90_antiinflamatoar

8/14/2019 90_Antiinflamatoar

1/15

FARMACOLOGIA CLINIC A PREPARATELOR ANTIINFLAMATORII.

Inflamaia eate un proces patologic complex, prezent n diferite afeciuni i n patogenia cruia intervin diverse substane endogene.

Medicaia antiinflamatorie include mai multe grupe de preparate cu mecanisme

i durat de aciune diferite, care ntr-un fel sau altul influenaz procesul inflamatorsau manifestrile acestuia.Clasificarea preparatelor antiinflamatorii

I. !ntiinflamatorii nesteroidiene!. "eselective #acioneaz prin intermediul ciclooxigenazei I i

ciclooxigenazei II$%. &alicilaii

acidul acetilsalicilicacetilsalicilatul de lizin

salicilatul de metil

salicilamidadiflunisalul

'. (erivaii de pirazolon i pirazolidinfenazonaaminofenazona propifenazonafenilbutazonaoxifenbutazona

)ebuzonaazapropazonametamizolul sodic

*. !cizii indolacetici i analogii lorindometacinasulindaculetodolacul

)etorolacultolmetina

+. !cizii arilaceticidiclofenaculalclofenacul

nabumetonalonazolacul

. !cizii arilpropioniciibuprofenulflurbiprofenul)etoprofenulfenoprofenul

naproxenulacidul tiaprofeniccarprofenul

. enamaiiacidul flufenamicacidul mefenamic

acidul meclofenamicacidul niflumic

/. 0xicamii piroxicamultenoxicamul

1. (erivaii paraaminofenoluluifenacetina paracetamolul

2. &electivenimesulidameloxicamul


2/15

celecoxibul #n curs de evaluare clinic$II. !ntiinflamatorii steroidiene

3lucocorticoizi4idrocortisonul prednisolonul

metilprednisolonultriamcinolona

parametazonadexametazona

prednisolonul betametazonaIII. Medicamente cu aciune lent, de durat lung #medicamente de baz$

%. Compuii de auraurotiomalatul de sodiuaurotiosulfatul de sodiuaurotioglucoza

aurotioprolulauranofinul

'. (erivaii +-aminoc4inolinicicloroc4ina

4idro4icloroc4ina*. 5enicilamina+. &ulfanilamidele

sulfasalazinasalazopiridazina

. Citotoxiceleciclofosfamidaazatioprinametotrexatulciclosporina .a.


3/15

Farmacodinamia: printre mecanismale care contribuie la realizarea efectuluiantiinflamator o importan deosebit i revine mecanismului de in4ibare a sintezei prostaglandinelor. Intervenia preparatelor se face la o etap pecoce a activitiisistemului prostaglandin 6 sintetazic. 7ste in4ibat enzima ciclooxigenaza, carecatalizeaz ciclizarea oxidativ a acidului ara4idonic cu formarea de endoperoxizi

ciclici, precursori ai prostaglandinelor, prostaciclinei, tromboxanilor.&unt cunoscute dou izoforme #izoenzime$ a ciclooxigenazei 6 ciclooxigenaza-% #C08-%$ i ciclooxigenaza-' #C08-'$. Ciclooxigenaza-% este prezent n diverseesuturi din organism unde contribuie la anumite procese fiziologice cum ar fi deexemplu citoprotecia mucoasei gastrointestinale, 4omeostazia vascular, funciarenal, tonusul uterin, funcia plac4etelor etc. Ciclooxigenaza-' nu se gsete practicn esuturile normale. !pariia enzimei este indus de stimuli de felul citoc4inelor.Consecutiv, n esutul supus agresiunii factorilor care declaneaz inflamaia seformeaz n cantiti mari prostaglandinele, n special prostaglandina 7' #537' $, care

contribuie la vasodilataie cu apariia congestiei i edemului, la provocarea durerii i afebrei. !ntiinflamatoriile nesteroidiene neselective in4ib ambele izoenzime - C08-%i C08-'. In4ibarea C08-' se manifest prin aciunea antiinflamatorie, aciuneaanalgetic i antipiretic. In4ibarea C08-% are ca consecine unele efecte adversecum ar fi aciunea ulcerigen, afectarea rinic4ilor etc. !ntiinflamatoriile selective#care in4ib numai C08-'$ sunt lipsite de astfel de reacii adverse.

