A Nemzeti Erforrs Minisztrium szakmai irnyelve a hematolgiai betegsgek korszer kezelsrl

Tartalom:

- Az anaemik diagnosztikja s kezelse 2. oldal - A slyos cytopenik diagnosztikja s kezelse 29. oldal - A lymphoproliferatv betegsgek diagnosztikja s korszer kezelse 56. oldal - A myeloproliferativ betegsgek diagnosztikja s korszer kezelse 192. oldal - Kiegszt (supportiv) kezelsek hematolgiai betegsgekben 253. oldal - A vralvadsi zavarok korszer kezelse 293. oldal - A csecsem s gyermekkori hematolgiai betegsgek diagnosztikja s kezelse

388. oldal

A Nemzeti Erforrs Minisztrium szakmai irnyelve a hematolgiai betegsgek korszer kezelsrl az anaemik diagnosztikja s

kezelse 2011. EK. 18. szm NEFMI kzlemny 19

(hatlyos: 2011.09.16 - )

Hinyanaemik Autoimmun haemolyticus anaemik (AIHA) Ksztette: a Magyar Transzfziolgiai s Hematolgiai Szakmai Kollgium s a Tudomnyos Trsasg

HINYANAEMIK I. Alapvet megfontolsok Az anaemia meghatrozsa Az anaemia olyan llapot, amelyben a vvs-szm s paramterei (haematocrit, haemoglobin koncentrci) a vr trfogategysgben a normlis populcira jellemz rtk al cskkennek.Az anaemia nem maga a betegsg, hanem tkrzje a csontvel mkdsnek. Gyakran (latens) vrveszts kvetkezmnye, ksr tnete httrbetegsgnek, megjelensi formja hinyllapotnak, ritkn jelzje genetikus eltrsnek. Elforduls Az anaemia a betegsgek egyik leggyakoribb megnyilvnulsi formja. A fejlett orszgokban a krhzba kerl betegek 3040%-a anaemis. A fejld orszgokban a lakossg tbbsge anaemis. A Magyarorszgon felnttekre rvnyes normlis vrsejtszm-adatokat a 1. s 3. tblzat tkrzi. A beteg anamnzisnek, fiziklis vizsglati adatainak ismeretben az anaemik f tpusainak megllaptshoz, els diagnosztikus lpsknt fontos adatok nyerhetk az automata gpi szmadatokbl s a festett vrkenet mikroszkpos tanulmnyozsbl. Megtlhet a vvs-ek nagysga, alakja, haemoglobin tartalma. Ezek alapjn megklnbztethetnk macrocyts (MCV >95100 fl), normocyts,microcyts (

A hinyanaemik kzs jellemzje a reticulocytaszm cskkense, teht hypo-, aregeneratv az anaemia. Vashinyban mikrocyts-hypochrom tpus. Hormonhinyban normocytosis, ritkn mrskelt makrocytosis van. B12-vitamin-, folsavhinyban ovalomakrocytosis van. VASHINY OKOZTA ANAEMIA I. Alapvet megfontolsok A vashinyban nem szintetizldik elgsges mennyisg haemoglobin a vvs-praecursorok cytoplasmjban. Az erytropoeticus ssejt kinetikja s a DNS szintzise ilyenkor normlis. Brmilyen okbl elgtelen a haem-szintzis, kvetkezmnye: hypochrom-microcyts tpus, aregeneratv anaemia. Elforduls, gyakorisg Az sszes anaemik 7585%-ban szerepel vashiny. A vashiny a szervezet egyik leggyakoribb hinyllapota, melynek oka tbbnyire vrveszts. A vashinyos anaemisok 7580%-a n. A fertilis kor nk 20%-a vashinyos anaemis, szls utn 3035%, (az azonos letkor frfiak 23%-a). Hypochrom-microcyts (vashinyos) anaemia keletkezsnek lehetsges okait a 2. tblzat foglalja ssze Elsdleges (valdi) vashinyrl beszlnk akkor, ha az exogen vas hinya az egyedli tnyezje az anaeminak, ksrbetegsg nlkl. Msodlagos vashiny szmos okbl keletkezhet, leggyakrabban vrveszts kvetkezmnye s idlt betegsgekhez trsul, s ilyenkor rendszerint tbb tnyez is szerepel az anaemia keletkezsben. Ritkn heredetiter htter. Tnetek A vasnak kzponti szerepe van az oxidatv energiaszolgltatsban. Az aktv vas 66%-a a haemoglobinban van, 13% a haem-szintzisben szerepel, 13%-a a myoglobinban van, tovbb letfontos enzimek tnyezje, melyek mkdsre a szervezet valamennyi sejtjben szksg van. Ezrt mr az anaemia kialakulsa eltt is jelentkezhetnek vashinyra visszavezethet tnetek szinte minden sejtrendszerben. A br szraz, a haj hullik, szjnylkahrtya-atrophia, nyelvgs, a szjzugban berepeds; cheilosis, nyelsi zavar: Plummer-Vinson-szindrma. Hossz ideig (tbb vig) tart vashinyban orrnylkahrtya-atrophia: oezena, krnikus cystitis, vaginitis, atrophias gastritis alakul ki, amely achlorhydrit okoz. A krm barzdlt, trkenny vlik, ellaposodik, koilonychia keletkezik. Az anaemia idejnfradkonysg, hyperkinetikus vrkerings-tnetek gyakoriak, subfebrilits is elfordul. A vrkeringsi tnetek megjelense az anaemi kialakulsnak gyorsasgtl fgg. Idlt, lassan kialakul anaemihoz jl alkalmazkodik a szervezet s jelents Hb cskkens is kevs (csak terhelsre jelentkez) tnettel jrhat. II. Diagnzis A vashinyos llapot, anaemia kialakulsnak fokozatait foglalja ssze a 3. tblzat. A valdi vashiny kialakulsa sorn elszr a macrophagokban (elssorban a csontvelben s a mjban) raktrozott vas mennyisge cskken, megelzve a serumvas-szint cskkenst. Ilyenkor a serum ferritin koncentrcija arnyosan vltozik a raktrozott vas mennyisgvel (1 mg/l equivalens 8 mg raktrozott vassal), teht legjobb korai jelzje a raktrvas cskkensnek (praelatens vashiny). Ha a vasraktr teljesen kirl, cskkenni kezd a sideroblast arny a csontvelben. Cskken a serumvas s n a TVK (TIBC), mely tkrzi a serum transferrin-szint kompenzl nvekedst s a vasfelszvds fokozdsnak lehetsgt. Ilyenkor mg normlis a Hb-koncentrci (latens vashiny). Jelentsen n a szolubilis transferrin receptor mennyisge. A vashiny progresszija sorn utoljra cskken a Hb-vas mennyisge. Szmszeren ezt tkrzi az MCH s a MCHC cskkense. Festett vrkenetben ilyenkor a vvs-ek tbbsge hypochromasis microcyta (manifeszt vashinyos anaemia). A slyosabb anaemiban

anisocytosis, (szivar formj) poikilocytosis is lthat. Ebben a stdiumban kiszlesedik az RDW (red distribution width). Az anaemihoz kezdetben mrskelt thrombocytosis is trsul (400600 G/L). A csontvel rendszerint normocellularis, enyhe erythroid hyperplasia van (G/E: 12 krl). Berlini-kkkel festett kenetben a macrophagokban nincsen vasszemcse. A normoblastok legfeljebb 5%-a tartalmaz vasszemcst (sideroblastopenia). Differencildiagnzis Az elklntst segti a 2. tblzat s a 4. tblzat. Mindig szksges vizsglni a lehetsges vrzsforrsok okait (polymenorrhoea, gastointestinalis rendszer, vizelet haemosiderin) Valdi vashinyban a csontvel cytologiai vizsglata nem szksges az anaemia diagnzishoz, ha vasbevitel cskkense, vagy a vasveszts nyilvnval. Msodlagos vashiny kialakulsakor, idlt gyulladsos (szinsztms) betegsghez trsul anaemia differencil-diagnzisahoz szksg lehet a csontvel vizsglatra. Ilyenkor a macrophag-vasraktrozs normlis vagy fokozott, de a sideroblastok ekkor is akr teljesen hinyozhatnak. A serumvas-szint normlis vagy alacsony, de nem n a TVK s a transferrin receptor szint (rszletek ksbb). A szerum ferritin pedig akt fzis proteinknt vltozik, teht szintje normlis vagy nvekszik, ezrt ilyenkor nem hasznlhat a vasraktr megtlsre. N viszont a CRP vrszintje. lommrgezsre utal a vvs-ek basophil punctatija s a vvs szabad protoporfirin-szint jelents nvekedse. Az anamnzis kiegszt adata fontos. Thalassaemira utal a micrtocytosis, rendkvl slyos hypochromasia, nagyrszt cltbla vvs-ekkel. A vvs-szm nem vagy csak mrskelten cskken s olykor reticulocytosis is van. Familiris vizsglat, rszletes se. fehrjeadatok, a Hb2 szint nvekedsnek bizonytsa szksgesek. III. A vashinyos anaemia kezelse Mindenkor gondolni kell a vashinyhoz vezet httrre s elsknt annak eliminlsa szksges. A vashinyhoz vezet legfontosabb ok az idlt vrveszts (80%) megszntetse. Van nemzetkzi guideline is, de a gyakorlat inkbb a tbb vtizedes kezelsi tapasztalatra pl. Per os vasptls A per os hasznlhat vasksztmnyek kzl a ferrovas (szulft) legalbb tzszer jobban szvdik fel, mint a ferrivas (ksztmnyek ATC kdja: BO3A) (5. tblzat). A vas hgyomorra szvdik fel legjobban. A vasfelszvds a duodenumban s a fels jejunumban trtnik. Tetraciklinek, antacdok, kolesztiramin, rendszeres nagymennyisg teaivs (tannt kpzds miatt) rontja a vas felszvdst. A valdi vashinyos anaemia per os vasptlsra kitnen reagl. A vaskezels akkor eredmnyes, ha a kezels kezdete utn 714 napon bell jelents reticulocytosis keletkezik, s hrom-ngy hten bell a Hb. is legalbb 20 g/l-rel nvekszik. A vaskezels mellkhatsai A vasksztmnyt hgyomorra szedkn kb. 20%-ban van gastrointestinlis panasz, puffads, nausea, tvgycskkens, hasmens, obstipatio. Ez cskkenthet, ha kezdetben tkezs kzben egyktszer naponta trtnik a bevtel s a dzis hetenknti fokozatos nvelsvel ri el a napi 34 tablettt, ha nincs panasz clszer fokozatosan ttrni az tkezs eltt egy rval trtn bevtelre. Parenteralis, vaskezels Csak ritkn szksges: malabsorptis szindrmk, agastricus llapot, ritkn Billroth-II. gyomorresectio utn, ha kiterjedt Crohn betegsg van s a per os kezels slyos nem kvnatos hatsa (ulcuskpzds!) miatt.

Az iv. vasbevitelre a hrom vegyrtk vasksztmnyt clszer adni, amelyben a vas organikus ktsben van (Ferrlecit inj., Na-ferriglukonikum 62,5 mg /5 ml, Venofer inj. Ferrum hidroxi-szaharz 100 mg Fe3+/5 ml, a ksztmnyek ATC kdja: BO3AC). A ptlsra szksges vasmennyisg sszdzisnak becslse legegyszerbben a kvetkezkppen lehetsges: A hinyz Hb g/l x 3,4 * = hinyz Hb vastartalma mg-ban x 45**= a teljes testre szmtott hinyz vastartalom. Ehhez hozz kell adni a vasraktrak feltltshez szksges vasmennyisget (kb. 1000mg). (*=a Hb 1 g-jnak vastartalma: g) (**=a kering vrmennyisg, becslve a testkg 7%-a; literben) A hinyz vasmennyisget kb. 200 mg-os dzisokban lehet iv. beadni nagyon lassan, vagy clszerbb rvid infziban (2300 ml fiziolgis sban hgtva) 23 naponknt. A teljes szksges dzis bevitele 23 ht alatt trtnjen. Kellemetlen mellkhatsknt melygs, hnyinger, ritkn allergis brreakci, lz, arthralgia, lymphadenopathia elfordul. Nagyon ritkn anafilaxis reakci is lehet. Ezrt az iv. vasbeads fekvbeteg gygyintzetben vagy sokk kezelsre alkalmas ambulancin (biolgiai prbt alkalmazva), orvosi felgyelettel vgezhet. Intramuscularis vas adst lehetleg kerlni kell. A beads helyn tarts fjdalom lehet s felette a br barnra pigmentldhat. IV. Rehabilitci V. Gondozs A vashiny ptlsnak kezdetn az orlisan adott vasnak 1520%-a szvdik fel az els hetekben, az erythropoesis tmeneti, jelents fokozdsakor. A Hb-szint normlishoz nvekedsvel prhuzamosan cskken a felszvds 5%-ra. Cl lehet 150200 mg elemi vas per os bevtele naponta. Minthogy az aktv Hb-vas ptlsn kvl a vasraktrakat is (kb.10001500 mg) fel kell tlteni, a vas-kezelst sokig, olykor fl ven t is, minden paramter normliss vlsig, szksges folytatni. Kiegszt kezels Megfelel tpllkozs mellett a megfelel ideig, megfelel dzis vaskezels sorn sem ssav, sem C-vitamin adsra nincsen szksg. De vannak adatok, melyek szerint a C-vitamin fokozza a vas felszvdst. Teht, ha C-vitamin hinyra van gyan ennek adst is meg kell fontolni (olcs s nincsen mellkhatsa). Kezels eredmnye A vaskezels sorn 714 napon bell jelents reticulocytosis (krzis-szer) keletkezik, s 34 ht mltn a Hb-koncentrci nvekeds kb. 20 g/l lehet. Teht a Hb 810 ht mlva normliss vlik. Valamivel hosszabb id szksges a vvs valamennyi paramternek normlis rtkekre vltozshoz. Amennyiben a per os vagy iv. vaskezelskor az rtkek vrt javulsa nem megfelel, a kvetkez lehetsgekre kell gondolni: 1. a diagnzis fellvizsglata 2. a vr-vasveszts folytatdik (ilyenkor folyamatosan reticulocytosis van) 3. a beteg nem szedi megfelelen a vasksztmnyt 4. idlt gyulladsos, szisztms betegsg (daganat) trsulsa 5. B12-vitamin, vagy relatv folsavhiny van 6. egyidej antacid szeds, rendszeres teafogyaszts (tannt kpzds) gtolja a vasfelszvdst. Ilyenkor hematolgus szakorvossal kell konzultlni. TNETI MACROCYTOSIS S MACROCYTS ANAEMIA I. Alapvet megfontolsok

