a direkt hatású orális anticoagulánsok (doac ... · a direkt hatású orális anticoagulánsok...

A direkt hatású orális anticoagulánsok (DOAC)laboratóriumi vonatkozásai

MAÉT KongresszusSzombathely, 2017.06.16.

Dr. Skrapits Judit

Központi LaboratóriumMarkusovszky Oktató KórházSzombathely

Prof. Dr. István Lajos

(1922 – 2007)

Probléma

� A kérdés rendkívül komplex� A felhasználható „eszközök” hiányosak� A rendelkezésünkre álló információk napról-napra

bővülnek, változnak, felülíródnak

Xa

II

X

VII

VIIa

II a

TF

Fibrinogen

Fibrin

IXa

XIa

PL, Ca++, VIIIa

PL, Ca++, Va

( trombin )

XI

IX

XIIa

Contact activationPK,HMWK

K-vitaminantagonisták

Az anticoaguláns terápia „evolúciója”

Xa

II

X

VII

VIIa

II a

TF

Fibrinogen

Fibrin

IXa

XIa

PL, Ca++, VIIIa

PL, Ca++, Va

( trombin )

XI

IX

XIIa


Frakcionálatlanheparinok

K-vitaminantagonisták


A K-vitamin antagonista terápia monitorozása

Alapja:- a K-vitamin függő alvadási

faktorok (VII, X, II, IX) csökkent szintjének követése

Célérték:INR 2-3

Vérzésveszély:INR > 4.5

Gyakorisága:- 4 – 6 hét, ill. - új gyógyszerek beállítása,

infekció, étrendi változásProtrombin idő

A frakcionálatlan heparinterápia monitorozása

APTI

Alapja:- A szerin-proteáz alvadási faktorok

(főképpen a Xa, ill. IIa) heparin által felfüggesztett állapotának kimutatása

Célérték:- APTI Ráta: 1.5-3.0

A célérték függ:- a heparin-készítménytől (Ca/Na)- a vérvétel időpontjától- az APTI reagens érzékenységétől

Xa

II

X

VII

VIIa

II a

TF

Fibrinogen

Fibrin

AT-III

AT-III

heparin

inhibition

IXa

XIa

PL, Ca++, VIIIa

PL, Ca++, Va

( trombin )

XI

IX

XIIa

inhibition


heparin

Ca++

Xa

II

X

VII

VIIa

II a

TF

Fibrinogen

Fibrin

AT-III

AT-III

LMWH

gátlás

IXa

XIa

( trombin )

XI

IX

XIIa

LMWH

Intrinsic rendszer Extrinsic rendszer

gátlás


BR (1986 – grav. sd 37)

- terápia: este 0,8 ml, reggel 0,6 ml Fraxiparin - mintavétel: a reggeli dózis beadását követő 4. órában

aPTI: 26 sec (30-38)TI: 17 sec (18-22)

LMWH-val kezelt beteg leletkonstellációja

BR (1986 – grav. sd 37)

- terápia: este 0,8 ml, reggel 0,6 ml Fraxiparin - mintavétel: a reggeli dózis beadását követő 4. órában

aPTI: 26 sec (30-38)TI: 17 sec (18-22)

LMWH (anti-Xa) : 0,85 U/ml (Ref:0,5-1,0 U/ml)

Az LMWH a terápiás tartományban, ám a globáltesztekben eltérés nincs!

LMWH-val kezelt beteg leletkonstellációja

� 100 kg fölötti testsúlyú betegek� Veseelégtelenség� Terhesség� Koraszülöttek� Váratlan vérzéses szövődmény� Ineffektív therápia� Bármilyen egyéb, egyedi megfontolást igénylő esetben

Az LMWH (anti-Xa) vizsgálat indikációi

Xa

II

X

VII

VIIa

II a

TF

Fibrinogen

Fibrin

AT-III

AT-III

LMWH

gátlás

IXa

XIa

( trombin )

XI

IX

XIIa

LMWHXa-gátló OAC-ok

gátlás


gátlás

rivaroxaban (Xarelto)apixaban (Eliquis)edoxaban (Lixiana)


Xa

II

X

VII

VIIa

II a

TF

Fibrinogen

Fibrin

AT-III

AT-III

LMWH

gátlás

IXa

XIa

PL, Ca++, VIIIa

( trombin )

XI

IX

XIIa

kontakt aktivációPK,HMWK

LMWH

Ca++

Xa-gátló OAC-ok

IIa-gátló OAC

gátlás

gátlás


gátlás

dabigatran (Pradaxa)

rivaroxaban (Xarelto)apixaban (Eliquis)edoxaban (Lixiana)


NOAC (DOAC) - azonosságok

IIa-gátló Szempontok Xa-gátlókdabigatran rivaroxaban apixaban edoxaban

direkt hatásmechanizmus direkt direkt direkt

orális bevitel módja orális orális orális

igen reverzibilis hatás igen igen igen

1,5 – 3 h csúcskoncentráció 2 – 4 h 1 – 3 h 1 – 3 h

12 – 17 h eliminációs féléletidő 11 – 13 h 12 h 9 -11 h

nem igényel alvadási tesztekkel rutinszer űmonitorozást

nem igényel

nem igényel

nem igényel

Forrás: Cardiologica Hungarica 2013;43:I 11

Egyszeri dózisEgészséges önkéntesek

0

Riv

aro

xaban

pla

sma

conce

ntr

ation (

µg/L

)

0

50

100

150

200

300

250

4 10 14 18 24

Time (hours)

20 221612862

Kubitza D et al: Clin Pharmacol Ther 2005;78:412–21

1.25 mg rivaroxaban (n = 8) 5 mg rivaroxaban (n = 6)

10 mg rivaroxaban (n = 8) 20 mg rivaroxaban (n = 7)

40 mg rivaroxaban (n = 8)

80 mg rivaroxaban (n = 6)

Csúcs-és völgykoncentráció fogalma

� az alvadás globál-tesztjeinek (PT, APTI, TI) értékét -jelentősen!- befolyásolhatják,

tb

Miért kell tudnunk róluk?

