a hiv-fertőzés alapmodellje
DESCRIPTION
A HIV-fertőzés alapmodellje. Vírusdinamika = a szervezeten belüli folyamatok modellezése. Alapmodell. T: célsejt I: fertőzött sejt V: vírus. I. T. V. Lotka-Volterra, tömeghatás, (kvázi)stacionárius egyensúly sok-sok ismeretlen. Miért jók a diffegyenletek?. jól keveredő rendszer - PowerPoint PPT PresentationTRANSCRIPT
![Page 1: A HIV-fertőzés alapmodellje](https://reader036.vdocuments.mx/reader036/viewer/2022070401/56813763550346895d9ef72f/html5/thumbnails/1.jpg)
A HIV-fertőzés alapmodellje
Vírusdinamika =
a szervezeten belüli folyamatok modellezése
![Page 2: A HIV-fertőzés alapmodellje](https://reader036.vdocuments.mx/reader036/viewer/2022070401/56813763550346895d9ef72f/html5/thumbnails/2.jpg)
Alapmodell
T
I
V
T: célsejtI: fertőzött sejtV: vírus
€
˙ T = σ −δTT − βTV˙ I = βVT −δI˙ V = pI − cV
•Lotka-Volterra, tömeghatás, (kvázi)stacionárius egyensúly
•sok-sok ismeretlen...
![Page 3: A HIV-fertőzés alapmodellje](https://reader036.vdocuments.mx/reader036/viewer/2022070401/56813763550346895d9ef72f/html5/thumbnails/3.jpg)
Miért jók a diffegyenletek?
jól keveredő rendszer hatalmas egyedszámok (elhanyagoljuk a változatosságot)
![Page 4: A HIV-fertőzés alapmodellje](https://reader036.vdocuments.mx/reader036/viewer/2022070401/56813763550346895d9ef72f/html5/thumbnails/4.jpg)
Megfigyelés
hatékony kezelés hatására exponenciálisan csökken a vírusszint az első hetekben
gyors folyamatok dinamikus egyensúlya! mennyire gyors?
![Page 5: A HIV-fertőzés alapmodellje](https://reader036.vdocuments.mx/reader036/viewer/2022070401/56813763550346895d9ef72f/html5/thumbnails/5.jpg)
A kezelés hatása
T
I
V
T: célsejtI: fertőzött sejtV: vírus
cVpIV
II
TT T
c
cVtV
ItIctt
t
)ee()(
e)(
0
0
megoldható!
![Page 6: A HIV-fertőzés alapmodellje](https://reader036.vdocuments.mx/reader036/viewer/2022070401/56813763550346895d9ef72f/html5/thumbnails/6.jpg)
Paraméterbecslés
görbeillesztés δ = 0.5 per nap c = 3 per nap a vírustermelő sejtek átlagos élettartama két nap, a
vírusrészecskéké 8 óra a „kvantitatív virológia” hajnala következtetés: a vérbeli vírus zömét egységes
sejtállomány termeli– de továbbra sem tudjuk, mitől halnak meg a sejtek...
![Page 7: A HIV-fertőzés alapmodellje](https://reader036.vdocuments.mx/reader036/viewer/2022070401/56813763550346895d9ef72f/html5/thumbnails/7.jpg)
Kompartmentmodellek
![Page 8: A HIV-fertőzés alapmodellje](https://reader036.vdocuments.mx/reader036/viewer/2022070401/56813763550346895d9ef72f/html5/thumbnails/8.jpg)
Vér és nyirok
NYIROKRENDSZERVÉR
TVP
I
T
I
VL
VP: vírus a vérben
VL: vírus a nyirokrendszerben
i
e
![Page 9: A HIV-fertőzés alapmodellje](https://reader036.vdocuments.mx/reader036/viewer/2022070401/56813763550346895d9ef72f/html5/thumbnails/9.jpg)
Írjuk fel a bővített modellt!
