a biológiai kiralitás eredetének sztochasztikus...

1

A biológiai kiralitáseredetének sztochasztikus

kinetikai modelljei

Lente GáborDebreceni Egyetem, Szervetlen és Analitikai Kémiai Tanszék

Budapesti Műszaki és Gazdaságtudományi EgyetemMatematikai Modellalkotás Szeminárium, 2010. szeptember 28.

2

Kiralitás és homokiralitás

Királisnak nevezzük azokat a testeket, térbeliszerkezeteket, amelyek saját tükörképükkel nemhozhatók fedésbe

Biológiai kiralitásaminosavak (L-enantiomer) ⇒ fehérjékcukrok (D-enantiomer) ⇒ poliszacharidok és nukleinsavak

Következetesebb jelölésrendszer: R és S

Kiralitás és homokiralitás

Tükörképi párok ⇔ ENANTIOMEREK

energetikai szempontból pontosan azonosak

A biológiai kiralitás oka csakis kinetikai lehet, vagyis a reakciók sebességi viszonyaival függ össze

3

(R)-enantiomer (S)-enantiomerteratogén hatású hatékony szedatívum

Contergan

a szervezetben nagyon gyorsan racemizálódik

Abszolút aszimmetrikus reakció:

jelentős enantiomerfelesleg kialakulása akirálisreaktánsokból aszimmetrikus külső hatások nélkül

Királis autokatalízis:

kémiai reakció, amelyben a királis termék egyik enantiomere gyorsítja saját keletkezését (de a másik enantiomerét nem)

4

K. Asakura et al. J. Phys. Chem. A 2000, 104, 2689.

NH4Br

2 + Co(H2O)62+

NH4Br

királis

CoOHH2N

NH2

NH2

OHH2NCo

H2OOH

OHH2O

Co

H2N

H2N

NH2

NH2

4+

CoNH3H2N

NH2

NH2

BrH2N

2+

20 kísérlet

K. Asakura et al. J. Phys. Chem. A 2000, 104, 2689.

SRSR

ee+−

=

:feleslegenantiomer

5

K. Soai et al. Tetrahedron Asymm. 2003, 14, 185.

N

N

CHO

N

N

OH

N

N

OH

(S)

(R)

i-Pr2Zn

Et2O-toluol(3,7 : 1,0)

H+

H+

A Soai-reakció

K. Soai et al. Tetrahedron Asymm. 2003, 14, 185.

37 azonos kísérlet

6

0.00

0.25

0.50

0.75

1.00

0.00 0.25 0.50 0.75 1.00

F(x)

xR

Soai-reakció: enantiomereloszlás

K. Soai et al. Tetrahedron Asymm.2003, 14, 185.

0.00

0.25

0.50

0.75

1.00

0.00 0.25 0.50 0.75 1.00

F(x)

xR

Soai-reakció: enantiomereloszlás

K. Soai et al. Tetrahedron Asymm.2003, 14, 185.

K. Soai et al. Chirality2006, 18, 479.

7

Determinisztikus kinetika

)(cfdt

cd=

c: a rendszerben előforduló összes anyagfajta koncentrációját tartalmazó vektor, az idő függvénye

Egyértelműen meghatározott kiindulási állapot

⇓Egyértelműen meghatározott állapot bármely

időpillanatban

Reprodukálhatatlanság:lényeges, de nem kellő mértékben szabályozott külsőtényezők ingadozásának hatására, a kísérletezőszámára látszólag azonos körülmények között mért különböző eredmények

Sztochasztikus jelleg:természeti törvény(ek) következményeként pontosanazonos körülmények között különböző eredmények

8

Nature, 2003, 422, 876.

