recebeu pyrazinamida

43 pararam o tratamento

Principalmente por

apresentar prurido, náusea e vomito

Outros efeitos: artralgia, parestesia, hepatite

Mortalidade: (399) 237 entre os PPD+ e 162 entre os PPD anergicos

Mortalidade foi maior nos PPD anergicos que nos PPD+, mas não diferiu entre os tratamentos (p>0,2)

Benefícios x danos

• Diminuição do risco de tuberculoses em 67% em PPD +, com poucos efeitos adversos • Pequeno beneficio em indivíduos anergicos – causa desconhecida

Diminuição do risco de tuberculose em relação ao placebo, mas apresentam mais efeitos colaterais que apenas o uso de izoniazida

Izoniazida

(Izoniazida + rifampin) ou (Izoniazida + rifampin +

pyrazinamida)