9n ultimii ani s-a mai constatat c antiinflamatoriile nesteroidiene ptrund nstratul fosfolipidic a membranelor celulelor imunocompetente in4ibnd, prentmpinnd activarea celular n fazele timpurii ale inflamaiei. !ntiinflamatoriilenesteroidiene mresc cancentraia n :-limfocite a ionilor de calciu care contribuie la proliferarea lor i la sinteza interlei)inei-'. 9nc un mecanism posibil al aciuniiantiinflamatorii a compuilor nesteroidieni 6 in4ibarea activitii neutrofilelelorcauzat de aciunea asupra proteinei-3.

Principalele efecte farmacodinamice ale antiinflamatoriilor nesteroidiene%. efectul antiinflamator;'. efectul analgezic;*. efectul antipiretic;+. diminuarea agregrii plac4etelor #efectul antiagregant$;

. efectul desensibilizant moderat.7fectul antiinflamator !ciunea antiinflamatorie se datoreaz celor dou

mecanisme descrise anteriora. In4ibarea sintezei prostaglandinelor; b. 2locarea a ctivrii neutrofilelor datorit interaciunii cu proteina 3 #la

concentraii mari a preparatelor$.5rostaglandinele, ndeosebi prostaglandina 7' , se formeaz n cantiti crescute nesuturile supuse agresiunii. 7le contribuie la generarea inflamaiei provoc


4/15

(iminuarea activrii neutrofilelor de ctre stimulii inflamatori determinreducerea formrii de endoperoxizi intermediari, respectiv de radicali liberi agresivi,care contribuie la generarea inflamaiei.

9n comparaie cu glucocorticoizii, care au efect antiinflamator intens, efectulcompuilor nesteroidieni este de intensitate moderat.

7fectul analgezic. 5rostaglandinele, ndeosebi 537' i prostaciclinele #5CI' $intervin activ n procesul de generare a durerii. !ceste substane tisulare activestimuleaz terminaiunile senzitive i favorizeaz efectul algogen al bradi)ininei,serotoninei, 4istaminei. Cefaleea, posibil deasemenea se datoreaz unui exces localde prostaglandine n &"C. (urerea cauzat de inflamaie sau intervenia c4irurgicalare ca baz formarea crescut de prostaglandine, n special 537' n esutul afectat.

7fectul analgezic se datoreaz in4ibrii sintezei prostaglandinelor n focarul deinflamaie cu diminuarea aciunii algogene a bradi)ininei, totodat diminuareaexudrii contribuie la o presiune mecanic sczut asupra terminaiunilor nervoase

sensitive. 9n efectul analgezic al preparatelor pe lng componenta periferic esteimportant i aciunea la nivelul &"C. !ciunea analgezic predomin asupra aciuniiantiinflamatorii la preparatele care au 5= neutru i care mai uor penetreaz bariera4ematoencefalic influentnd centrii durerii din 4ipotalamus.

7fectul antipiretic. !ciunea antipiretic se manifest prin scdereatemperaturii crescute din sindromul febril pn la valori normale. 5atogenia febreiimplic formarea crescut de prostaglandine, mai ales 537' la nivelul4ipotalamusului sub influena inductoare a substanelor pirogene i a cito)inelor.!ntiinflamatoriile nesteroidiene, in4ibnd ciclooxigenaza diminuiaz respectiv isinteza local a prostaglandinelor n 4ipotalamus, fapt ce permite normalizareatemperaturii crescute. 9n patogenia febrei este important i aciunea interlei)inei-%asupra 4ipotalamusului. Interlei)ina-% se produce n macrofage, se elimin ninflamaie i este necesar pentru activarea limfocitelor. !ntiinflamatoriilenesteroidiene odat cu in4ibarea sintezei prostaglandinelor n 4ipotalamus modific irspunsul din partea &"C la aciunea interlei)inei-% , cu alte cuvinte restructureazcontrolul termic al 4ipotalamusului. >a aciunea antipiretic a preparatelornesteroidiene de asemenea contribuie in4ibarea sintezei pirogenilor endogeni cu masamolecular %???? 6 '????( n neutrofile, monocite i reticulocite. &cdereatemperaturii e condiionat i de creterea donrii cldurii.

!ciunea antiagregant se datoreaz mpiedicrii sintezei de tromboxan !' ,compus de tip prostaglandinic care declaneaz faza a II-a a agregrii. Intensitateaaciunii antiagregante difer de la un preparat la altul. !cidul acetilsalicilic ireversibilin4ib ciclooxigenaza n plac4ete. (in aceste considerente, utilizarea preparatuluintr-o singur priz diminuiaz agregarea plac4etelor pe +1 ore, timp mult superioreliminrii preparatului din organism. @estabilirea capacitii de agregare are loc odatcu formarea plac4etelor noi. !lte preparate antiinflamatorii nesteroidiene in4ibreversibil enzima, de aceea n msura diminurii concentraiei plasmatice a preparatelor capacitatea de agregare a plac4etelor circulante cu sngele se restabilete.