![Page 10: A HIV-fertőzés alapmodellje](https://reader036.vdocuments.mx/reader036/viewer/2022070401/56813763550346895d9ef72f/html5/thumbnails/10.jpg)
Bővített modell
PLP
PLLL
L
LT
VceiVV
eVVcipIV
ITVI
TVTT
)(
)(
![Page 11: A HIV-fertőzés alapmodellje](https://reader036.vdocuments.mx/reader036/viewer/2022070401/56813763550346895d9ef72f/html5/thumbnails/11.jpg)
Megfigyelés: plazmaferézis
PP VcP
dt
dV c’ = c + e + ε
ecc ˆ ill. icc LL ˆa teljes “clearance” a vérből, ill. a NYR-ből
23ˆ cBecslés: per nap
![Page 12: A HIV-fertőzés alapmodellje](https://reader036.vdocuments.mx/reader036/viewer/2022070401/56813763550346895d9ef72f/html5/thumbnails/12.jpg)
A fertőző vírus szintje kezelés alatt
A termelés gátolt: p = 0
![Page 13: A HIV-fertőzés alapmodellje](https://reader036.vdocuments.mx/reader036/viewer/2022070401/56813763550346895d9ef72f/html5/thumbnails/13.jpg)
A vírustermelés gátolt
NYIROKRENDSZERVÉR
TVP
I
T
I
VL
VP: vírus a vérben
VL: vírus a nyirokrendszerben
i
e
![Page 14: A HIV-fertőzés alapmodellje](https://reader036.vdocuments.mx/reader036/viewer/2022070401/56813763550346895d9ef72f/html5/thumbnails/14.jpg)
Bővített modell
PLP
PLLL
L
LT
VceiVV
eVVcipIV
ITVI
TVTT
)(
)(
![Page 15: A HIV-fertőzés alapmodellje](https://reader036.vdocuments.mx/reader036/viewer/2022070401/56813763550346895d9ef72f/html5/thumbnails/15.jpg)
A fertőző vírus szintje kezelés alatt
A termelés gátolt: p = 0
)eˆeˆ()ˆˆ(
)0()( ˆˆ tc
Ltc
L
PP cc
cc
VtV L
két időskála:
a lassabb a meghatározó: 3 per nap
per nap
Következtetés: per nap
Lcc ˆ,ˆ
23ˆ c
3ˆ Lc
![Page 16: A HIV-fertőzés alapmodellje](https://reader036.vdocuments.mx/reader036/viewer/2022070401/56813763550346895d9ef72f/html5/thumbnails/16.jpg)
A teljes vírusszint HAART alatt
Az új fertőzések gátoltak: β = 0
![Page 17: A HIV-fertőzés alapmodellje](https://reader036.vdocuments.mx/reader036/viewer/2022070401/56813763550346895d9ef72f/html5/thumbnails/17.jpg)
Az új fertőzések gátoltak
NYIROKRENDSZERVÉR
TVP
I
T
I
VL
VP: vírus a vérben
VL: vírus a nyirokrendszerben
i
e
![Page 18: A HIV-fertőzés alapmodellje](https://reader036.vdocuments.mx/reader036/viewer/2022070401/56813763550346895d9ef72f/html5/thumbnails/18.jpg)
A teljes vírusszint kezelés alatt
)ˆ)(ˆ)(ˆˆ(
)0()(
LL
PP cccc
VtV
€
ˆ c ̂ c L ( ˆ c − ˆ c L )e−δt + ˆ c Lδ ( ˆ c L −δ )e− ˆ c t − ˆ c δ ( ˆ c −δ )e− ˆ c L t[ ]
3 időskála:
a leglassabb a meghatározó: 0.5 per nap Következtetés: δ = 0.5 per nap€
ˆ c , ˆ c L ,δ
Az új fertőzések gátoltak: β = 0
![Page 19: A HIV-fertőzés alapmodellje](https://reader036.vdocuments.mx/reader036/viewer/2022070401/56813763550346895d9ef72f/html5/thumbnails/19.jpg)
Kompartment összefoglaló I.
a vérben a vírusrészecskék átlagos élettartama 1 óra
a nyirokrendszerben 8 óra a vírustermelő sejtek élettartama 2 nap folyomány: több vírus termelődik, mint
gondoltuk
![Page 20: A HIV-fertőzés alapmodellje](https://reader036.vdocuments.mx/reader036/viewer/2022070401/56813763550346895d9ef72f/html5/thumbnails/20.jpg)
Kompartmentek II.
sejttípusok szerint
![Page 21: A HIV-fertőzés alapmodellje](https://reader036.vdocuments.mx/reader036/viewer/2022070401/56813763550346895d9ef72f/html5/thumbnails/21.jpg)
A látensen fertőzött sejtek szerepe a HIV perzisztenciájában hosszú távú kezelés után
idő
hetek
hónapok
évek
a kezelés kezdete
logV
• a vírusszint süllyedése lassul a kezelés alatt
![Page 22: A HIV-fertőzés alapmodellje](https://reader036.vdocuments.mx/reader036/viewer/2022070401/56813763550346895d9ef72f/html5/thumbnails/22.jpg)
![Page 23: A HIV-fertőzés alapmodellje](https://reader036.vdocuments.mx/reader036/viewer/2022070401/56813763550346895d9ef72f/html5/thumbnails/23.jpg)
A vírustermelés forrása
első szakasz: produktívan fertőzött T-sejtek második szakasz: perzisztensen fertőzött sejtek (?) harmadik szakasz: ???