Macrocytosisrl beszlnk akkor, ha a vvs-ek tbbsgnek tmrje, kbtartalma jelentsen meghaladja a normlis tlagot, MCV >100 fl. Ilyenkor rendszerint nvekedett a MCH s az RDW rtke is. A vrkenetben rendszerint anisocytosis van s vvs-ek egy rsze hyperchromsis kerek, vagy ovlis macrocyta. Ez az eltrs lehet az erythropoesist rint valamely vltozsnak (fiziolgisnak is) tmeneti, vagy tarts ksr tnete, mskor a srlt erythropoesis kros produkcijnak kvetkezmnye, teht fontos diagnosztikus jelzje. A macrocytosisok okait az 6. tblzat foglalja ssze. MEGALOBLASTOS VRSEJTKPZS A megaloblastos vrsejtkpzs oka a dezoxiribonukleinsav (DNS) szintzisnek a krosodsa. Ez egyarnt ltrejn B12-vitamin s/vagy folsav hinyban. A B12-vitamin a DNS felptsben dntfontossg biokmiai reakcik koenzimje klcsnhatsban a folsavval. Egyttes, vagy egyenknti hinyukban a nukleoprotein mkdsben slyos zavar keletkezik. Hasonl zavart okoznak mindazok a gygyszerek is, melyek purin s pirimidin antagonistk, vagy ms ton gtoljk a DNS-kpzst. Kvetkezmny a differencilt myelopoeticus praecursor sejtek magjnak oszlsi s rsi zavara. Kevesebb sejtoszls trtnik, nagyobb marad a cytoplasma, melyben zavartalan a haem-szintzis. E megaloblastos vrsejtkpzs kvetkezmnye: ovalo-macrocyts, hyperchrom, aregeneratv anaemia. Az erythro-, granulopoeticus- s megakaryocyta-mkds egyarnt srl ezrt pancytopenia keletkezik. Megaloblastos vrsejtkpzshez vezet: B12-vitamin hiny Folsav hiny B6-vitamin (piridoxin) hiny (ritka) DNS- anyagcsert gtl ms okok hatsra genetikus cytostatikus (purin s pirimidin antagonista) kemoterpia egyb gygyszerek (altatszerek, fogamzsgtlk) B12 vitamin (kobalamin) s a folsav-hiny az anaemik 510%-ban szerepel, lehetsges okait a 6. s 7. tblzat foglalja ssze. B12-VITAMINHINY A tpanyag kell mennyisget tartalmaz, leggyakrabban a felszvds elgtelen, s rendkvl ritkn enzimhiny miatt nem j a felhasznls. A B12-vitamin, a pancreas enzimek kzremkdsvel, a gyomor parietlis sejtjeiben termeld intrinsik (Castle) faktorhoz ktdve szvdik fel a distalis ileumbl. Minden olyan krlmny, amely intrinsic faktor hinyt okoz, vagy a komplex felszvdst gtolja, B12- vitaminhinyt eredmnyez s megaloblastos vrsejtkpzs keletkezik. A napi szksglet 2 g. p mjban egy-kt vre elgsges mennyisg troldik, teht a felszvds teljes hinyban is lassan alakul ki anaemia. Normlis szint a vrben: 197866 pg/ml. FOLSAV HINY A folsav a tpanyagbl ritkn hinyzik, gyakrabban a felszvds elgtelen (idlt alkoholistkon). Relatv hiny keletkezik, ha fokozott a szksglet (serdl korban, terhessg, tarts haemolysis idejn), vagy nagy a vesztesg. (Az USA lakossgnak 10%-ban tnetszegny, vagy nyilvnval folsavhiny van. Ids korakon a 70%-ot is elrheti) Az onko-haematologiai betegsgek kezelsre hasznlt, purin s pirimidin antagonista gygyszerek gtoljk a DNS-kpzst. Heveny folsav hiny No2 narkzis sorn alakulhat ki. p mjban legalbb hrom hnapra elgsges kszlet van. Hinyban teht hamar kialakul az anaemia. Napi szksglet kb. 0,5 mg. A vvs folsav-koncentrci >250 ng/ml. Ez pontosabb jelzje a szveti folsavtartalomnak, mint a szrumszint (29 pg/ml). Megaloblastos anaemira jellemz tnetek

sszefggenek a haematologiai kvetkezmnyekkel (macrocyts anaemia, haemolysis), az emsztcsatorna eltrseivel (atrophis gastritis) s az idegrendszer degeneratv vltozsaival. Az anaemia nagyon lassan fejldik, van id az adaptcira, ezrt slyossghoz viszonytva (a vvs-szm lehet 12 milli/l kztti) ksn okoz klinikai tneteket. A kltakar sajtos citromsrga szn, az anaemis spadtsg s subicterus kvetkezmnyeknt. Mrskelt lpnagyobbods gyakori. A myelopoesisen kvl ms gyorsan proliferl sejtrendszerek is srlnek. Az emsztrendszerben gyakori anylkahrtya-atrophia (az esetek 50%-ban van) jelei (nha megelzhetik az anaemit): nyelvgs (Hunter-glossitis). AZ ANAEMIA PERNICIOSA (AP) I. Alapvet megfontolsok A B12-vitaminhiny tpusos formja: az Addison-Biermer-anaemia oka az intrinsic faktor autoimmun eredet hinya a gyomornylkahrtya atrophija kvetkeztben. Intrinsic tnyez nlkl a B12-vitamin nem szvdik fel. Hinyban a megaloblastos vrsejtkpzsnek legtpusosabb formja jn ltre. Elforduls, incidencia Idsebb korban gyakoribb (az tlagos letkor 60 v krli). A 40 v alatti elforduls 10%. Nkn valamivel gyakoribb, mint frfiakon (n:ffi arny. 1,6:1. A neuropathia viszont a frfiakon gyakoribb.Incidencia: 10 j beteg vente /100 000 lakos. Trsul ms betegsgekkel (hasimoto thyreoiditis, Addison-kr, vitiligo, diabetes mellitus, hypogammaglobulinaemia, hypothyreosis). Gyakori a csaldon belli elforduls. A vrcsoportakon gyakoribb. II. Diagnzis Vrkenetben az aniso-ovalo-macrocytosis, hyperchromasia a jellemz. Az MCV (> 110 fl), a vvs-tmr, az MCHC s az MCH egyarnt jelentsen nvekedett. Nagyon kicsi a reticulocyta-szm. Extravascularis haemolysis jelei vannak. A serum szabad haptoglobin szint nem cskkent, az LDH-, a vasszint nvekedett. A vrkenetben nhny %-ban, az tlagosnl nagyobb supersegmentlt magv neurtrophil (6-vagy tbb maglebeny) granulocytk is lthatk. Cskkent a thrombocytk szma, ritkn jelentsen, nhny %-ban macro alak ( >5 tmrj) is van. A csontvel hypercellularis, a kenetben az erythroblastok a normlisnl nagyobbak (megaloblast), jelents a balratolds, a tbbsg promegaloblast s basophil megaloblast. Az rettebb cytoplasmj, haemoglobin-tartalm, orthochrom festds megaloblast magja retlen, laza szerkezet (a mag-plasmars aszinkrnija). E sejtek tbbsge (akr 8090%-a is) mr a csontvelben elpusztul. Teht az erythropoeticus hyperplasia ellenre sem termeldik elg vvs, vagyis az erythropoesis ineffektv. Srl a granulo- s thrombocytopoesis is. E rendszerekben szintn ineffektv a sejtkpzs. Sajtos ris metamyelocytk s plcaalakok lthatk. A megacaryocytk is nagyobbak s magjukugyancsak supersegmentlt. A granulocyta- s a thrombocyta-kpzs is cskken. Gyakori a pancytopenia. Az anaemia pernicishoz trsul tnetek A korai szls jellegzetes. Az idegrendszeri tnetek tpusos formja a myelosis funicularis, gyakori az als vgtagon: paraesthesia, mlyrzszavar, izomgyengesg, (esetleg paresis), sajtreflex-hiny Babinski-tnettel (!) trsulva. Ritkn az idegrendszeri tnetek megelzik az anaemit. Vitiligoval trsuls is elfordul. Histamin s gastrin refracter anacidits (achilia gastrica) van. A B12- vitamin felszvdsnak zavara bizonythat: a Schilling-teszt I. patolgis (a vizeletben mindssze 13% 60Co-B12-vitamin rl 24 ra alatt, norm.: >10%). A Schilling-teszt II. sorn (exogn intrinsic faktorral egytt adva), gyomorresectio s gastrectomia esetn a B12-vitamin felszvdsa normliss vlik. Kros adat esetn a bacterialis contaminatio szerepelhet a httrben.

Autoantitestek kimutathatk: intrinsic faktor ellen (100%), ez specifikus AP-re. parietalis sejt ellen (90%), pajzsmirigysejt ellen (40%). A vvs-sllyedsi sebessg rendszerint jelentsen gyorsult. A macrocyts-megaloblastos vrsejtkpzs differencildiagnzisa A macrocytosisok elklntst segti az 6. tblzat. Az AP nagyon jellemz klinikai megjelense s cytomorfolgiai eltrsei, ltalban nem tveszthetk ssze ms macrocytosisokkal. Nagyon hasonl lehet a myelodysplasia szindrmban lthat csontveli kp, de itt nincsen a vrkenetben ovalo-macrocytosis s nincsen supersegmentlt granulocyta, lthat viszont agranularis cytoplasmj granulocata. A csontvelbl cytogenetikai vizsglat segthet, vagy vgs soron a B12-vitamin kezelsre adott vlasz, vagy annak hinya lehet dnt. III. A megaloblastos anaemia gygytsa B12-vitamin szubsztitci A szubsztitcit clszer nagy adag im. adott B12-vitamin injekcival (1000 gamma, a ksztmnyek ATC kdja: BO3BA) kezdeni. Ezt kveten msodnaponknt mg 68-szor clszer a dzist megismtelni. Erre azonnal megindul a nagy tmeg fiatal erythropoeticus sejt (promegaloblast) normlis menet prolifercija s rse. A csontvelbl mr 2448 rn bell eltnnek a megaloblastok s normoblastos hyperplasia lthat. A keringsben 37 nap kztt hirtelen n a reticulocyta-szm (reticulocytakrzis keletkezik). Ilyenkor a reticulocyta-arny 2040%-ra is nvekedhet (>400 000/l). A gygyts hatsossgnak korai jelzje, hogy a beteg szubjektv llapota mr az els napokban javul, a hemelkeds megsznik. A Hb nvekedse hetenknt 10 g/l is lehet. A granulo- s thrombocytk szma a 710. napon elri a normlis szintet, st tmeneti thrombocytosis is elfordul (500800 G/l). Neurolgiai tnetek ugyancsak javulnak (lassan) B12-vitamin-kezels sorn; folsav adsa ilyenkor nem clszer, ez nem befolysolja az idegrendszeri tneteket, st alkalmazsakor esetleg rosszabbods is kvetkezhet. Folsav ptls AP-ban ritka az egyidej folsav hiny, de a megaloblastos anaemik ms formiban gyakori. Per os kezels vgezhet, kezdetben 1020 mg naponta a tnetek megsznsig. Folyamatos kezelskor (tarts felszvdsi zavar, folyamatos haemolysis) napi 35 mg a clszer dzis. Gastrointestinalis malabsorptios llapotokban, a tnetektl fggen intermittlan (naponta 5 mg) trtnhet a ptls, tbbnyire B12-vitaminnal s vasptlssal kombinlva. Kiegszt kezels A haemoglobin felgyorsult felptse sorn a raktrozott vas hamar felhasznldik s egy hten bell lecskken a serumvas-szint, vashiny alakulhat ki. Ezrt reticulocytakrzis esetn akkor is clszer per os vasptls, ha elzen magas volt a serumvas-szint. E peridusban ritkn klium-hiny is kialakulhat (intracellulris beramls!). Elssorban szimptms, perniciosaszer megaloblastos anaemia gyakran vashinnyal is szvdik, ilyenkor mindig egytt kell adni a vasat s a B12-vitamint, ill. folsavat. Oralis contraceptivum szedshez ritkn trsul macrocyts anaemia a szer elhagysa, vltoztatsa utn jl reagl B6-vitaminra. A szjnylkahrtya atrophijval jr (gs, szrazsg) panaszt befolysolja riboflavin s nikotinsav. Vvs-ptls (transzfzi) A szubsztitcis kezels sorn nagyon gyors a javuls. Transzfzira csak vitlis indikciknt kerljn sor. Ha a diagnziskor, gynyugalomban is slyos hypoxis jelek

vannak, lzas infekci trsulsakor clszer egy egysg vvs-koncentrtum adsa, a volumen-tlterhelsre figyelve (1020 mg Furosemid iv egyttadsval). IV. Rehabilitci V. Gondozs Fenntart kezels A B12-vitamin-kezelst folytatni kell egsz leten t. De a fenntart kezels adagjai sokkal kisebbek. ltalban napi 12 mg B12-vitamint szmthatunk szksgletnek, s mivel ez a normlis mkds mjban jl raktrozdik, 23 havonta adott 300 mg B12-vitamin (im.) elgsges. (ltalnos szoks ugyanilyen gyakorissggal 1000 mg B12-vitamin adsa, ennek nincs akadlya, mert nincs mellkhatsa s olcs) Gastrectomia utn mindig, subtotalis gastrectomia utn 2025 %-ban alakul ki megaloblastos anaemia, ezrt a beteg lete vgig szksges B12-vitamin s/vagy folsavkezels. Gondolni kell arra, hogy vekig tart atrophis gastritis kvetkezmnyeknt is kialakulhat vashiny, trsul megaloblastos vrsejtkpzssel. Ellenrzs Anaemia perniciosa trsulhat gyomor-carcinomval. Korai diagnzis cljbl enyhe panasz esetn is szksges a gyomor vizsglata (gastrosscopia, biopsia). Refrakter megaloblastos anaemia A B12-vitamin-kezelsre refrakter anaemia perniciosa rendkvl ritka, ezrt ilyenkor revidelni kell a diagnzist. Ha a diagnzishoz nem fr ktsg, s B12-vitaminnal mgsem rnk el remissit, folsavat is kell adni. KOMBINLT PATOGENEZIS ANAEMIK I. Alapvet megfontolsok A szervezetet r kls hatsok s bels egyenslyzavarok tbbsge befolysolja a vrsejtkpzst. Relatv hinyllapotokat idzve el, cskken a vrsejtkpzshez szksges tnyezk felhasznlsa. A kvetkezmny gyakran anaemia, ritkbban egyb cytopenik keletkezse. E csoportban trgyalt anaemik: Idlt betegsgeket ksr anaemia = Idlt mjbetegsgek = Idlt vesebetegsgek Vrands anyk anaemija I/A. IDLT BETEGSGEKET KSR ANAEMIA (Anemia of chronic disorders, ACD) Gyakran trsul tbbnyire mrskelt, ritkbban progredil anaemia: autoimmun htter szisztms betegsgekhez (primaer chronikus polyarthritis {PCP}, sistemas lupus erythematosus {SLE}, sarcoidosis), idlt infekcikhoz (tuberculosis, osteomyelitis, abscessus, pyelonephritis, jabban HIV-1, AIDS, gs-, myocardialis infarctus-, mtt utni elhzd gygyuls), malignus tumoros folyamatokhoz (lymphoproliferativ betegsgek, carcinoma, esetleg szolid tumorok), idlt mj- s vesebetegsgekhez, endokrin szablyozsi zavarokhoz, anyagcsere betegsgekhez (pl. diabetes mellitus). Elforduls A vashinyos anaemia utn ez a leggyakoribb anaemia forma, az sszes anaemik 2530%-a. Patogenezis 1. A vvs.-destrukci fokozdik, enyhe extracorpuscularis haemolysis van. 2. A vasanyagcsere vltozsai:

a) Cskken a vas felszvdsa. b) A transzferrinszint cskken vagy legalbbis nem n, a szolubilis transzferrin

receptorsznt (sTFR) nem n, a transzferrinszaturci lehet normlis, ritkbban

cskken. Ezen vltozsok kvetkezmnye: a vastranszport az ignyhez viszonytva cskken.