!ciunea desensibilizant moderat are la baz urmtoarele mecanisme%. In4ibarea sintezei 5g7 n focarul de inflamaie, n leucocite, diminuarea4emotaxisului monocitelor.


5/15

'. (iminuarea sintezei acidului 4idro4eptanotrienic cu diminuarea 4emotaxisului :-limfocitelor, euzinofilelor, neutrofilelor n focarul de inflamaie.

*. In4ibarea blasttransformrii limfocitelor n urma blocrii sintezei prostaglandinelor.

!ciunea desensibilizant este mai pronunat la indometacin, diclofenac,

acidul mefenamic, acidul acetilsalicilic. 7fectul analgezic i antipiretic se dezvoltrepede peste *? minute 6 ' ore dup administrarea unei doze de preparat, efectulantiinflamator 6 peste *-+ zile dup nceputul admiistrrii, totodat efectuldesensibilizant se manifest doar n tratament cronic, peste * luni i mai mult deadministrarea regulat.

!lte efecte farmacodinamice ale antiinflamatoriilor nesteroidienea. 7fectul protector fa de arsurile solare i prin raze ultraviolete 6 se

datorete mpiedicrii sintezei locale n piele a 537' cu blocarea apariieieritemului i edemului dureros.

b. 7fectul antidiareic 6 se datoreaz micorrii cantitii de prostaglandine 7i n peretele intestinal cu diminuarea motilitii intestinale idiminuarea micrii apei, electroliilor ctre lumenul intestinal#prostaglandinele 7 i acioneaz stimulator motilitatea intestinal ifavorizeaz trecerea apei i srurilor din interstiiu n lumenul intestinului.

c. 7fectul tocolitic 6 se explic prin micorarea producerii prostaglandinelor7 i , care au proprieti ocitocice, intervenind n spasmele uterine dindismenoree i stimulnd activitatea fazic a uterului n timpul naterii.

Farmacocinetica antiinflamatoriilor nesteroidiene:toate prepartele au oabsorbie i o biodisponibilitate nalt dup administrarea oral. !supra gradului de bsorbie poate influena interaciunea preparatelor cu antiacidele i substanelealimentare.:impul de nAumtire #:%B'$ plasmatic la maAoritatea preparatelor este scurt #'-+ore$ cu unele excepii derivaii de pirazolon #oxifenbutazona 6 '/- + ore,fenilbutazona 6 ?-%?? ore, azapropazona 6 %?-% ore$, oxicamii #piroxicamul 6 *%

/ ore, tenoxicamul 6 ?-/ ore$, sulindacul 6 /-% ore, indometacina 6 -%? ore,acidul flufenamic 6 ore, naproxenul 6 %'-% ore, fenclofenacul 6 %? ore.

:oate preparatele, cu excepia acidului acetilsalicilic, se leag de proteinele plasmatice n proporie mare # ?- D$, fapt ca contribuie la interaciunea cu altemedicamente la aceast etap a procesului farmacocinetic.

!ntiinflamatoriile nesteroidiene se metabolizeaz de regul n ficat, metaboliiise limin cu urina. 5rodusele biotransformrii maAoritii covritoare a preparatelornu posed activitate farmacologic cu excepia fenilbutazonei, un metabolit al creia#oxifenilbutazona$ are aciune antiinflamtorie.

7liminarea din organism a metaboliilor se face preponderent pe cale renal.Enele preparate parial se elimin sub form nesc4imbat cu urina #indometacina 6%?-*?D, azapropazona 6 D, tolmetina 6 %/D, fenoprofenul 6 *?D, flurbiprofenul 6 % D, acidul mefenamic 6 '%D$. (ereglarea funciei de excreie a rinic4ilor poate

influena considerabil concentraia acestor preparate n plasm, crescnd i risculreaciilor adverse.


6/15

7fectul terapeutic al antiinflamatoriilor nesteroidiene n afeciunile articulareeste dependent i de viteza de acumulare, de concentraia preparatului n lic4idulsinovial. !ceast concentraie crete treptat pe parcursul administrrii i se menineun timp mai ndelungat ca n plasma dup suspendarea administrrii.