209Bi t1/2 = 1,9 × 1019 év

λ = 1,2 × 10−27 s−1

Determinisztikus leírás

BiBi λn

dtdn

−=

tNen λ−=Bi

Elsőrendű reakció

kezdeti állapot: N db bizmutmag

9

1 kiszemelt bizmutmag t idő utánmég nem bomlott el: e−λt

elbomlott: 1−e−λt

Sztochasztikus leírás

N db bizmutmag közül t idő utánpontosan m bomlott el: mNλtmλt eem

N −−−−⎟⎠⎞⎜

⎝⎛ )()1(

exponenciális eloszlás

binomiális eloszlás

Várható érték:

Szórás:

)eN(µ λt−−= 1λtλt )eeN(σ −−−= 1

1.00E-24

1.00E-18

1.00E-12

1.00E-06

1.00E+00

1.0E+00 1.0E+08 1.0E+16 1.0E+24

λt(=

ln2

t / t ½

)

N

sztochasztikus tartomány (σ/µ > 0,01)

Elsőrendű modell sztochasztikus tartománya

45,7 g tömegű Bi4Ge3O12bolométer ⇒ N = 8,8 × 1022

100 óra mérési idő⇒ λt = 4,3 × 1022

10

A → B (BR vagy BS)v1 = ku[A]

A + BR → 2BRv2 = kc[A][BR]

A + BS → 2BSv3 = kc[A][BS]

Egy egyszerű királis autokatalitikus modell

][A][B[A]50][B

][A][B[A]50][B

])[B][A]([B[A][A]

SS

RR

SR

cu

cu

cu

kk,dt

d

kk,dt

d

kkdt

d

+=

+=

+−−=

analitikusan megoldható

A → B (BR vagy BS)v1 = ku[A]

A + BR → 2BRv2 = kc[A][BR]

A + BS → 2BSv3 = kc[A][BS]

analitikusan megoldható

c

ut

ccc

u

kk

ekkkk

2]A[]A[1]B[

2]B[

000RR −

+−⎟⎟⎠

⎞⎜⎜⎝

⎛+= −λλ

λ

c

ut

ccc

u

kk

ekkkk

2]A[]A[1]B[

2]B[

000SS −

+−⎟⎟⎠

⎞⎜⎜⎝

⎛+= −λλ

λ

0S0R0 ]B[]B[]A[ cccu kkkk +++=λ

Egy egyszerű királis autokatalitikus modell

11

ku = 10−15 s−1 kc = 108 M−1s−1 V = 10 cm3

kezdeti állapot:

[A]0 = 0,200 M[BR]0 = 0[BS]0 = 0

végállapot:[BR]∞ = 0,100 M[BS]∞ = 0,100 M

1 molekula átalakulása után:[A]0 = 0,200 M[BR]0 = 1,66 × 10−22 M[BS]0 = 0

végállapot:[BR]∞ = 0,1943 M[BS]∞ = 0,0057 M

P. Érdi and J. TóthMathematical models of chemical reactionsTheory and applications of deterministic and stochastic modelsManchester University Press, 1989.

Tóth János, Érdi PéterA formális reakciókinetika modelljei, problémái ésalkalmazásaiA kémia legújabb eredményei 227-350. oldalAkadémiai Kiadó, Budapest, 1978.

Sztochasztikus kinetika

12

diszkrét állapot - folytonos idő

n: az A molekulák száma reakció előtt

(r,s) állapot: pontosan r darab BR és s darab BSmolekula van jelen, (n − r − s) darab A molekula maradt

P(r,s,t): annak a valószínűsége, hogy a rendszert időpillanatban éppen az (r,s) állapotban van

Sztochasztikus kinetika

A → BRA → BS

),1,()1)}(1(2/{

),,1()1)}(1(2/{

),,())((),,(

tsrPsrns

tsrPsrnr

tsrPsrnsrdt

tsrdP

cu

cu

ccu

−+−−−++

+−+−−−++

+−−++−=

κκ

κκ

κκκ

A → BRv1 = 0,5κua + κcar

A → BSv2 = 0,5κua + κcas

uu k=κ

VNk

A

cc =κ

13

Lineáris, elsőrendű, homogén, állandóegyütthatós differenciálegyenlet-rendszer

rendezőfüggvény:

12

)1)((),( +++++

= rsrsrsrf

az állapotok száma:

2)2)(1( ++

=nnM

Q(r,s): annak a valószínűsége, hogy a rendszer a reakció során bármikor áthalad az (r,s) állapoton