c) A vvs.-bl kikerl vas nagyobb rsze a RES-ben s a gyulladsos szvetek macrophagjaiban raktrozdik haemosiderin formjban. Teht a vasraktrozs fokozdik, a ferritinsznt gyakori nvekedse ilyenkor nem megbzhat jelzje a fokozott vasraktrozsnak, mert akt fzis fehrje lvn, a magas szint idlt gyullads kvetkezmnye is lehet. A CRP-vrszint mindig nvekedett.

d) A macrophagokban raktrozott, nehezen mobilizlhat vaskszlet mellett elgtelen a haemszintzis (funkcionlis vashinynak jellik az llapotot (korbban dyssiderosisnak). Ilyenkor a RES-sejtekbl a vasreease n. gyors fzisa teljesen megsznik s a lass fzis is cskken. A vas jrafelhasznlsa legfeljebb 30%, szemben a normlis 8085%-kal).

e) jabban szerepet tulajdontanak egy peptidnek (hepcidin), amely idlt gyulladsos folyamatokban fokozottan kpzdik (a mjban). Ez gtolja a vasfelszvdst a blhmon t s a vas mobilizlst a macrophagokbl (RES-bl), ezrt cskken a se.-vasszint s cskken a vas jrafelhasznlhatsga a haemoglobin felptshez. A hepcidin szint kzel azonosan vltozik a gyulladsos folyamat aktivitst jelz CRP (s AST) szinttel.

3. A vvs.-produkci nem fokozdik az anaemia foknak megfelelen, teht hyporegeneratio van. 4. A szveti hypoxia ellenre nem fokozdik az erythropoetin (Epo) termelse. 5. A httrben zajl immunolgiai folyamatokkal sszefggsben n az interleukin-1 (IL-1) s a tumornecrosis-faktor- (TNF-), tovbb az interferonok aktivcija, ezek gtoljk a hemopoesist s a cskkent mennyisgben termeld erythropoetin hatkonysgt. Gtoljk tovbb a laktoferrin kiramlst a granulocytkbl. II. Diagnzis Az alap- (httr-) betegsg tnetei a meghatrozak. Az anaemia lassan kialakul mrskelt (Ht 0,30 krli), kezdetben normocyts, normochrom (7080%), ksbb enyhn microcyts-hypochrom tpus, a reticulocyta-szm kiss cskkent. Az anisocytosis nem olyan fok, mint vashinyos anaemiban. Ezt jl tkrzi a RDW (red cell distribution width), mely kzel normlis. A vvs-destrukci mrskelt fokozdst (az lettartam 7080 nap) tkrzheti az LDH-szint nvekedse (idlt gyullads!) a vrben. Az anaemia mrtke az alapbetegsg aktivitsnak a fggvnye. Ezen adatok vltozhatnak, ha occult vrveszts is trsul a krnikus gyulladshoz. A csontvel cellularitsa nem vltozik jelentsen. Az erythropoesis normoblastos, arnya normlis. A httrbetegsgtl fggen mrskelt lymphocyta-, plasmasejt-, esetleg hzsejt-arny nvekeds elfordul. A macrophagok vassal teltettek. Ugyanakkor a sideroblast nagyon kevs (015%). Differencildiagnzis Elklntse a vashinyos anaemitl nem mindig knny. Segtheti az 9. tblzat. Egyik leghasznlhatbb elklnt adat a szrumferritin-szint, mely vashinyban mindig alacsony, ACD-ben normlis vagy nvekedett. A szrumferritin akutfzis-reakcit is tkrz; a stimullt macrophagokbl tbb ferritin szabadul ki, az idlt betegsg aktivitstl fggen vrszintje gyakran nvekedett, ezrt ACD-ben ltalban nem alkalmas a raktrozott vas mennyisgnek megtlsre. ACD-ben a szrumvas-szint normlis, illetve gyakran alacsonyabb, de a teljes vaskt kpessg (TVK, a transzferrin szaturci) mindig cskkent, jelezve, hogy ebben az llapotban az alacsony szrumvasszint esetn sem n a transzferrin szintzise. Az alacsony szrumvasszint mellett a cskkent transzferrin szaturci valdi vashinyos anaemiban

jellemz. De ha ACD-hez trsul occult vrveszts miatt alakul ki vashinyos llapot, a TVK nem n, akr cskkenhet is. A transzferrinszaturci ACD-ben normlis vagy cskkent, vashinyos anaemiban mindig kisebb. A szolubilis transzferrinreceptor koncentrcija a plasmban normlis vagy cskkent, valdi vashinyban mindig jelentsen, olykor tbbszrsre nvekedett. A szrumrzszint ACD-ben feltnen magas, valdi vashinyban nem vltozik. A csontvel vizsglatra kerlhet sor, ha az elz adatok nem dntik el a diagnzist. ACD-ben a csontvel cellularitsa nem vltozik jelentsen. Az erythropoesis normoblastos, arnya normlis, az anaemia ellenre nincs fokozott erythropoesis. Viszont fokozott a vasraktrozs: (Berlinikkkel festett ksztmnyben) a macrophagok vasszemcsvel teltettek s sok extracellularis vasszemcse is lthat, ugyanakkor a sideroblastok arnya 0-15%. A httrbetegsgtl fggen mrskelt lymphocyta-, plasmasejt-, esetleg hzsejt- (mastocyta-) arny nvekeds elfordul. III. Idlt betegsgeket ksr anaemia kezelse A kezels elssorban az alapbetegsgre irnyul, ennek sikertl fgg az anaemia javulsa. Vasptls csak kivteles esetekben szksges. Per os kezels eredmnytelen (nem szvdik fel). Parenterlis vasksztmny (vatos) adsa megfontoland, klnsen, ha vr- (vas-) veszts is van, vagy Epo kezels kiegsztseknt. B12-vitamin, folsav csak akkor befolysolja az anaemit, ha tpllkozsi elgtelensg, vagy felszvdsi zavar miatt hiny van. Erythropoetin (Epo) kezels (rekombinns humn Epo rHuEpo), biolgiai hatsban egyenrtk hatanyagokkal vgezhet (Epo-? Eprex, Epo- NeoRecormon, -darbepoetin Aranesp. Mindharom ksztmny elretlttt fecskendben van forgalomban, intravensan s subcutn egyarnt alkalmazhatk, a ksztmnyek ATC kdja: BO3XA). A ksztmnyeket s az ajnlott dzisokat az Idlt vesebetegsgek c. fejezetben soroltuk fel (10. tblzat). A ksztmnyek hatkonysgt sszehasonltva 200 E Epo-?, vagy felel meg 1g -darbepoetinnek. Az Eprex es NeoRecormon adsa szksges hetenknt 23x, az Aranesp 24 hetenknt egyszer. Epo kezels nha ltvnyos hats egyes ACD folyamatok kezelsben (pl. PCP-hez trsul anaemiban 100150E/ttkg heti 23x), a Hg nvekedse 510 g/l is lehet 23 ht alatt. Az onkohaematologiai neoplasikhoz (elssorban myeloma multiplex s kis malignits (nem Hodgkin) lymphomhoz trsul anaemia egy rsze is jl reagl Epo kezelsre (lsd a megfelel fejezeteket). Transzfzi nem jelent tarts megoldst. Feleslegesen fokozza a vas szveti raktrozst. Csak letment cllal kerljn r sor; nyugalomban is jelentkez keringsi elgtelensg tneteinek esetn. Tumornecrosis faktor elleni antitestkezelssel is trtnnek prblkozsok. Az idlt betegsgeket ksr anaemik sajtos formja az idlt mj- s idlt vesebetegsgekhez trsul anaemia. IV. Rehabilitci V. Gondozs Az idlt betegsgeket ksr anaemia (anemia of chronic disorders, ACD) Szmos httrbetegsghez csatlakozhat. A folyamatos gondozs a megfelel szakgazatok szerint oszlik meg: Reumatolgus, immunolgus, infektolgus, diabetolgus, gasztroenterolgus, stb. A hematolgus szakorvosnak tbbnyire konzilirusi szerepe van. I/B. ANAEMIA IDLT MJBETEGSGEKBEN I. Alapvet megfontolsok Idlt mjbetegsg, elssorban mjcirrhosis szvdmnyeknt a hematolgiai vltozsok a betegek 5060%-n fordulnak el. Az anaemihoz gyakran trsul thrombocytopenia, majd mrskelt neutropenia is mr a mjbetegsg korai szakban. A pancytopenia a betegsg

elrehaladott stdiumban klnsen jelents lehet. A mjcirrhosis vgstdiumhoz kzeledve a betegek kzel 100%-a anaemis. II. Diagnzis A mjbetegek anaemijnak jellegzetessgei hasonltanak az ACD-ben szleltekhez, de keletkezsben van nhny sajtossg. Az anaemia lehet macrocyts (5060%), normocyts 2030%, microcyts(1520%). Ltrejttben szmos ok szerepel: 1. Vashiny. Okkult gastrointestinalis vrzs (30% erozv gastritisbl), mskor heveny

varixvrzs kvetkeztben. 2. A mjban cskken a transzferrinkpzs, ezrt elgtelenn vlik a vastranszport. 3. A vas felhalmozdik a szvetekben nehezen mobilizlhat haemosiderin formjban. 4. A portalis pangs s a krnikus alkoholizmus okozta idlt enteropathia

miatt romlik a felszvds s elgtelen a mjban a raktrozs, ezrt gyakrabban folsav-, ritkbbany B12-vitamin-hiny s ezekkel szefgg anaemia kialakul. Ilyenkor jellemz a kerek macrocytosis, mely az alkoholfogyaszts megsznsekor eltnhet.

5. A portalis hypertonival, nagy lppel jr formkban jelentsen n a plazmavolumen (splenic hydraemia), teht haemodilutio is van, mikzben a teljes test vvs.-kszlet normlis is lehet.

6. Haemolysis: A vvs.-lettartam rvidlse bizonythat a betegek 5060%-ban. Autoimmun haemolytikus anaemia trsdulhat vrusos eredet vagy krnikus aktiv hepatitishez.

7. Szabad koleszterin- s foszfolipidmolkulk nagyobb arnyban plnek be a vvs. lipidmembrnjnak ketts rtegbe, ezltal nvelve a vvs. felsznt. (Szlssges formjban a vvs.-ek slyos morfolgiai eltrse kvetkezik be: a vrkenetben fogaskerk- (sarkanty alak) vvs.-ek (achantocytosis) lthatk. Ilyenkor corpuscularis haemolysis tnetei kerlnek eltrbe (Spur (sarkanty) cell anaemia)

8. Hypersplenia: A mjfibrosis kvetkeztben kialakul portalis pangs gyakori ksrje (80%) a pangsos (congestiv) splenomegalia. A nagy lpben fokozott a vrsejt-sequestratio s a vvs.-ek macrophagok ltai eliminatija. Thrombocytopenia s granulocytopenia is gyakori ilyenkor.

Idlt alkoholistkon, elrehaladott mjbetegsg nlkl is, tbbnyire multifaktorilis eredet anaemia van. Elssorban idlt folsav- s vashiny alakulhat ki, lehet macrocyts anaemia megaloblastos jelekkel. Sideroblastos anaemiaforma is ltrejhet. Az alkohol gyakori etiolgiai faktora az idlt mjbetegsgeknek, mjcirrhosisnak. Direkt toxikus hats a hemopoetikus progenitor-praecursor sejtekre is a folsavanyagcsere befolysolsa tjn.

Az alapbetegsg ismerete s az anaemia trsulsa meghatrozza a fentiek szerinti diagnosztikus lpseket. A vvs eltrsek fggenek az anaemit elidz dominl eltrstl. A macrocyts formban avrkenetben kerek macrocytk (nem ovlis) lthatk nhny %-ban (MCV: 95-110 fl), de nincs supersegmentlt neutrophil granulocyta. Megaloblastos anaemihoz hasonl klasszikus tnetcsoport ritkn fordul el. Mskor a mikrocytosis - hypochromasia s aniso-poikilocytosis a dominl, ritka az acantho-fragmentocytosis. A se. vas mindkt szlssgben elfordulhat. A ferritinszint ltalban magasabb, de nem biztos, hogy ez a vasraktrozs jelzje. III. Kezels Az alapbetegsgre irnyul s a hinytnetek ptlshoz igazodik. IV. Rehabilitci V. Gondozs A gondozottak az idlt mjbetegsg (mjcirrhosis) diagnzisa alapjn akut elltsban vagy krnikus gygykezelsben rszesl betegek.