Rivaroxaban-nal (direkt anti-Xa) kezelt beteg leletkonstellációja

DJ (sz: 1935.)

- mintavétel a tabletta bevétel utáni 4 . órában

INR: 1,4 (0,9-1,1)APTI: 49 sec (30-38)TI: 18 sec (18-22)

Bár hasonlít egy aluldozírozott K-vitamin antagonistát szedő betegéhez, klinikai tartalma egészen

más!!! Szokványos csúcskoncentrációnak megfelelő Rivaroxaban szint húzódik meg mögötte!

Dabigatran-nal (direkt anti-IIa) kezelt beteg leletkonstellációja

PI (sz: 1928.)

- mintavétel a tabletta bevétel utáni 3. órában

INR: 1,5 (0,9-1,1) aPTI: 61 sec (30-38) TI: >180 sec (18-22)

Szokványos csúcskoncentrációnak megfelelő Dabigatrán szint húzódik meg mögötte!

� az alvadás globál-tesztjeinek (PT, APTI, TI) értékét -jelentősen!- befolyásolhatják,

� meghamisítják egyes trombofília-szűrő tesztek (AT-III, Protein-C,-S), valamint a dabigatrán a Clauss-fibrinogén eredményét

� speciális esetekben megkerülhetetlen, hogy laboratóriumi tesztekkel tájékozódjunk felőlük.

)

Miért kell tudnunk róluk?

NOAC (DOAC) - különbözőségek

IIa-gátló Szempontok Xa-gátlókdabigatran rivaroxaban apixaban edoxaban

3 - 7 % biológiai hasznosulás 66 -100 % 50 % 62 %

igen prodrog nem nem nem

igen P-glikoproteintranszport/secretió

nem igen igen

nem májbéli metabolizmus(CYP3A4-által)

igen részben minimális

%20 / 80

clearence nem renális / renális

%65 / 35

%73 / 27

%50 / 50

igen PT, APTI, TI,

Clauss-fibrinogén

az alvadás globáltesztjeibeneltérést okoz

igenPT-INR, APTI

nem nem

Forrás: Cardiologica Hungarica 2013;43:I 11

Kezdeti problémák- NOAC

Klinikailag felvetődő kérdések

� a kezelés alatt fellép ő trombotikusszövődmény

� complience ???� felszívódási zavar ?

� kumulálódás eshet ősége� váratlan vérzéses esemény� lehetséges gyógyszer-interakciók ?� akut májelégtelenség hatása? � akut veseelégtelenség következménye?

� sürg ős műtét szükségessége

� specifikus antidótum hiánya

Elgondolkodtató leletkonstellációk

Kezdeti problémák- NOAC

Labordiagnosztikailag

� specifikus alvadási tesztek hiánya

� terápiás tartomány, vérzéses határértékek ismeretének hiánya

Klinikailag

� a kezelés alatt fellépő trombotikusszövődmény

� complience ???� felszívódási zavar ?

� kumulálódás eshet ősége� lehetséges gyógyszer-interakciók� akut májelégtelenség� akut veseelégtelenség� váratlan vérzéses esemény

� sürg ős műtét szükségessége

� specifikus antidótum hiánya

Az új típusú OAC-ok monitorozásának lehetőségei

•„Qualitatív” - valamely alvadási globálteszt (PT, APTI,TI) adaptálása által

Nem elég szenzitív !

A rivaroxaban protrombin időn alapuló monitorozásának korlátai

A rivaroxaban monitorozásának nehézségei

Samama et al, 2010

00,20,40,60,8

11,21,41,61,8

Recom

bipla

stin

Throm

bore

l S

Neopla

stin

Plu

sNeo

plast

inTrin

iclo

tIn

novin

ISI-vka ISI-rivaroxaban

A. Tripodi et al, JTH 2011

A VKA-ra ill. a Rivaroxabanra kapott ISI-k összehasonlítása

Nem elég szenzitív !


Nem elég specifikus !


Dabigatran (ng/ml) / TI (sec)

0

50

100

150

200

250

0 100 200 300 400 500 600

Dabigatran (ng/ml)

TI (s

ec)

A dabigatran monitorozásának korlátai

Túlságosan szenzitív !Globáltesztekkel: TI

A dabigatran monitorozásának lehetőségei

Globáltesztekkel: APTI

Dabigatran (ng/ml) / aPTI (sec)

y = 0,2059x + 28,618

R = 0,9898

0

20

40

60

80

100

120

140

160

180

0 100 200 300 400 500 600

Dabigatran (ng/ml)

aP

TI (s

ec)

Kielégítő szenzitivitású

Az új típusú OAC-ok monitorozásának lehetőségei

•„Quantitatív” – izoláltan az adott gyógyszer támadáspontját vizsgálom

• Rivaroxaban és tsai. esetében az anti-Xa aktivitás-t• Dabigatran esetében az anti II-a aktivitást, vagy

a dTT-t, ill. ECT-t

A DOAC specifikus vizsgálatainak korlátai

• Terápiás tartomány ???

• Vérzéssel fenyegető értékek ???

Jövőbeni közös feladatunk

� Klinikai tartalommal megtölteni az egyes alvadási tesztek automatáinkról lejövő számszerű értékekeit

Köszönöm megtisztelő és kitartó figyelmüket!

a direkt hatású orális anticoagulánsok (doac ... · a direkt hatású orális anticoagulánsok...

Documents