L
T
V
IT: célsejt
L: látensen fertőzött sejt
I: produktívan fertőzött sejt
V: vírusrészecske
![Page 24: A HIV-fertőzés alapmodellje](https://reader036.vdocuments.mx/reader036/viewer/2022070401/56813763550346895d9ef72f/html5/thumbnails/24.jpg)
Látensen fertőzött sejtek
fertőzött aktivált T-sejtekből memóriasejtek
– hosszú élettartam– nyugvó állapot: nincs vírusreplikáció– újra aktiválhatók
a kezelés előrehaladtával lassul az állomány zsugorodása
![Page 25: A HIV-fertőzés alapmodellje](https://reader036.vdocuments.mx/reader036/viewer/2022070401/56813763550346895d9ef72f/html5/thumbnails/25.jpg)
A modell feltevések:
– a reaktivált látensen fertőzött sejtek produktívan fertőzött állapotba lépnek vissza
– a reaktiváció rátája sejtenként eltéréseket mutathat– a kezelés megakadályozza újabb sejtek fertőzését
L VI α
δL δ c
p
cVpIV
ILI
LL L
)(
tLeLtL )(0)(
Írjuk fel az egyenleteket!
![Page 26: A HIV-fertőzés alapmodellje](https://reader036.vdocuments.mx/reader036/viewer/2022070401/56813763550346895d9ef72f/html5/thumbnails/26.jpg)
Stacionárius állapot (kváziegyensúly)
0 ILI LI ˆˆ
0 cVpIV Lc
pI
c
pV ˆˆˆ
tLeLc
ptV )(
0)(
konstans aktivációs ráta esetén exponenciális fogyás az aktivációs ráta szerint
![Page 27: A HIV-fertőzés alapmodellje](https://reader036.vdocuments.mx/reader036/viewer/2022070401/56813763550346895d9ef72f/html5/thumbnails/27.jpg)
Eloszlást követő aktivációs ráta
látensen fertőzött sejtek:
• vírusrészecskék:
• L0(α) a látensen fertőzött sejtek kezdeti eloszlása az aktivációs ráta szerint
deLetL ttL max
0
0 )()(
deLc
petV t
tL
)()( 0
0
max
tLeLtL )(0)(
tL
LeLc
ptV )(
0)(
![Page 28: A HIV-fertőzés alapmodellje](https://reader036.vdocuments.mx/reader036/viewer/2022070401/56813763550346895d9ef72f/html5/thumbnails/28.jpg)
Eredmény
• lassuló fogyás• a kezdeti eloszlástól függetlenül
• a könnyen aktiválható klónok kimerülése miatt az eloszlás a kisebb aktivációs ráták felé tolódik el
![Page 29: A HIV-fertőzés alapmodellje](https://reader036.vdocuments.mx/reader036/viewer/2022070401/56813763550346895d9ef72f/html5/thumbnails/29.jpg)
Eredmény
az idő előrehaladtával a látensen fertőzött sejtek vírustermelése válik meghatározóvá
a látensen fertőzött sejtek fogyása a természetes halálozási rátához tart
a sejtenkénti vírustermelés rátája folyamatosan csökken
![Page 30: A HIV-fertőzés alapmodellje](https://reader036.vdocuments.mx/reader036/viewer/2022070401/56813763550346895d9ef72f/html5/thumbnails/30.jpg)
Utótörténet (újabb eredmények)
Kísérleti megerősítés: az „öregebb” látensen fertőzött klónok lassabban fogynak.
Elképzelhető, hogy a látensen fertőzött sejtek egy része homeosztatikus osztódással fenntartja az állományt. (~ „zéró” fogyási ráta)
![Page 31: A HIV-fertőzés alapmodellje](https://reader036.vdocuments.mx/reader036/viewer/2022070401/56813763550346895d9ef72f/html5/thumbnails/31.jpg)
Forrás
Müller, V., Marée, A. F. M. & De Boer, R. J. (2001) Release of virus from lymphoid tissue affects human immunodeficiency virus type 1 and hepatitis C virus kinetics in the blood. J Virol 75, 2597-2603.
Müller, V., Vigueras-Gomez, J. F. & Bonhoeffer, S. (2002) Decelerating decay of latently infected cells during prolonged therapy for human immunodeficiency virus type 1 infection. J Virol 76, 8963-8965.