A mjbetegsgekhez trsul anaemia kezelse gastroenterolgiai s hematolgiai centrumokban vagy decentrumokban egyarnt trtnhet, a kontroll vrsejt-szm s egyb vizsglatok a terletileg illetkes szakrendelben is vgezhetk. A beteg kezelsnek, gondozsnak irnytsban a szakrendelst vgz hematolgus s gastroenterolgus szakorvos egyttmkdse szksges. I/C. ANAEMIA IDLT VESEBETEGSGEKBEN I. Alapvet megfontolsok A gyakran trsul anaemia normocyts, normochrom, aregenerativ tpus. A serum vas-szint s TVK tbbnyire normlis, vagy cskkent. A reticulocyta-szm kicsi. A serum-ferritin szint majdnem mindig jelentsen nvekedett. A serum erythropoetin a vesebetegsg progresszijval prhuzamosan cskken. Nyilvnvalan haemolysissel jr formkban ritkn durva vvs-eltrsek is lthatk a vrkenetben (Ritkn microangiopathias haemolysis is elfordul. Ilyenkor a vrkenetben anisocytosis, fragmentocytosis lthat, esetleg reticulocytosissal trsulva: malignus hypertonia, glomerulonephritis acuta; TTP s HUS). II. Diagnzis 1. Idlt vesebetegsg Azotaemi kialakulsakor az anaemia foka fgg a veseelgtelensg slyossgtl. A veseelgtelensg elrehaladott stdiumban kzel 100%-ban trsul anaemia. Az anaemia tbbnyire normocyts, normochrom, aregeneratv tpus. A reticulocytaszm kicsi. A vvs.-lettartam kis cskkent. A szrumerythropoetin-szint a vesefolyamat progresszijval prhuzamosan cskkent. A szrumvasszint tbbnyire normlis vagy alacsony. A szrumferritinszint majdnem mindig jelentsen nvekedett, de ez akt fzis protein termszete miatt az idlt gyullads jelzje is lehet. Jelentsge csak a C-reactv protein-sznttel (CRP) sszhangban rtkelhet. A transzferrin szaturci (Tsat) 20% alatti rtke vashinyt jelez. Vashiny jelzje, ha a hypochrom vvs arny >10% s a reticulocyta haemoglobin tartalma

Idlt vesebetegsg minden stdiumban jl befolysolhat az anaemia erythropoetinnel. A j hats elrshez szksges, hogy egyb tnyezk (vas, B12-vit. folsav, stb.) is rendelkezsre lljanak. Gyakran szksges egyidejen vasptls, ritkbban folsav s B12-vit.is. Korbban androgen hormonksztmny adsa is eredmnyezett javulst. Az idlt vesebetegek (Epo-) hinyanaemijnak kezelse nemzetkzileg sszehangolt kezelsi mdszertani ajnlsa szerint trtnik. A klnbz Epo ksztmnyek adagolsnak mdja s egymst helyettest dzisa a 10. tblzaton lthat. Elzen nem kezelt betegeken a kezd Epo dzis-igny 2030%-kal nagyobb, mint a ksbb szksges fenntart adag. Az optimlis haemoglobin szintet egynileg kell meghatrozni. Clkitzs ltalban, hogy a Hb legalbb110 g/l, a Ht 0,33 legyen. Idlt hypoxis tdbetegsgben, cardiovascularis betegsgben ismtelt angina pectoris esetn a Hb: 120 g/l, a Ht: 0,33 felett is lehet a klinikai llapotnak megfelelen. A clul kitztt szinteket elrve a fenntart adag: 3050 E/ttkg hetenknt 12 alkalommal, Aranesp 0,350,50 g/ttkg. subcutn egyszer hetenknt. Az gy alkalmazott Epo a betegek kzel 100%-ban hatsos. A j hats elrshez szksges, hogy egyb tnyezk (vas, B12-vit. folsav, stb.) is rendelkezsre lljanak. Gyakran szksges egyidejen vasptls. B12-vitamin s folsavptls normlis tpllkozs esetn ltalban nem szksges, de haemodializlt betegeken kb. napi 12 g. szksges. Vasptls: a pontosan kiszmtott vasmennyisg haemodialysis alkalmval adhat iv. infziban, peritonealis dialzissel kezelt betegen per os. A vvs-, a vasanyagcsere paramtereinek ellenrzse 46 hetenknt szksges. A renalis anaemia erythropoetin kezelst csak nephrologus szakorvos irnythatja. Nem kvnatos hatsok Epo-kezelskor Hypertonia jelentkezik, vagy slyosbodik a kezels kezdetn kevesebb, mint 20%-ban. Az antihypertonikumok adagjnak vltoztatsval befolysolhat. Az Epo dzisnak cskkentse ritkn szksges. A thrombosishajlam fokozdsra ugyan nincs biztos adat, mgis javasoljk, hogy diabetes mellitusos idlt vesebetegek Hb-szintje ne legyen 120g/l feletti. Pure red cell aplasia (PRCA) keletkezsre lehet gyan, ha az Epo kezels kezdeti eredmnyessge utn a Hb koncentrci gyorsan cskkenni kezd. Epo ellen termeld neutralizl antitestek szerepelhetnek a httrben. B12-vitamin s folsavptls normlis tpllkozs esetn ltalban nem szksges, de haemodializlt betegeken folsavptls (kb. napi 1 mg.) szksges. Vasptls haemodialysis alkalmval iv infziban, peritonealis dialysissel kezelt betegen per os trtjen. (Rszletek a vaskezels c. fejezetben tallhatk.) A vvs-, a vasanyagcsere paramtereinek ellenrzse 46 hetenknt szksges. IV. Rehabilitci V. Gondozs Az idlt vesebetegsg diagnzistl folyamatos gondozs, ellenrzs szksges. A renalis anaemia erythropoetin kezelst csak nephrologus szakorvos irnythatja. VRANDS ANYK ANAEMIJA I. Alapvet megfontolsok A vrands nk gyakran anaemisak, ennek tnyezi: a reproduktv (szlkpes, fogamzkpes) kor nk 2030%-ban terhessg eltt is (praelatens-latens) vashiny bizonythat. A menstrucival a vasvesztesg tlagosan 2025 mg havonta. Polymenorrhoea esetn ez megduplzdhat. (>3540 mg). Ptlsra a normlis tpllkozskor naponta

felszvd 1,52 mg. vasmennyisg nem elgsges. Ezrt nkben a raktrozott vas mennyisge kisebb, mint frfiakban, tlagosan

4. Jandl JH: Hypochromic anemias and disorders of iron metabolism p 289-362. Megaloblastic anaemias p 251-288. Blood Textbook of hematology 2nd ed, Little, Brown and Company, Boston 1996.

5. Lehoczky D, Rk K: Klinikai hematolgia. Medicina Budapest 2006. 6. Pfliglerm Gy: Az anaemis beteg differencilis diagnosztikai

megkzeltse. Tovbbkpz fzetek, Sanofi-Aventis, Budapest, 2007. 7. A renalis anaemia vizsglata s kezelse krnikus veseelgtelensgben. Szerkesztette:

Dr. Kiss I, Hypertonia s Nephrologia 2005; 9 (Suppl 3): 25-36. 8. Rizzo JD, Lichtin AE, Wolf SH, et al: Use of epoetin in pacients with cancer; evidence-

based clinical practice guidelines of the American Society of Clinical Oncology and the American Society of Hematology. Blood 2002; 100: 2303-20.

9. Wintrobes Clkinical Hematology. Tizenegyedik kiads, Lippincott W & W Philadelphia, 2004.

VII. Mellklet 1. tblzat. Normlis vrsejt-paramterek

FRFI N

Vvs-szm (1012/l=T/l) Hb g/l

Ht

4,35,5 135160 0,410,53

3,64,7 120150 0,370,44

Reticulocyta (109/l=G/l) Vvs-volumen (MCV, fl.)

tlag Hb-tartalom (MCH, pg)

tlag Hb-konc. (MCHC, g/l)

Vvs. megoszlsa (RDW, %)*

Fvs-szm (109/l=G/l) **

Neutrophil granulocyta

Eosinophil

Baasophil

Moonocyta

Lymphocyta

Thrombocyta-szm (109/l=G/l)

Thromboc. volumen (MPV, fl.)

3070 8595 2732 315355 1114 3,710 4080 % 07 % 02,5 % 312 % 1045% 120350 1011

A vr sejtes elemeinek 96%-a vvs, ezrt a haematocrit (Ht) a vvs arnyt tkrzi. A vvs. MCV s a MCH mindig egyformn vltoznak * micro-, macrocyta, hypo-, hyperchrom vvs. lehet 04% ** fiatal, elssorban lymphoid alak lehet 04% 2. tblzat. A hypochrom (vashinyos) anaemik etiopatogenetikai csoportostsa

I. Elgtelen haem-szintzis 1. Primer vashiny a) elgtelen a vasfelszvd tpanyagban kevs a vas (idsek, vegetarinusok) b) fokozott igny gyermek-, serdlkor, terhessg, sportolk,

haemodialysis 2. Szekunder vashiny a) vrveszts (gastrointestinlis, polymenorrhoea) b) malabsorptioval jr llapotok idlt enteritis, gyomor-resectio, gastrectomia c) vasmobilizci s transzport zavara (dyssiderosis) idlt betegsgek (ACD) szisztms betegsgek (PCP, SLE) mcirrhosis, veseelgtelensg, stb. malignus folyamatok (lymphomk, neoplasmk.) d) idlt haemoglobinuria (PNH) 3. Protoporfirin szintzis zavara Sideroblastos anaemia II. Globinszintzis zavara S-haemoglobin betegsg Thalassaemik 3. tblzat. Vashinyos (microcyts, hypochrom) anaemia kialakulsa

Paramterek Normlis

rtkhatr Prelatens Latens

Manifeszt anaemia

Vvs, x1012/l 3,65,5 Norm. Norm. Mrs. cskken

Hb, g/l 120160 Norm. Norm. Cskkent

MCH, pg 2732 Norm. Norm. cskken Cskkent

MCV, fl 8595 Norm. Norm. cskken Cskkent

Transf receptor, mg/l

5 Norm. nvekv

Nvekedett Nvekeds, 24x-es

Vvs morfolgia Norm. Norm. hypo-chromasia > 10%

Microc. aniso-, poikilocytosis

4. tblzat. A hypokrom, mikrocyts anaemia elklnt diagnzisa

5. tblzat. Magyarorszgon forgalmazott vasksztmnyek

Gyri nv Vaskts Vastartalom/mg

Ferrlecit inj. Ferrous gluconate 62,5

Venofer inj. 100

Aktiferrin kapszula Ferrous sulfate 113,85

Ferro-Gradumet filmtabletta 105

Sorbifer durales filmtabletta 320

Tardyferon drazs 256,3

Maltofer fol rgtabletta* Ferrous hydroxid + folsav 100

Tardyferon fol retard drazs Ferrous sulfate + folsav 80

Ferrograd folic filmtabletta 105

Neo-Ferro Folgamma gyomornedv-ellenll tabletta

Ferro-Folgamma kapszula Ferrous sulfate + B12-vitamin, 100

folsav

Ferroglobin-B12-vit. kapszula Ferrous fumarate + B12-, B6-vitamin, 24

cink, rz * Ferri vasat tartalmaz, alig van nem kvnatos hatsa 6. tblzat. A macrocytosis okai (MCV> 95 fl)

1. DNS-szintzis krosodsa (MCV>110 fl) Megaloblastos anaemia (ovalocytosis) B12-vitamin hiny Folsavhiny Cytotoxikus szerek hatsa (tmeneti) 2. Erythropoesis fokozdsa (reticulocytosis, MCV 95110 fl) Idlt haemolytikus anaemik Vrzs utni regenerci szaka 3. Vvs-membrnfelszn nvekedse (

Intrinsic faktorhiny (IF) anaemia perniciosa (autoimmun) gastrectomia, gyomor-resectio Fokozott felhasznls terhesg, szoptats serdlkor haemolysis (idlt) Kompetici a blben: vakblkacsban bacteriumok diverticulosis, bakterilis gyullads A felszvds cskken az ileumban idlt pancreatitis enteropathik = glutnrzkenysg = Zollinger-Ellison szindrma = diabetes mellitus hemicolectomia, ileum resect, fistula Crohn betegsg ileitis terminalis diphyllobatrium latum Tnizis Infiltrativ intestinlis betegsg; = lymphoma, scleroderma AIDS Idlt graft versus host betegsg gygyszerhats Kongenitlis rendellenessg (nagyon ritka) transcobalamin-II hiny intrinsic faktor rkletes hinya orotsav-uria hyperhemocysteinaemihoz trsul

8. tblzat. A folsavhiny okai

A tpanyagban kevs van ids kori tpllkozshiny rendszeres kecsketejivk Felszvds elgtelen gyomor-bl-jejunum resectio enteropathik = sprue = Crohn betegsg = glutn rzkeny enteropathia

diabetes mellitus alkohol, mjcirrhosis Fokozott felhasznls (relatv elgtelensg) terhessg, szoptats, koraszlttek serdlkor haemolytikus anaemia Idlt onkohaematolgiai s egyb betegsgek myelofibrosis sideroblastos anaemia Myeloma multiplex lmphomk PCP exfoliativ dermatitis psoriasis A vesztesg fokozott (a vesben) krnikus dialysis (haemo-, peritonealis) congestiv szvelgtelensg aktv mjbetegsg Gygyszerek

9. tblzat. Az idlt betegsgeket ksr anaemia (ACD) s a vashinyos anaemia elklntse

Vashiny ACD

Se Fe Jelents cskken. Norm. vagy cskkent

Se transzferrin Nvekedett Cskkent

Se vaskt kapacits Nvekedett Cskkent

Se ferritin Cskkent Nvekedett

Solubilis transzferrin receptor Nvekedett Norm. vagy cskkent

Transzferrin rec./ferritin hnyados Nagy>4 Kicsi

ARANESP Darbepoetin alfa

sc iv

75g NE/ttkg/ht 75g NE/ttkg/ht

1,5g NE/ttkg/h 1,5g NE/ttkg/h

MIRCERA Metoxi-polietilenglikol Erythropoetin beta

0,6g NE/ttkg/2 hetente 12g NE/ttkg/h

RETACRIT Erythropoetin zeta

iv 3x50 NE/ttkg/ht 3x1733 NE/ttkg/ht

AUTOIMMUN HAEMOLYTICUS ANAEMIK (AIHA) I. Alapvet megfontolsok Meghatrozs Autoimmun haemolyticus anaemia alakul ki, ha a sajt vrsvrsejt ellen kpzdtt autoantitestek azok lettartamnak olyan mrtk megrvidlst okozzk, amelyet az p erythropoesis mr nem kpes kompenzlni, vagy ha a csontvel mkdse brmely okbl ineffektv. OSZTLYOZS I. Az autoantitestek tpusa alapjn: a) Meleg autoantitest okozta (MAIHA) b) Hideg autoantitest okozta (HAIHA) c) Kevert, hideg s meleg autoantitest egyarnt kimutathat II. Ksrbetegsg jelenlte vagy hinya alapjn: a) Primer (idiopathis) AIHA b) Szekunder AIHA az albbiakkal trsulhat:

lymphoproliferativ betegsg nem lymphoid neoplasia szisztms autoimmun betegsg fertzs idlt gyullads gygyszerek