))exp(0()()()( tMPtPtPMdt

tPd×=⇒×=

1.00E-24

1.00E-18

1.00E-12

1.00E-06

1.00E+00

1.0E+00 1.0E+08 1.0E+16 1.0E+24

α

N

sztochasztikus tartomány

14

0

1

2

3

0.00 0.25 0.50 0.75 1.00xR

f(x)

α = κc/κu = 1

n = 100

n = 500

n = 2500

Elsőrendű autokatalízis

1)21(R

121RR )1(

21

21

1

)()( −−

=∞→−

⎟⎠⎞

⎜⎝⎛

⎟⎠⎞

⎜⎝⎛

⎟⎠⎞

⎜⎝⎛

== αα

αΓ

αΓ

αΓ

/)/(

n/rx,nxxs,rnQxf lim

r

Diszkrét-folytonos átmenet nagyon nagy részecskeszámra:

Béta-eloszlás

Lente, G. J. Phys. Chem. A, 2004, 108, 9475.

15

0

1

2

3

0.00 0.25 0.50 0.75 1.00

α = 5

xR

f(x)

α = 1 α = 0,5

α = 0,2

α = 0,05

f(x) eloszlási sűrűségfüggvény

0

0.25

0.5

0.75

1

0.00 0.25 0.50 0.75 1.00

α = 5

xR

F(x)

α = 1

α = 0,5

α = 0,2

α = 0,05

F(x) = eloszlásfüggvény∫x

df0

)( νν

16

Magasabb rendű autokatalízis

A → BRv1 = 0,5κua + κcarξ

A → BSv2 = 0,5κua + κcasξ

ahol ξ > 1

α = κc/κu = 1

0

1

2

3

4

5

0.00 0.25 0.50 0.75 1.00xR

f(x)

α = 2×10−4

n = 100

n = 2500

n = 500

másodrendűautokatalízis

17

0.00

0.25

0.50

0.75

1.00

0.35 0.45 0.55 0.65

elsőrendű autokatalízisα = 0,0060

xR

F(x)

másodrendű autokatalízisα = 5,5×10−24 n = 6,0×1020

normál eloszlásσ = 0,037

Illeszkedésvizsgálat: Asakura-reakció

0.00

0.25

0.50

0.75

1.00

0.00 0.25 0.50 0.75 1.00xR

F(x)

Illeszkedésvizsgálat: Soai-reakció

elsőrendű autokatalízisα = 1,16

másodrendű autokatalízisα = 3,8×10−22 n = 3,0×1020

18

F. C. Frank, Biochim. Biophys. Acta 1953, 11, 459.

A Frank-modell

A Frank-modellA: nem királis molekulaBR és BS: királis tükörképi molekulapárC: nem királis bomlástermék

királis autokatalízis:A + BR → 2BR v = kc[A][BR]A + BS → 2BS v = kc[A][BS]

kölcsönös antagonizmus:BR + BS → 2C v = kd[BR][BS]

reakcióindítás:A → BR v = ku[A]A → BS v = ku[A]

19

Az enantiomerfelesleg definíciója

sztochasztikus(várható érték)

determinisztikus

módosítotthagyományos

∑=

=n

iiiPeeee

1

]B[]B[]B[]B[

SR

SR+−

=ee0

SR]A[

]B[]B[ −=E

∑=

=n

iiiPEE

1

Zárt rendszer − számolás

),1,1,(})1)(1{(

),1,,(})1)(1()1{(

),,1,1(})1)(1()1{(

),,,(}2{

),,,(

tsraPκsr

tsraPκsaκa

tsraPκraκa

tsraPrsκasκarκaκ

dttsradP

d

cu

cu

dccu

++−++

+−−++++

+−+−++++

++++−=

=

differenciálegyenlet-rendszer

ee(t = ∞) = 1 E(t = ∞) ≤ 1

Végállapot: csak C és BR vagy BS

20

0

100

200

0

0.01

0.02κc/κu = 0,01

N = 200

κd/κu

Q(0

,n,0

)

n 1031

Eloszlások

E értékek

κc/κu

κd/κu

N = 200

E

10−410−2

10−2

1102

1102

104

104

1

0

21

Átfolyásos rendszer (CSTR)