PATOGENEZIS Primer AIHA Etiolgja ismeretlen, valszn, hogy nem generalizlt immundefektus, hanem izollt kros immunvlasz okozza. Szekunder AIHA SLE-vel, lymphomval trsult AIHA htterben mlyrehat immunzavar ll. Megjegyzend, hogy sajt vrsvrsejt elleni autoantitest, ltalban alacsony titer, hideg antitest formjban egszsges egynekben is kimutathat (vradkban 1/10 000). Az autoantitestek jelenlte nmagban nem mindig vezet haemolysishez. Az antitestek mennyisge, ezek antign irny aviditsa s komplementkt kpessge meghatroz a haemolysis ltrejttben. A meleg tpus autoantitestekkel fedett vrsvrsejteket a lp s a mj macrophagjai ktik meg, elbb rszben, majd teljesen phagocytljk. A kvetkezmny sphaerocytk, kevsb fragmentocytk kpzdse, illetve a vrsvrsejtek pusztulsa lesz. Ilyen esetben dominlan extravasalis haemolysis trtnik. A hideg agglutininek 37C alatti hmrskleten a vrsvrsejtek aggregcijt s kzvetlen cytolysist is okozzk. A haemolysis itt dnten intravasalis, ugyanez trtnik a hideg haemolysinek hatsra is. EPIDEMIOLGIA

Az AIHA incidencija 12 eset/100 000/v (USA adat). Az esetek mintegy fele idiopathis. Minden letkorban elfordul, a vrusfertzssel kapcsolatos ritka esetek fleg fiatalkorban, az letkori cscs a hetedik vtizedre tehet. TNETEK A vrszegnysg s a ksr (alap) betegsg tneteibl addnak. Srgasg, stt vizelet, lpmjduzzanat jellemz lehet. Haemolyticus vagy haemolyticusaplasticus krzis a gyors anaemizlds miatt slyos, letveszlyes hypoxihoz vezethet. II. Diagnzis 1. Teljes vrkp:

Az anaemia normocyts vagy a konsumptios flsavhiny s retikulocytosis miatt mrskelten macrocyts lehet Reticulocytaszm: az esetek ktharmadban nvekedett Vrkenetben sphaerocytk (krjelz), fragmentocytk, polychromasia, magvas vrsvrsejtek LDH s szrum bilirubin (indirekt): emelkedett Szrum haptoglobinszint: cskkent Plazma szabad Hb s vizelet Hb megjelense intravasalis haemolysisben

2. Autoantitestek kimutatsa Az autoimmun haemolyticus anaemik vrcsoport-szerolgiai vizsglata 2.1. A vizsglathoz szksges vrminta:

Kt cs natv (1010 ml) Egy cs citrtos (19 arnyban levve, 10 ml)

Amennyiben hideg tpus AIHA-ra van gyan, a vrmintkat a levtel utn azonnal 37oC-ra kell helyezni s vizsgl laboratriumba kldeni. 2.2. A vizsglat menete: Antignvizsglat: ABO, Rh (D), Rh fenotpus, Kell meghatrozs, egyb antignek meghatrozsa, ha szksges. Direkt Coombs vizsglat: Direkt Coombs vizsglat polispecifikus Coombs savval (anti-IgG s anti-komplement), amennyiben hagyomnyos mdszerrel az eredmny negatv, a vizsglatot rzkenytett mdszerrel kell megismtelni. Ha a vizsglati eredmny rzkenytett mdszerekkel is negatv vagy pozitv, mindkt esetben clszer monospecifikus (anti-IgM, anti-IgA tartalm) antihumn-globulinnal (Coombs savval), valamint IgG tpus antitest fedettsg esetn, az IgG alosztlyhoz val tartozs megllaptsra vizsglatokat vgezni (kezelsi konzekvencija lehet). A tapasztalatok szerint az IgG1 s/vagy IgG3 tpus autoantitestek ltalban gyakrabban okoznak hemolitikus krizist. A direkt-Coombs pozitivitssal jr immunhemolzisek okai: kb. 70%-ban meleg tpus autoantitestek, 15%-ban hideg tpusak, 25%-ban gygyszerek okozta autoantitestek, 1%-ban biterminlis hemolizinek. Az AIHA-k kb. 710%-ban ab ovo negatv lehet a direkt-Coombs (terhessg alatt jelentkez AIHA-ban a leggyakoribb, csak mosott vrbl vgzik a vizsglatot, vagy az autoantitest mr csontvel szinten hat). Lehet a direkt-Coombs valdi antitest ktds nlkl is (l-)pozitv: ha pl. az EDTA-ban levett vrmintt hosszabb ideig alacsony hmrskleten troltk a vizsglat eltt, in vitro komplement ktds kvetkezhet be, vagy a vrminta paraprotein vagy brmely kros fehrjetartalma miatt, mosssal el nem tvolthat mrtk kros fehrje ktdik a vrsvrsetekhez.

A meleg tpus autoantitestek nagy rsze n. pnautoantitest (pnagglutinin), amely minden vrsvrsejttel reagl, emiatt az ilyen betegnek laboratriumi keresztprbval nem tallunk kompatibilis vrt. Ha az autoantitestnek van vrcsoport-specifictsa (a pnantitest mellett, vagy nmagban) transzfzis szempontbl bizonyos esetekben figyelembe veend (pl. a beteg heterozigta tulajdonsg az autoantitestre nzve). Az autoantitestek gyakran fednek el allo-antitesteket (elforduls 3040%, szemben az autoantitesttel nem rendelkzk 23%-val), melyek kimutatsra ill. az autoantitestek specificitsnak megllaptsra klnbz mdszerek llnak rendelkezsre. Hideg agglutinin titer vizsglat vgzse nem szksges, mert a hideg tpus AIHA hamplitud s nem titer fgg. A titer vizsglat elvgzse a kezelsknt vgzett plasmacsere hatkonysgnak mrshez viszont elengedhetetlen. Az autoantitestek specificitsa is jellemz lehet, mint pl.az Rh-,Jk-,Kell-rendszerbeli autoantitestek MAIHA-ban, mg az auto-anti-I a HAIHA-ban a leggyakoribb antitest. Ez utbbinak azrt van a vrcsoportszerolgiai vizsglatok szempontjbl fontos szerepe, mert a Iantign minden felntt vrsvrsejten s a thrombocytkon is megtallhat. A kiszlesedett hamlitdj auto-anti-I az ABO meghatrozst is zavarja, a beteg vrcsoportja csak 37oC-on tisztzhat, st a vrkp vizsglatot is meleg krlmnyek kztt clszer vgezni, mert klnben az arteficilis trombopnia megtveszt lehet. Ritkn auto-anti-Pr s auto-anti-i antitest is elfordul HAIHA-ban. Anti-P specificitst tallunk paroxizmlis hideg hemoglobinuriban. A gygyszer okozta AIHA-kban az Rh-rendszerbeli specificitst mutat auto-antitestek kzl az auto-anti-e a legjellemzbb. 3. Ksr (alap) betegsg kimutatsa Ezt clz vizsglatok (klinikumtl fggen fakultatv):

Immunszerolgia szisztms immunpatolgiai betegsg irnyban Csontvel-citolgia, -hisztolgia, -genetika, lekpez eljrsok malignus folyamat irnyban Vrus (EBV, CMV, HIV, Parvovrus), Mycoplasma, Chlamydia, syphilis szerolgia infekci irnyban

Differencildiagnzis Egyb sphaerocytosissal jr anaemik [herediter sphaerocytosis, Zieve-szindrma

(acanthocytosissal), Clostridium sepsis, Wilson-kr) Gygyszer okozta haemolysis Coombs-pozitivits egszsgesekben, illetve kzelmltban transzfundltakban Szervtranszplantltak alloimmun haemolysise Paroxysmalis nocturnalis haemoglobinuria Microangiopathis (fragmentocyts) haemolysisek

III. AIHA kezelse Az AIHA kezelse randomizlt tanulmnyok hinyban jelenleg nem evidencikon, hanem lnyegben tapasztalaton alapul. A terpis dntsek tbbsge egynre szabott. Indikci: Nem kompenzlt, anaemihoz vezet haemolysis. (Coombs-teszt pozitivits nmagban nem indok a kezelsre!) A kezelst meghatroz tnyezk:

az AIHA primer vagy secunder volta az autoantitest tpusa a haemolysis s a csontvel kompenzl kpessgnek mrtke a anaemia slyossga

a beteg ltalnos llapota III/1. Meleg autoantitestes AIHA kezelse 1. Glucocorticoid: els vlasztand gygyszer primer s secunder AIHA esetn

egyarnt Hatsmechanizmusa: a macrophagok Fc receptorainak aktivitst cskkentve gtolja a vrsvrsejtek destrukcijt, ksi hatsknt mrskli az autoantitest kpzdst. Kezd adag:

Slyos esetben: methylprednisolon 2501000 mg iv. naponta Kzpslyos esetben: prednisolon 1 mg/kg vagy 40 mg/m2 per os naponta,

nagydzis kezels, amg a haemoglobin emelkedni kezd (kb. 1020 nap) Cskken adag:

A prednisolon adagjnak terpis vlasztl fgg cskkentse napi 3040 mg-ig, mintegy 4 hten t

Fenntart adag: Hetente 5 mg-mal cskkentve a napi adagot 20 mg prednisolon 23 hnapon t

Lepts: Stabil llapot esetn 12 hnap alatt

Steroidkezels msik vlaszthat mdja Nagydzis, pulsativ dexamethason-kezels: egymst kvet 4 napon naponta 40 mg dexamethason per os vagy iv., 28 naponta ismtlend, szksg esetn maximum 6 alkalommal Mellkhats: myopathia, diabetes mellitus, fertzshajlam, gastrointestinalis vrzs, hypertonia Gygyuls kritriuma A haemolysisre jellemz laboratriumi eltrsek megsznse. A Coombs-pozitivits lymphomhoz trsul AIHA-ban perzisztlhat, primer AIHA esetn egyesek szerint a steroidkezels a Coombs-prba negatvv vlsig folytatand. Steroidkezels az esetek ktharmadban jelents javulst, egytdben teljes gygyulst eredmnyez. 2. Splenectomia Indikci: Folyamatos fenntart steroidkezelst (> 15 mg/nap) ignyl betegek Steroidra egy hnapon bell nem reagl, illetve korn relapsusba kerl betegek Hatsmechanizmus: autoantitest-termels s phagocytosis cskkentse. Izotppal jelzett vrsvrsejtekkel vgzett lpmj felszni detektls nem ad felvilgostst a splenectomia eredmnyre vonatkozan. A mtt eltt legalbb 2 httel Pneumococcus, Meningococcus s Haemophilus influenzae elleni vakcinci, amely 5 venknt megismtlend. Teljes vagy rszleges remissio a splenectomia utn a betegek ktharmadban kvetkezik be. 3. Immunszuppresszv gygyszerek Indikci: Steroidra s/vagy splenectomira nem reagl, illetve lpeltvoltsra alkalmatlan

betegek a) Rituximab (CD20 pozitv sejtek elleni antitest, ATC L01XX. Hatsmechanizmus: A CD20 pozitv antitest-termel lymphocytk elimincija s az Fc receptor medilt fagocytosis gtlsa.

Adagols: hetente egy alkalommal 375 mg/m2, 4 hten t. A terpis vlasz a 100%-ot is megkzeltheti, azonban a remisszi gyakran csak tmeneti. Mellkhats: Citokin felszabadulsi szindrma, fehrje tlrzkenysgi reakci, fertzsek, progresszv multifoklis encephalopathia (PML). Hepatitis-B aktv fertzs esetn adsa ellenjavallt. Tovbbi vizsglatok dnthetik el, hogy a Rituximab az immunsuppressiv szerek kzl elsknt alkalmazand-e. A ksztmny jelenleg csak off label indikcival rendelhet. A CLL s a CLL-t ksr immunhaematolgiai betegsgek egyidej kezelsre a leghatsosabbak a Rituximabot tartalmaz kombincik b) Cyclophosphamid: 60 mg/m2/nap per os vagy nagydzis lkskezels Mellkhats: karcinogenesis, mutasgenesis, csontvel elgtelensg c) Azathioprin: 80 mg/m2/nap Mellkhats: csontvel krosods d) Cyclosporin A: 35 mg/tskg/nap Mellkhats: vesekrosods, gyakori gygyszerklcsnhatsok A kezels a kielgt terpis eredmnyig (maximum 6 hnapon t) folytatand. Remissio esetn a szer lass leptse, hatstalansg esetn alternatv szer adsa javasolt. 4. Egyb, esetenknt hatsos kezelsi lehetsg a) Plazmacsere vagy -ferezis b) Nagydzis iv. immunglobulin-kezels c) Danazol (nem virilizl androgn) adsa d) Lptji besugrzs III/2. Hideg autoantitestes AIHA kezelse Hidegagglutinin okozta haemolysis idiopathis formjban a kezels indikcija: 1. Nem kompenzlt, kifejezett haemolysis 2. A vgtagok (ujjak) vasoocclusiv elvltozsai Ajnlott kezels a) Rituximab (els vlasztand szer) b) Cyclophosphamid: 60 mg/m2/nap c) Plazmaferezis (slyos mikrocirkulcis zavar esetn) d) Steroid ltalban nem, de extrm nagy adagja olykor hatsos e) Transzfzi (lsd 5.2.!) A hagyomnyos kezelsi eljrsokkal 16%-ban, a Rituximabbal 53%-ban rhet el terpis vlasz. Tnetmentes hidegagglutinin betegsgben szenvedk vakodjanak a test, illetve a vgtagok lehlstl. A Mycoplasma, EBV, Chlamydia kivltotta haemolysis az alapbetegsg gygyulsval kezels nlkl 13 ht alatt megsznik. Lymphoproliferativ betegsghez trsul hideg haemolysis esetn az alapbetegsg kezelend. 5. Szupportv kezels Transzfzi Folsavptls 5.1. Meleg tpus AIHA A transzfzi progredil haemolysis, vagy ha nincs megfelel csontvel mkds,

hinyzik a retikulocytosis, a hypoxis tnetek megjelense esetn nem halaszthat. A Vrellt Szolglattal trtn szoros egyttmkds, a szoros observatio a szvdmnyeket az tlagos szintre cskkentheti.

A transzfzi szempontjbl mindig az alloantitesteket kell figyelembe venni. Ha az autoantitestnek vrcsoport-specificitsa van, a beteg antign konstellcija fggvnyben lehet figyelembe venni.

Mindig Rh fenotpus azonos s Kell antign tulajdonsg figyelembe vtelvel trtnjen a vrsvrsejt ksztmny kivlasztsa. Mosott, vrsvrsejt koncentrtum adsa nem szksges (a vrsvrsejt ksztmnyek plazma/komplement tartalma elhanyagolhat, 3 napos ksztmnyben a komplement mr inaktivldik).

Autotranszfzi nem adhat. FFP adsa magas komplement tartalma miatt kerlend, alvadsi faktor ksztmnnyel

kell helyettesteni, ha szksges. Thrombocytaksztmny csak fiziolgis soldatban reszuszpendlva ajnlott. 5.2. Hideg tpus AIHA A meleg tpus AIHA-nl lertak az irnyadk, azzal a megjegyzssel, hogy a

vrksztmnyeket (s minden infzis oldatot) 37oC-ra felmelegtve kell beadni. Mind a meleg, mind a hideg tpus AIHA-ban ltalnos transzfzis szably: a lass

beads. Folyamatos monitorozs mellett a szvdmnyek elkerlhetk. Haemolyticus krzisben az j irnyelvek szerint, a slyos, hypoxis tneteket okoz

anaemiban az immunsuppressiv s az alapbetegsg kezelse ill. ha gygyszer a kroki tnyez, a gygyszer elhagysa mellett kell a beteget transzfundlni vlasztott s megfelelen kezelt vrksztmnnyel, amg az alapbetegsg kezelsnek eredmnyeknt meg nem sznik a haemolysis.

A veselaesio elkerlsre b folyadkbevitel szksges, diureticus kezels mellett. Krnikus haemolysis esetn flsavptls felttlenl szksges, napi 13 mg adagban. IV. Rehabilitci V. Gondozs Az autoimmun haemolytikus anaemik jelents arnya nem gygyul meg a klnbz kezelsek hatsra. A tnetmentess vlk kzl relapsus elfordulhat. Ezrt folyamatos ellenrzsk szksges, clszeren a diagnzist s a kezelseket vgz hematolgiai centrum/ decentrumban. VI. Irodalomjegyzk 1. Autoimmune Hemolytic Anemia in Hoffman,s Hematology fourth edition, 2005 2. Acquired hemolytic anemia due to warm-reacting autoantibodies. Cryopathic hemolytic

syndromes. In: Williams Hematology 6th Edition, 2001 3. Diehl, LF, Ketchum LH: Autoimmune disease and CLL. Semin Oncol 1998; 25: 80-97. 4. Meyer O, Stahl D, et al: Pulsed high-dose dexamethasone in chronic autoimmune

haemolytic anaemia of warm type. Brit J Haematol 1997; 98: 860-868. 5. Berentsen S, Ulvestad E, Gjertsen BT. et al: Rituximab for primary chronic cold

agglutinin disease: a prospective study of 37 courses of therapy in 27 patients. Blood 2004;103: 2925-38.

6. Berentsen S, Ulvestad E, Langholm R, Beiske K, Hjorth-Hansen H, Ghanima W, Sorbo JH, Tjonnfjord GE: Primary chronic cold agglutinin disease: a population based clinical study of 86 patients. Haematologica 2006;91:460-6.

7. Cortes J, O,Brien S, Loscertales J. et a.: Cyclosporin A for the treatment of cytopenia associated with chronic lymphocytic leukemia. Cancer 2001;92:2016-22,

8. D,Arena G, Laurenti L, Capalbo S, et al.: Rituximab therapy for chronic lymphocytic leukemia-associated autoimmune hemolytic anemia. Am. J Hematol 2006; 81:598-602,

9. Ding W. Zent CS: Diagnosis and management of autoimmune complications of chronic lymphocytic leukemia/small lymphocytic lymphoma. Clin. Adv. Hematol. Oncol. 2007; 5:257-61.

10. Gertz M.A: Management of cold haemolytic syndrome. Br. J. Haematol. 2007;138: 422-29.

11. Hoffmann PC: Immune hemolytic anemia Selected topics. In: Hematology 2006. American Society of Hematology Education Program Book, 2006, pp. 13-18.

12. King K.E, Ness PM: Treatment of autoimmune hemolytic anemia. Seminars in Hematology S.: Fludarabine-induced hemolytic anemia: successful treatment by rituximab. Hematol. J. 2004;5: 81-83.

13. Pignon JM, Poirson E, Rochant H: Danazol in autoimmune haemolytic anaemia. Br J Haematol 1993;83:343-345.

14. Robak T.: Monoclonal antibodies int he treatment of autoimmune cytopenias. Eur J Haematol 2004;72: 79-88.

15. Rosse W.F, Hillmen P, Schreiber AD: Immune-mediated hemolytic anemia. Hematology 2004. American Society of Hematology Education Program Book, 2004, pp. 48-61.

16. Schollkopf C, Kjeldsen L, Bjerrum OW, Mourits-Andersen HT, Nielsen JL, Christensen BE. et al: Rituximab in chronic cold agglutinin disease: a prospective study of 20 patients. Leuk. Lymphoma 2006;47: 253-260.

17. Moyo VM, Smith D, Brodsky I. et a.: High-dose cyclophosphamide for refractory autoimmun hemolytic anemia. Blood 2002;100: 704-706,

18. Hoffer I, Vecsey Annamria: Autoimmun hemoltikus anmia (AIHA) Hatanyagok, ksztmnyek, terpia; Fkuszban az onkolgia s onkohematolgia 2006,400-413,

19. Garratty, G-Petz, LD: Approaches to selecting blood for transfusion to patients with autoimmune haemolytic anaemia. Transfusion 2002;42. 1390-1392.

20. Lechner K, Jger Ulrich: How I treat autoimmune hemolytic anemias in adults. Blood, 2010;116: 1831-1838. A szakmai irnyelv rvnyessge: 2014. jnius 30.

A Nemzeti Erforrs Minisztrium szakmai irnyelve a hematolgiai betegsgek korszer kezelsrl a slyos cytopenik diagnosztikja

s kezelse 2011. EK. 18. szm NEFMI kzlemny 22

(hatlyos: 2011.09.16 - )

Aplasticus anaemia Felnttkori immunthombocytopenia (ITP) A thrombotikus thrombocytopenis purpura (TTP) s a haemolytikus uraemis syndroma (HUS) Ksztette: a Magyar Transzfziolgiai s Hematolgiai Szakmai Kollgium s a Tudomnyos Trsasg

APLASTICUS ANAEMIA I. Alapvet megfontolsok 1. Definci: A csontveli ssejtek megbetegedse, amely perifris pancytopenival s hypocellularis csontveli kppel jr. 2. Etiolgia: a betegsg kivlt okai rszleteikben ismeretlenek. Az esetek 7080% idiopathisnak tekinthet, 1020%-ban rkletes tnyezk llhatnak a httrben, ritka esetekben azonsthatk krnyezeti rtalamak, m.: fertzsek, toxinok, ionizl sugrzs. A betegsg mechanizmusa a csontveli ssejtek krsodsa, reaktv vagy elsdleges immunolgiai trtnsek s ezek eredmnyekppen cskkent vagy hinyz csontveli hemopoesis. 3. Elforduls: Magyarorszgi felmrsbl szrmaz adatok nem ismeretesek, a Nyugati Fltekn ltalnosan elfogadott a 2/1,000,000 gyakorisg. II. Diagnosztikus kritriumok 1. Elvek 1.1. Pancytopenia igazolsa (vrkp) Az Aplasztikus Anaemia kritriumai a perifris vrkp alapjn (International Agranulocytosis and Aplastic Anaemia Study Group, 1987): Hgb< 10 g/dl Vrlemezke: < 50 G/l Neutrofil granulocyta-szm: < 1.5 G/l A Slyos Aplasticus Anaemia (SAA) jellemzi, ha az albbi 3 kritriumbl legalbb 2 teljesl: Neutrofil granulocyta-szm: < 0.5 G/l Vrlemezke: < 20 G/l Retikulocyta-szm: < 20x109/l Nagyon Slyos Aplasticus Anaemia (vSAA) jellse, ha: Neutrofil szm: < 0.2 G/l 1.2. Csontveli hypocellularits igazolsa (csontvel szvettani vizsglata) Definci: 25% alatti celularits vagy 2550% cellularits 30% alatti rezidualis haemopoezissel 1.3. Diagnosztikus s kiegszt vizsglatok Rszletes fiziklis vizsglat s krelzmny (a veleszletett s krnyezeti okok clzott kutatsval) Veleszletett okok kizrsa:

Fanconi anaemia (felnttekben is elfordulhat 4050 ves korig, esetleg fiziklis stigmk nlkl is) Dyskeratosis kongenita (Mo.-n korltozottan hozzfrhet)

TERC mutcik (Mo.-n korltozottan hozzfrhet) Krnyezeti faktorok kutatsa gygyszerek, toxinok, sugrzs Fertzsek (vrusok: hepatitisek: non-A, nonB, nonC

A ritka msodlagos esetekben termszetesen az ok lehetsg szerinti azonnali megszntetse alapvet. Perifris vrkp s vrkenet Csontvel szvettani vizsglata (legalbb 2 cm szvethenger, lehetsg szerint a subcorticalis normlisan is hypocellularis terlet csekly reprezentcijval) ramlsi cytometria (lehetsg szerint PNH irny vizsglattal iegsztve a trsul vagy fejldben lv Paroxysmalis nocturnalis heamoglobinuria azonostsa cljbl) Hairy cell leukemia (ramlsi cytometria)

NK-sejtes csontveli infiltrci (ramlsi cytometria) Hypoplastikus ALL (ramlsi cytometria)

Cytogenetika Csontveli betegsgek kizrsa (a szvettanon kvli vizsglati lehetsgek): Hypocellularis MDS/AML (cytogenetika)

45 vnl fiatalabb betegek esetben, ha destestvrk van: HLA vizsglat III. A kezels elvei A kezels a betegsg slyossgnak azonostsn alapszik. A Slyos Aplasticus Anaemia s a Nagyon Slyos Aplasztikus Anaemia hallozsa kezeletlen esetekben a fertzsek s kisebb mrtkben a vrzsek miatt nagyon nagy. A normlis vagy ahhoz kzeli csontveli funkci helyrelltsa a cl. A csontveli funkci teljes helyrelltsa jelen ismereteink szerint kls forrsbl (ssejt donor) szrmaz ssejttltetssel lehetsges. A betegsg kifejldshez vezet immunvlasz befolysolsval a betegek nagy tbbsgben a csontveli funkcik jelents javtsa rhet el, hosszabb tvon azonban ezen esetekben a szvdmnyek arnya magasabb. A csontveltltets szvdmnyei, elssorban a Graft Versus Host Betegsg idsebb betegekben jelents kihvst jelenthetnek, gy a csontveltltets mint els vlasztand alternatva a 40 alatti betegek szmra javasolt, amennyiben HLA azonos testvr donoruk van. 1. A kezels algoritmusa SAA s vSAA esetben 45 v feletti beteg: immunsuppressiv kezels 40 v alatti beteg HLA azonos testvr donorral: csontvel tltets 40 v alatti beteg HLA azonos testvrdonor hinyban: immunsuppressiv kezels 4045 v kztti beteg HLA azonos testvrdonorral: egyedi mrlegels csontveltranszplantcis centrumban trsbetegsgek, ltalnos llapot, valamint a donor alapjn 1.1. Az ssejttltets mikntjrl rendelkezsre ll adatok javasolt kondicionls: Antithymocyta globulin + Cyclophosphamid javasolt ssejtforrs: csontvel javasolt idpont: olyan korn, amennyire csak lehetsges 1.2. Immunszuppresszi kerlendk: Steroid kezels brmilyen formban (kivve az ATG alkalmazsnak idejn