A C

BS

BR

A

A-t betápláljuk, A, B, C keverékét elvezetjük

BR

BR

BS

AA

BS

BR

AAA

BS

BR

C A, BR, BS, CA, BR, BS, CA

E ≤ ee ≤ 1Állandó részecskeszám

Átfolyási reakció: BR, BS vagy C cseréje A-ra (κf)

Átfolyásos rendszer – stacionárius állapotaz egyes állapotok valószínűsége független az időtől, a stacionárius állapot független a kezdeti feltételektől

Algebrai egyenletrendszer: nn lineáris egyenlet

),,1()1(

)1,,1()1(

),1,1()1(

),1,1,(})1)(1{(

)1,,(})1)(1()1{(

),1,1(})1)(1()1{(

),,(})(2{0

sraPκaraN

sraPκs

sraPκr

tsraPκsr

sraPκsaκa

sraPκraκa

sraPκaNrsκasκarκaκ

f

f

f

d

cu

cu

fdccu

−+−−−+

++−++

++−++

+++−++

+−−++++

+−+−++++

+−++++−=

6)1)(2)(3(

33 +++

=⎟⎠⎞⎜

⎝⎛ +=

NNNNnn

Állapotok száma:

123

2

6112

262

23

+++−++

+++−+

+=

sr)aN(rr

aaNa)Na(aNa)s,r,a(f

Rendezőfüggvény:

∞×= PM0

22

1010

κu/κf = 1

N = 10

κc/κfκc/κf κd/κfκd/κf10−10

10101010

1 1 1 110−10

1 1

0

E ee0

E és ee értékek

Lente, G.; Ditrói, T. J. Phys. Chem. B, 2009, 113, 7237.

E és ee értékek

Lente, G. Symmetry, 2010, 2, 767.

κu/κf = 1

N = 100

23

N

N

CHO

N

N

OH

N

N

OH

(S)

(R)

i-Pr2Zn

Et2O-toluol(3.7 : 1.0)

H+

H+

A Soai-reakció sztochasztikus modellje

k4⋅trs⋅ztrs + z → drs + czs18k4⋅trs⋅ztrs + z → drs + czr17

k4⋅ts2⋅zts2 + z → ds2 + czs16k2b⋅drsdrs → czr + czs8

k4⋅tr2⋅ztr2 + z → dr2 + czr15α⋅k2⋅czs⋅czrczr + czs → drs7k3b⋅trstrs → drs + c14k2b⋅ds2ds2 → 2 czs6k3⋅drs⋅cdrs + c → trs132k2⋅(czs)2czs + czs → ds25k3b⋅ts2ts2 → ds2 + c12k2b⋅dr2dr2 → 2 czr4k3⋅ds2⋅cds2 + c → ts2112k2⋅(czr)2czr + czr → dr23k3b⋅tr2tr2 → dr2 + c10k1⋅c⋅zc + z → czs2k3⋅dr2⋅cdr2 + c → tr29k1⋅c⋅zc + z → czr1

ReactionReaction

A Soai-reakció kinetikai modellje

T. Buhse Tetrahedron Asymm. 2003, 14, 1055.

24

Az állapotok száma

Anyagmegmaradás:

c0 = c + czr + czs + 2⋅(dr2 + ds2 + drs) +

3⋅(tr2 + ts2 + trs)

z0 = z + czr + czs +

+ 2⋅(dr2 + ds2 + drs + tr2 + ts2 + trs)

Az állapotok száma:

Ezen egyenletrendszer megoldásainak száma (minden ismeretlen nemnegatívegész szám)

Mn = c0 = z0Mn = c0 = z0

~ 4,17×10112009159~ 1,23×10171000146110

226907629210055581638855950324718808225182650967209651059215484741314223509713923439123122681110

18

5332883

9122083

27454827

42868

82329

81081085

831

82161

:tal-6 osztható Ha

234

5678

++⋅

+⋅

+⋅

+

+⋅

+⋅

+⋅

+⋅

=

n!

n!

n!

n!

n!

n!

n!

n!