Csontveltltets jelltjei esetben az esetleges transzplantcit megelzen, bizonytalan esetekben transzplantcis centrummal kell egyeztetni! Javaslat: Antilymphocyta globulin + ciclosporin 1.2.1. ATG kezels mdja *Az antithymocyta globulin kezels leghatkonyabb mdja a tarts, fenntart ciclosporin kezelssel trtn kombinci. Az eurpai kezelsi standard korbban a l eredet antithymocyta globulin (ATGAM), majd az Antilymphocya globulin (Lymphoglobuline) volt. Az antithymocyta globulin (ATGAM) hozzfrhetsge jelentsen megnehezlt, ugyanakkor 2011-ben publiklt randomizlt prospektv vizsglat szerint nyl eredet ATG-vel 33.3% vlaszarnyt rtek el, mg a l eredet ATGAM-mal 62%-nak bizonyult a vlaszarny 3 hnapos rtkelsnl. A jelenleg hasznlatos adagols 40 mg/kg/nap 4 napon t adva. A javasolt nyl ATG dzis 3.75 mg/kg 5 egymst kvet napon t. Idsebb betegekben (60 v felett) dziscskkents javasolt, 2.5 mg/kg/nap 5 napon t. A beads mdja 1218 rs infzi, centrlis vns katteren t. A ksztmny 2.5 mg/100 mL/1 rs tesztdzis alkalmazsa utn adhat. Amennyiben slyos toxikus reakci jelentkezik, ms ATG ksztmny vlasztand. Tekintettel az alternatv szerek beszerzsi nehzsgeire, s az rtalmatlan, de figyelemfelkelt allergis reakcik gyakorisgra, a tesztdzis sorn szlelt reakci elbrlsa kritikus lehet! Az ATG kezels alatt a lz, hidegrzs, vrnyomsingadozs, folyadkretenci gyakori jelensgek, a kezels hatkonysgt nem befolysoljk. Az ATG kezels a thrombocyta-szm cskkensvel jr, a thrombocytaptls mennyisge megnvekszik, javasolt a 30 G/L alatti rtkek esetn profilaktikus ksztmnyptls. Az ATG kezelssel prhuzamosan a kezels mellkhatsainak cskkentse cljbl intravns steroid, antihistamin s paracetamol kezels javasolt. A corticosteroid kezels oki hatst nem igazoltk, az ismert szmos mellkhatsa miatt azonban az ATG kezels befejeztvel gyors leptse javasolt. 1.2.2. Cyclopsporin A Az ATG kezelssel minden esetben kombinlni kell. Kezdse ltalban az ATG kezels 1. napja. Kezd dzisa: 5 mg/kg/nap, szjon t. Fenntart dzisa vrszinttl fgg, a cl vrszint 400 mikrog/L a maximlis terpis hatsig, 150300 mikrog/L a maximlis terpis vlaszt kvet 12 hnapon t. A Ciklosporin fenntartsa a terpis vlaszt kveten legalbb 12 hnapig indokolt, korbbi abbahagysa a relapsus valsznsgt nveli. (Magyarorszgon a Ciclosporin A -Sandimmun alkalmazsa Slyos Aplasztikus Anaemiban sajnlatos mdon off label alkalmazsnak minsl, ennek szablyai vonatkoznak r!) 2. Szupportv kezels 2.1. Vrksztmny ptls Alapelvek: a csontveltltets potencilis jelltjeiben a vrksztmnyek fehrvrsejt tartalma HLA ellenes alloimmunizcit okozhat, nvelve ezzel a csontvel-rejekci valsznsgt. A csontveltltetsig ezrt a beteg lehetsg szerint minl kevesebb vrrksztmnyt kapjon! A leukocytamentestett vrksztmnyek ezt a rizikt jelentsen cskkentik, de nem szntetik meg. Nagy hatkonysg immunsuppressiv kezels mellett fennll a veszlye a transzfzival bejut immunkompetens sejtek expanzijnak illetve transzfzis graft versus host betegsget okoz hatsnak! Annak ellenre, hogy Slyos Aplasticus Anaemiban ilyen esetrl nem szmoltak be, a vrksztmnyek irradilsa nem elhagyhat!

Minden slyos aplasztikus anaemiban szenved betegnek leukocyta mentestett s irradilt vrksztmnyt adjunk! Testvr donoros tltets lehetsge esetn csaldi donortl semmikppen ne kapjon vrksztmnyt a beteg! A transzplantcis dntsig s a potencilis donor valamint a beteg CMV sttusznak tisztzsig a csontveltranszplantci jelltje CMV negatv vrksztmnyeket kapjon. A serostatusz ismeretben a recipiens-donor CMV negatv-negatv pros esetben a CMV negatv ksztmnnyel trtn transzfzik fenntartandk, egyb esetekbne ez nem indokolt. A vrsvrsejtptls klinikai llapot fggvnye, a cl hemoglobin rtk 8 g/L feletti. A thrombocytaptls 10 G/l alatt priflaktikusan indokolt, lzas llapot esetn 20 G/L alatti rtk esetben is. Az ATG kezels alatt 30 G/l a clrtk. Granulocya transzfzi letveszlyes bakterilis s gombs infekcik esetben megfontoland, amennyiben a granulocytaszm visszatrsre remny van (a beteg csontveltltetsben vagy ATG kezelsben rszeslt, vagy rszeslni fog) Lztalan betegekben, illetve nem slyos infekci esetn alkalmazsrl nincsenek tapasztalatok. 2.2. Antiinfektv kezels: ltalnossgban a lzas neutropenik kezelsi elveit kell gyakorolni. 2.3. Antiinfektv prevenci: a neutropenis betegek antiinfektv profilaxist kell alkalmazni. 2.4. G-CSF+EPO 2.4.1. Erythropoiesis stimull gens alkalmazsnak j hatsrl nincs adat. 2.4.2. Az EBMT Slyos aplasticus Anaemia munkacsoportjnak 6 esztends (20022008) 192 beteg bevonsval zajl prospektv randomizlt kontrolllt vizsglata a az ATG+CSA kezels mell adott vagy nem adott G-CSF kapcsn megllaptotta: a G-CSF a teljes tllst illetve az esemnymentes tllst nem befolysolja. A G-CSF-et kap betegek fertzses esemnyei szignifiknsan ritkbbak, a krhzi pols rvidebb A G-CSF-et kap betegek kztt a 30. napon neutrofil vlaszt mutat betegek teljes tllse kedvezbb. E szerint az infekcis szvdmnyek megelzsben sa a krhzi polsi id rvidtsben a G-CSF hasznos lehet. Ezen tlmenen G-CSF alkalmazsa neutropenis infekcis krzishelyzetben is megfontoland. 2.5. Sikertelen immunsuppressiv kezelst kvet eljrsok Az ATG- t kvet kudarc: a minimlis elbrlsi idpont legalbb hrom hnap a kezelst kveten. (a jelenlegi Thymoglobulin ksztmny alkalmazst kveten egy vizsglatban a betegek 111 nap medin id utn mutattk a legjobb hematolggiai paramtereket.) A kudarc kritriumai: a SAA kritriumai tovbbra is fennllnak. Rszleges vlasz: normlis vrkpadatokat a beteg nem r el, de a SAA kritriumai mr nem llnak fenn, ugyanakkor transzfzimentes. Siker: Hemoglobin normlis tartomnyban, 150 G/L feletti vrlemezke szm, 1,5 G/L feletti neutrofil szm. 2.5.1. Msodik antilymphocyta globulin: korbban tbb, kereskedelmi forgalomban hozzfrhet antilymphocya globulin is knnyen elrhet volt. Racionlis stratgia a msodik ATG kezels az elstl eltr speciesbl szrmaz globulin ksztmnnyel, ugyanakkor a nyltl klnbz ksztmny beszerzse nehzkes lehet. Adatok vannak a l-l, a l-nyl s a l-l nyl szekvencikrl. 2.5.2. Idegen donoros tltets mrlegelse: korbbi javaslat szerint az idegen donoros csontveltltets a nagy GVHD kockzat miatt a msodik kurzus ATG kezelst kveten

merlt fel. Az immunsuppressiv stratgik fejldse s az eltr speciesbl szrmaz ATG-k eltnse a gygyszerpiacrl elrehozta a javaslatot. Az els ATG kezels kudarct kveten az idegen donor keresse megfontoland, azonban az tltetsre csak teljes mrtkben HLA egyez donor fogadhat el. 2.5.3. Egyb immunsuppressiv kezelsek Klinikai vizsglatok zajlottak illetve zajlanak nagy dzis cyclophosphamid, MabCampath alkalmazsra. A cyclophosphamid nem bizonyult megfelelnek kockzat/haszon tekintetben, a MabCampath-al kapcsolatos eredmnyek mg nem elegendek egyrtelm ajnls megfogalmazshoz. 2.5.4. Oxymetholon: az ATG -Cyclosporin kezels bevezetse eltt az egyetlen hatkonynak tekintett kezels volt. Az ATG-Cyclosporin mellett is nveli a siker arnyt ugyanakkor hepatotoxikus, nkben vrilizcit okoz hatsa gyakran korltozza hasznlatt. A tbbszri ATG kezelsen tesett betegek esetben lehetsges kezelsi alternatva. Hatsa gyakra a vrsvrsejt vonalra kifejezett, esetenknt mindhrom sejtvonalat stimullhatja. Az Oxymetholon hatsa elssroban congenitalis cytopenikban s PNH-hoz trsul pancytopeniban kifejezett. 3. Nem slyos aplasztikus anaemia kezelse A tnetektl fgg szupprotv kezels, oxymetholon, transzfzi dependecia vagy slyos neutropenia esetben immunsuppressiv kezels. Cyclosporin-A vagy ATG+ Cycopsorin A. Tblzat. Aplastikus anaemit okoz gygyszerek s vegyszerek

Gygyszerek

Antibiotikumok Chloramphenicol Sulphonamidok, Cotrimoxazole, Linezolid

Gyullads gtlk Arany, Penicillamin, Phenylbutazone, Indomethacin, Diclofenac, Naproxen, Piroxicam, Sulphasalazine

Anti epileptikumok Phenytoin, Carbamazepine

Anti thyreoidea szerek Carbimazole, Thiouracil

Anti-depressznsok Dothiepin, Phenothiazinok

Anti-diabetikumok Chlorpropamid, Tolbutamid

Anti-malaris szerek Chloroquine

Egyebek Mebendazole, Thiazidok, Allopurinol

Felttelezett krnyezeti tnyezk s vegyi anyagok

Benzol s oldszerek Nvnyvd szerek, rovarlk: Szeves foszftok, szerves klr vegyletek, Pentachlorophenol

DDT s Karbamtok

Htolajok s kenanyagok

Forralatlan vz, injekcis t srls, kacsa s liba tenysztk, llatgygyszati termkenysg fokozk methylenedioxy-methamphetamine, MDMA,

Ecstasy IV. Rehabilitci V. Gondozs

A slyos aplastikus anaemis betegek kezelse gyakran hossz ideig tart, klnsen, ha haemopoetikus ssejt-transzplantcira is sor kerl. gy sem mindig sikeres. Hossz tvon relapsus, myelodysplasia heveny leukaemia keletkezse nem ritka. Ezrt e betegek rendszeres hematolgiai ellenrzse, megfigyelse, gondozsa szksges. Clszeren a betegek gondozsa a kezelst vgz hematolgiai centrumban vagy decentrumban trtnjen. A gondozsrt a kezelst vgz hematolgus szakorvos a felels. VI. Irodalomjegyzk 1. Guidelines for the diagnosis and management of aplastic anaemia British Committee for

Standards in Haematology 2010 Marsh J, Ball SE, Cavenagh J, Darbyshire P, Dokal I, Gordon-Smith EC, Keidan AJ, Laurie A, Martin A, Mercieca J, Killick SB, Stewart R, Yin JAL

2. Ades L, Mary JY, Robin M, FerryC, Porcher R, Esperou H, Ribaud P, Devergie A, Traineau R, Gluckman E: Socie G. Long-term outcome after bone marrow transplantation for severe aplastic anaemia. Blood 2004;103: 2490-97.

3. Bacigalupo A, Hows JM, Gluckman E, Nissen C, Marsh J, Van Lint MT, Congiu M, De Planque MM, Ernst P, McCann S: Bone marrow transplantation (BMT) versus immunosuppression for the treatment of severe aplastic anaemia (SAA): a report of the EBMTSAA Working Party. Br. J. Haemat 1988;70: 177-182.

4. Bacigalupo A, Bruno B, Saracco P, Di Bona E, Locascuilli A, Gabbas A, Dufour C, ArceseW, Testi G, Broccia G, Marotenuto M, Coser P, Barbui T, Leoni P, Ferster A: For theEuropean Group for Blood and Bone Marrow Transplantation (EBMT) Working Party onSevere Aplastic Anemia and the Gruppo Italiano Trapianti di Midollo Osseo (GITMO).Antilymphocyte globulin, cyclosporine, prednisolone and granulocyte colony stimulatingfactor for severe aplastic anemia: an update of the GITMO/EBMT study on 100 patients. Blood 2000;95: 1931-34.

5. Deeg HJ, ODonnell M, Tolar J, Agarwal R, Harris RE, Feig SA, Territo MC, Collins RH, McSweeney PA, Copelan EA, Khan SP, Woolfrey A, Storer B.Optimization of conditioning for marrow transplantation from unrelated donors for patients with aplastic anemia after failure of immunosuppressive therapy. Blood. 2006; 108:1485-91.

6. Di Bona E, Rodeghiero F, Bruno B, Gabbas A, Foa P, Locasciulli A, Rosanelli C, Camba L,Saracco P, Lippi A, Jori A P, Porta F, De R V, Comotti B, Iacopino P, Dufour C, Bacigalupo A: Rabbit antithymocyte globulin (r-ATG) plus cyclosporine and granulocyte colonystimulating factor is an effective treatment for aplastic anaemia patients unresponsive to afirst course of intensive immunosuppressive therapy. Br J Haemat 1999;107:330-334.

7. Tichelli A, Schrezenmeier H, Soci G, Marsh J, Bacigalupo A, Dhrsen U, Franzke A, Hallek M, Thiel E, Wilhelm M, Hchsmann B, Barrois A, Champion K, Passweg JR.

A randomized controlled study in newly-diagnosed severe aplastic anemia patients receiving antithymocyte globulin (ATG), cyclosporine, with or without G-CSF: a study of the SAA Working Party of the EBMT.

Blood 2011. Jan. 13. DOI 10.1182/blood-2010-08-304071 8. Scheinberg P A randomized trial of horse versus rabbit antithymocyte globulin in severe

acquired aplastic anemia ASH 2010; Abstract LBA-4. 9. Rosenfeld, SJ, Kimball, J, Vining, D, Young, NS. Intensive immunosuppression with

antithymocyte globulin and cyclosporine as treatment for severe acquired aplastic anemia. Blood 1995; 85:3058.

FELNTTKORI IMMUN THOMBOCYTOPENIA I. Alapvet megfontolsok BNO: D6930

Definci Az immun thrombocytopenia (ITP) autoimmun megbetegeds, melyben a thrombocyta destrukci mrtke jelentsen meghaladja a thrombocyta termelst, s ez a folyamat thrombocytopenihoz, valamint vrzsek (enyhtl slyosig terjed) kialakulshoz vezet. Primer v. szekunder (utbbi gygyszer okozta, infekcihoz, egyb immunbetegsgez, malignus betegsghez trsul) krformkat klnthetnk el, valamint megklnbztetjk a jellemzen gyermekkorban elfordul akut s a felnttkori krnikus ITP-t. Klinikailag vltoz slyossg mucocutn vrzsek jellemzik. A thrombocytopenia f oka a thrombocytk felszni antignjei elleni autoantitestek ltal elidzett thrombocyta destrukci, ami a reticuloendothelialis rendszerben zajlik le. jabb kutatsok szerint emellett a betegek jelents rszben a vrlemezkk cskkent termeldse, illetve bizonyos esetekben T-sejt medilt immunfolyamat is szerepel (Cines, 2009). Patogenezis Autoantitest termels kvetkeztben, mely elssorban a vrlemezkk glycoprotein receptorai ellen irnyul (GPIIb-IIIa, GPIb-IX), ltrejn a vrlemezkk szekvesztrcija s a lpben zajl destrukcijuk. Utbbiban fontos szerep jut a lp macrophagjainak, melyek Fc felismers rvn tvoltjk el az antitesttel fedett thrombocytkat a keringsbl. A thrombocytkhoz kttt thrombopoetin (TPO) ugyancsak ldozatul esik ennek a folyamatnak. Az endogn TPO alacsonyabb koncentrciban jelenik meg a vrben, gy viszonylag kevesebb TPO fogja stimullni a megakariocytk thrombocyta termelst, de fknt relatv TPO hiny jn ltre, kzel normlis TPO szintek s thrombocyta termels mellett. ITP-ben azonban fokozott thrombocyta termelsre lenne szksg a perifrin zajl szekvesztrci miatt, gy pedig vgl a szksgesnl kevesebb vrlemezke termeldik. Mindezek miatt a thrombocyta termels rzkelheten nem tud lpst tartani a fokozott thrombocyta destrukci folyamatval s llandsul a thrombocytopenia. Ezen kvl a megakariocytkhoz ktd autoantitestek apoptosist induklhatnak, s gy kevesebb megakariocyta vesz rszt a thrombocytk termelsben. Ezek az ismeretek felhvjk a figyelmet a relatv TPO hiny s a szuboptimlis thrombocyta termels fontossgra ITP-ben. Elforduls Felnttkori ITP esetn az incidencia 5866/ 1 milli lakos/v. Leggyakrabban 1840 ves kor kztt jelentkezik, nkben 23x gyakoribb, de ez a nemi klnbsg az letkor elrehaladtval megsznik. II. Diagnzis Nem ll rendelkezsnkre olyan vizsglmdszer, mely egyrtelmen bizonytan az ITP diagnzist. A diagnzis fellltsa anamnzis, fiziklis vizsglat, teljes vrkp s perifris vrkenet vizsglata alapjn, a thrombocytopenia egyb okainak kizrsval trtnik ld. Differencildiagnzis. Spontn nylkahrtya s brvrzsek (purpurk, petechik) 10.030.0 G/l alatti thrombocyta szm esetn fordulnak el. Splenomegalia nem jellemz (3%). Szekunder ITP-hez vezet okok keresse dnt fontossg [szisztms autoimmun betegsg, SLE, antiphospholipid syndroma, immundeficiens llapotok, lymphoproliferatv betegsgek, Helicobacter pylori infekci, vrusfertzsek (HIV, HCV), gygyszerek (heparin, chinidin)]. Alapvizsglatok: Teljes vrkp, retikulocyta, thrombocyta szm, MPV, perifris kenet vizsglata, (thrombocytopenia, normlis vagy nagyobb thrombocytk, de ITP-ben nincs ris thrombocyta, a vrsvrsejt s fehrvrsejt morfolgia ugyancsak normlis). Anaemia fennllhat a vrzsek kvetkeztben, a reticulocyta szm segt elklnteni a cskkent kpzs, illetve a fokozott veszts okozta anaemit. A diagnzis megerstshez elvgzend tovbbi vizsglatok:

Csontvel vizsglat: megakaryocyta arny, morfolgia, egyb betegsg kizrsa cljbl. Fiatal betegeken, tpusos esetben nem felttlenl szksges, elvgzend 60 ves kor felett (evidencia szint: IIa, ajnls: gr. B), relapszusban, ha nem reagl az els kezelsre, amennyiben szisztms tnetekkel rendelkezik s splenectomia eltt (evidencia szint: IIb, ajnls: gr. C) Helicobacter pylori vizsglata: urea lgzsi teszt, vagy szklet antign teszt. (evidencia: IIa, ajnls: gr. B) HIV, HCV szerolgia: ezen betegsgekben az ITP vekkel megelzheti az egyb tnetek megjelenst. (evidencia IIb) Immunglobulin meghatrozs, direkt antiglobulin teszt (DAT). Az alacsony Ig szintek immundeficienct, a DAT pozitivits egyidej hemolizist jelez. Vrcsoport. Egyb, potencilis hasznossg vizsglatok: Thrc antign specifikus antitest vizsglata: (nincs rutin, standard mdszer, rzkenysge 5065%-os, negatv eredmny nem kizr). Thrc glycoprotein elleni AT vizsglata (PIFT (direct platelet immunfluorescens test, PaIgG kimutatsra) rutinszeren nem javasolt a legjabb ajnls szerint, mivel a PaIgG emelkedett lehet immun s nem immun thrombocytopeniban egyarnt. GP IIb/IIIa AT: specifikus, de kevsb szenzitv. Antiphospholipid antitest (APLA): Anticardiolipin s lupus anticoagulans 40%-ban kimutathat, de nem befolysolja a krlefolyst. Egyb autoantitestek vizsglata: Antinucelaris antitest: ANA, pajzsmirigy ellenes antitest. Akut s perzisztl infekcik keresse: akut vrusinfekcik (CMV, parvovirus), vakcinci (attenult l vrussal) okozhat thrombocytopenit. Bizonytalan hasznossg vizsglatok: (nem javasolt) TPO, retikullt thrombocyta, PaIgG, thrombocyta lettartam, vrzsi id, szrum komplement Differencildiagnzis Szekunder, nem immun thrombocytopenik, mjbetegsgek (pl. alkoholos mjcirrhosis), infekcik (sepsis), microangiopathis krkpek (TTP, DIC), elgtelen kpzst okoz csontvel betegsgek (MDS, leukaemik, egyb malignus betegsgek, fibrosis, aplasticus anaemia, megaloblastos anaemia), kongenitlis thrombocytopenik (pl. Wiskott-Aldrich szindrma, Bernard-Soulier szindrma, congenitlis amegakaryocyts thrombocytopenia, IIB tpus von Willebrand betegsg), pseudothrombocytopenia (EDTA agglutinci). III. Kezels Bizonytkokon alapul, kontrolllt mulitcentrikus tanulmnyok csak az j kezelsekkel kapcsolatban llnak rendelkezsre. A kezels megvlasztsban alapvet a klinikai tnetek (vrzs) s a thrombocytopenia slyossga, a beteg letkora, letvitele, komorbiditsok fennllsa (vrzsre hajlamost, ill. a specifikus kezels szvdmnyeit fokoz betegsgek). Tnet s panaszmentes beteget nem kell kezelni. Egynre szabott kezels szksges! Az j, modern gygyszerek hozzfrhetsge jelenleg mg korltozott, viszont nem immunszupresszivek. Korbban tbb beteg halt meg infekciban, mint vrzsben (Portielje, 2001). Vrhat krlefolys: 60% tarts remisszi, 35% tarts kezelst ignyel, fatlis vrzs: 5% (leggyakrabban intracranialis). Biztonsgos thrombocyta rtkek beavatkozsokhoz: (evidencia szint: IV)

Fogszati kezels: > 20.030.0 G/l

Egyszer foghzs: > 30.0 G/l

Komplex foghzs: > 50.0. G/l

Minor sebszet: > 50.0 G/l

Major sebszet: > 80.0 G/l

Major idegsebszet: > 100.0 G/l

Ngygyszat:

Sectio caesarea: 50 G/l Sectio caesarea + epiduralis anaest.: 80 G/l Kezels szksgessge: 50 G/l feletti thrombocyta szm esetn kezels ritkn szksges. Kezels abban az esetben vlhat indokoltt, ha a thrombocyta szm < 30.0 G/l s/vagy vrzses tnetek, ill. vrzs rizik ll fenn (hypertonia, ulcus, veszlyeztet letmd stb.). Hospitalizci lehet szksges: Ha a thrombocyta szm < 20.0 G/l, s/vagy vrzses tnetek vannak jelen. ITP kezelsi irnyelvek Srgssgi kezels: Srgssgi kezels szksges: Nagyon alacsony thrombocyta szm s egy az albbiak kzl:

Nedves purpura Fennll vrzs (pl: gastrointestinalis vrzs) Fejtrauma (minor is) Thrombocyta-gtl bevtele Vrzkenysg egyb okbl (pl: von Willebrand betegsg, XI-s faktor deficiencia)

Akut letveszly esetn: Fenyeget vrzsveszly, vagy letet veszlyeztet vrzs (neurolgiai tnetek, bels vrzs) jelenlte esetn, illetve ha mtti beavatkozs vlik szksgess.

Javaslat: Parenterlis, nagydzis glukocorticoid (Methylprednisolon 1 g/nap, 3 napig). Intravns immunglobulin (IvIg) (1 g/kg/nap, 12 napig), adhat methylprednisolonnal egytt is. Akut letveszlyben thrombocyta szupportci szbajn IvIg-gel vagy anlkl (evidencia: IIIIV). Akut splenectomia vgezhet, IvIg adsval kombinlva. Vrzsveszly cskkentsre antifibrinolitikum (tranexmsav 3x1 g/nap vagy epsilon-aminocapronsav (14 g/6 ra, max. napi 24 g) alkalmazsa javasolhat. Plazmaferezis nem javasolt. Egyb teendk: Thrombocyta funkcit gtl szerek azonnali elhagysa, vrnyoms monitorizlsa, menstruci felfggesztse, traumk elkerlse. Kezels szksgessge: 50 G/l feletti thrombocyta szm esetn kezels ritkn szksges. Kezels abban az esetben vlhat indokoltt, ha a thrombocyta szm < 30.0 G/l s/vagy vrzses tnetek, ill. vrzs rizik ll fenn (hypertonia, ulcus, veszlyeztet letmd stb.). Hospitalizci lehet szksges: Ha a thrombocyta szm < 20.0 G/l, s/vagy vrzses tnetek vannak jelen. ITP kezelsi irnyelvek Srgssgi kezels: Srgssgi kezels szksges: Nagyon alacsony thrombocyta szm s egy az albbiak kzl:

Nedves purpura

Fennll vrzs (pl: gastrointestinalis vrzs) Fejtrauma (minor is) Thrombocyta-gtl bevtele Vrzkenysg egyb okbl (pl: von Willebrand betegsg, XI-s faktor deficiencia)

Akut letveszly esetn: Fenyeget vrzsveszly, vagy letet veszlyeztet vrzs (neurolgiai tnetek, bels vrzs) jelenlte esetn, illetve ha mtti beavatkozs vlik szksgess.

Javaslat: Parenterlis, nagydzis glukocorticoid (Methylprednisolon 1 g/nap, 3 napig). Intravns immunglobulin (IvIg) (1 g/kg/nap, 12 napig), adhat methylprednisolonnal egytt is. Akut letveszlyben thrombocyta szupportci szbajn IvIg-gel vagy anlkl (evidencia: III-IV). Akut splenectomia vgezhet, IvIg adsval kombinlva. Vrzsveszly cskkentsre antifibrinolitikum (tranexmsav 3x1 g/nap vagy epsilon-aminocapronsav (14 g/6 ra, max. napi 24 g) alkalmazsa javasolhat. Plazmaferezis nem javasolt. Egyb teendk: Thrombocyta funkcit gtl szerek azonnali elhagysa, vrnyoms monitorizlsa, menstruci felfggesztse, traumk elkerlse. Elsdleges kezels Lsd az 1. tblzatot. A prednisolon dzist 4 ht utn fokozatosan cskkenteni kell, majd pedig elhagyni, hogy elkerlhetek legyenek a steroid- induklta slyos mellkhatsok. Lsd az 1. tblzatot. A prednisolon dzist 4 ht utn fokozatosan cskkenteni kell, majd pedig elhagyni, hogy elkerlhetek legyenek a steroid- induklta slyos mellkhatsok. 1. tblzat. Elsdleges kezels ITP-ben

Kezelsi stratgia Vlasz arny (vlaszig eltelt id) Toxicitsok Tarts vlasz

Dexamethason 40 mg naponta 4 napon t 24 hetente, 14 ciklusban

Max. 90% (tbb nap-hetek)

Max. 5080%

Methylprednisolon 30 mg/kg/nap 7 napon t

Max. 95% (4.7 vs. 8.4 nap, HDMP+vs. prednisolon)

23% 39 hnapnl

Kortikosteroidok

Prednisolon 0,5-2 mg/kg/nap 24 htig

7080% (tbb nap- hetek)

Az adagols idtartamtl fgg A tolerancia ismtelt ads esetn cskken. Rvid ideig bolusban alkalmazva a nemkvnatos esemnyek szma valsznleg cskken

Bizonytalan becslt 10 ves betegsgmentes tlls 1315%

Intravns anti-D 5075 g/kg

Az IVIg-hez hasonl (dzisfgg) (45 nap)

Gyakori: hemolitikus anemia, lz/hidegrzs Ritka: intravaszkulris hemolzis, DIC, veseelgtelensg, hall

Tipikusan 34 ht, de fennllhat hnapokig

Intravns immunglobulin 0,4 g/kg/nap 5 napon keresztl vagy infzi 1 g/kg/nap 12 napig

Max. 80%, fele elri a normlis thrombocyta szmot (gyors hats, sokan 24 rn bell, ltalban 24 nap alatt)

A fejfjs gyakori; egyb tmeneti mellkhatsok

ltalban tmeneti, 24 httel a kezels utn visszatr a kezels eltti szintre

+: HDMP: nagydzis methylprednisolon Az intravns immunglobulin alkalmazsa akkor javasolt, ha a thrombocyta szm nem nvekszik 5.0 G/l fl nhny nap alatt a kortikosteroid kezels ellenre.

Az intravns anti-D Rh pozitiv, nem splenectomizlt betegnek adhat, IvIg-hez hasonlan hatkony, de a vlasz tartsabb. Az intravns kszitmny (WinRho) jelenleg nem hozzfrhet. Msodik vonalbeli kezels felnttkori ITP-ben A refrakter ITP-nek kt formja ismeretes, az egyik tpus az elsdleges kezelsre nem reagl betegek (nincs vlasz 6 ht utn), a msik tpus reagl ugyan a kezelsre, de folyamatos kezelst ignyel. A felnttkori ITP 3040%-a nem reagl az elsdleges kezelsre vagy relapszusba kerl. Kezels szksges, ha a thrombocyta szm

Dapsone: 75100 mg/nap dzisban 50%-ban hatkony, 2/3-uknl tarts vlasz jn ltre. Splenectomia utn kevsb hatkony. Mycofenolat-mofetil (Cellcept): Szerv s ssejttranszplantciban hasznlt antiproliferatv s immunszuppresszv szer. 2501000