)n(M

n


25

Mn = c0 = z0Mn = c0 = z0

~ 4,17×10112009159~ 1,23×10171000146110

226907629210055581638855950324718808225182650967209651059215484741314223509713923439123122681110


„Nyers erő”:

az értelmezési tartomány és az értékkészlet teljes felsorolása (182 állapot)

Mátrixformalizmus:

teljes megoldás mátrixexponenciálisfüggvénnyel

Rendezőfüggvény

26

0

2

4

6

10 100 1000 10000 100000t (s)

µ(c

)Időfüggések

µ (c)

ee

ee%

0%

50

100

0

0.1

0.2

6 4 2 0 2 4 6

P

Enantiomereloszlás végállapotban

s ee×n r

27

Monte Carlo (MC) szimuláció

• Eloszlások közelítése nagy számú egyedi szimulációval

• A Természet nem old meg differenciálegyenleteket, hanem MC szimulációt végez

1031

1031626212355112357011

k4⋅trs⋅zk4⋅trs⋅z

k4⋅ts2⋅z

k4⋅tr2⋅zk3b⋅trsk3⋅drs⋅ck3b⋅ts2k3⋅ds2⋅ck3b⋅tr2k3⋅dr2⋅cv =

41

0

922711178271

trs + z → drs + czstrs + z → drs + czr

ts2 + z → ds2 + czsk2b⋅drsdrs → czr + czs

tr2 + z → dr2 + czrα⋅k2⋅czs⋅czrczr + czs → drstrs → drs + ck2b⋅ds2ds2 → 2 czsdrs + c → trs2k2⋅(czs)2czs + czs → ds2ts2 → ds2 + ck2b⋅dr2dr2 → 2 czrds2 + c → ts22k2⋅(czr)2czr + czr → dr2tr2 → dr2 + ck1⋅c⋅zc + z → czsdr2 + c → tr2k1⋅c⋅zc + z → czrReactionv =Reaction

MC szimuláció a Soai-reakcióban

c0 = 6 × 1019; z0 = 1,2 × 1020; V = 0,9 cm3

Nagyon lassúúúúúúúúúúúúúúúúúúúú............

28

Gyorsító trükk

[ ]

[ ]∑

∑

=

=

−⎟⎟⎠

⎞⎜⎜⎝

⎛+

−⎟⎟⎠

⎞⎜⎜⎝

⎛

=2

1 2

2

2

1 2

2

221

222/m

ii

r

ri

b

A

/m

ii

r

ri

b

A

r

r

i)!i!(m!m

kVNk

i)!i!(m!m

kVNki

dr

Új változó:

mr = czr + 2dr2 (hasonlóan ms = czs + 2ds2)

czr = mr − 2dr2

29

0.00

0.25

0.50

0.75

1.00

0.45 0.5 0.55xR

F(x)

A Soai-reakció MC szimulációja

2000 czr and czsmolekula képződéséig

ismétlés: 4694

0.00

0.25

0.50

0.75

1.00

0.45 0.5 0.55xR

F(x)

NmNmP 5.0)( ⎟⎠⎞⎜

⎝⎛=

Binomiális eloszlás

2000 czr and czsmolekula képződéséig

ismétlés: 4694


30

• Determinisztikus differenciálegyenlet-rendszer• A kezdeti érték az MC szimuláció végeredménye• Nem jósol kimutatható enantiomerfelesleget

makroszkopikus nagyságú anyagmennyiségekre!!!• Ez a következtetés nem változik, ha bármely paraméter

2-3 nagyságrenddel változik

Determinisztikus folytatás

0.00

0.25

0.50

0.75

1.00

0.45 0.5 0.55xR

F(x)


2000 czr and czsmolekula képzodéséig

ismétlés: 4694

0

1

2

3

4

0 400 800t (ps)

ee%

Determinisztikus folytatás

[c]0 = 0,111 M[z]0 = 0,222 M[czr]0 = 1,78 × 10−18 M[czs]0 = 1,92 × 10−18 M

31

• Sztochasztikus kinetika: ritka, de esetenként feltétlenül szükséges a kémiában

• A biológiai kiralitás kialakulásában a királis autoktalízis szerepe

• Kísérletileg mért és elméletileg levezettet eloszlások összehasonlításának jelentősége

Összefoglalás

a biológiai kiralitás eredetének sztochasztikus...

Documents