7/15

5!@:ICE>!@I:FGI>7 !@M!C0CI"7:IC7 !>7 !":II" >!M!:0@II>0@ "7&:7@0I(I7"7

5reparatul>egarea de proteinele plasmatice,

D

Holumul dedistribuie

lB)g de mascorporal

Clearence-ul mlBmin la)g de mascorporal

:impul denAumtire,

oreMetaboliii

activiMetabolismul i eliminarea#inclusiv, prin rinic4i subform nesc4imbat, n D$

% ' * + /

. !alicila"ii:

!cidul acetilsalicilic

?D ?,% ?,' Metabolizare 4epatic,

eliminare renal dependentde 5=-ul urinei#. $eri%a"ii de

pira&olon' (ipira&olidin':

0xifenbutazona

1- D '/- + nu are Metabolizare 4epatic lenti eliminare renal lent #'D

se elimin sub formnesc4imbat prin rinic4i$


8/15

enilbutazona 1- D ?,%/ ?-%?? da Metabolizare 4epatic lenti eliminare renal foarte

lent a metaboliilor activi#%D se elimin prin rinic4isub form nesc4imbat$

!zapropezona , D ?,% ?,%+ %?-% nu are 7ste metabolizat parial,circa D se elimin prin

urin sub form nesc4imbat). Aci&ii indolacetici

(i analo*iilor:Indometacina

?D ?,% -?,' %,' -%? nu are Metabolizare 4epatic,circulaie entero4epatic, seelimin prin rinic4i #%?-*?D

se elimin sub formnesc4imbat prin rinic4i$

&ulindac D /-% da Metabolizare 4epatic,circulaie entero4epatic, cu

masele fecale se eliminmetaboliii activi #/D se

elimin sub formnesc4imbat prin rinic4i$

:olmetina D ?,%-?,%+ %,1 %-%, ore nu are Metabolizare nepatic ieliminarea renal #inclusiv

%/D sub form nesc4imbat$+. Aci&ii arilacetici

(iclofenacD ?,%' *,/ '-* nu are Metabolizare 4epatic #%D se

elimin prin urin sub formanesc4imbat$

!lcofenac D ?,%? %, -', nu are ?- ?D se elimin prin rinic4isub form nesc4imbat

enclofenac 1D ?,'-?,' %? nu are


9/15

% ' * + /

,. Aci&iiarilpropionici:

Ibuprofen

D '-', nu are Metabolizare 4epatic #%D seelimin prin rinic4i sub

form nesc4imbat$etoprofen 1,/D ?,%% %,' %, nu are 7ste epurat n mare parte prin

metabolizare #sub formnesc4imbat se elimin prin

rinic4i %D$

lurbiprofen D ?,%? ?,* *-+ nu are % D se elimin cu urina subform nescimbatenoprofen D ?,%? ?, -%,* '-* nu are Metabolizare 4epatic #*?D

se elimin prin rinic4i subform nesc4imbat$

-. Fenama"ii:!cidul mefenamic

nalt *-+ nu are Metabolizare 4epatic, seelimin prin rinic4i, inclusiv'%D sub form nesc4imbat

!cidul flufenamic ?D ore nu are 7ste n maAoritatemetabolizat

. O/icamii:5iroxicam D ?,%'-?,%+

?,?+ *%- / nu are &e metabolizeaz n ficat, seelimin cu urina sub form

de glucuronizi, # D sub

form nesc4imbat$:enoxicam 1, D ?,%'-?,% ?,?% ?-/ nu are &e metabolizeaz aproape nntregime, sub form

nesc4imbat prin rinic4i seelimin %D


10/15

Indica"iile c0 elec"ia preparatelor antiinflamatorii nesteroidiene:!rtrit reumatoid.@eumatism, inclusiv i nearticular.0steoartrit.!steoartroz deformant.

Colagenoze.&pondilit anc4ilozant.>umbago.!feciuni inflamatorii a nervilor periferici.!feciuni periarticulare acute #bursite, tendinite, sinovite etc.$.!feciuni inflamatorii a esutului conAunctiv, a muc4iilor.&indromul algic de intensitate moderat #cefalee, dureri dentare, artralgii, mialgii,neuralgii, dismenoree$.&indromul algic i inflamator n infecii, dup intervenii c4irurgicale i traume.

(ismenoree primar.3ut.&tri febrile.5rofilaxia trombozelor.7lecia preparatelor se face innd cont de diagnostic, potena antiinflamatorie,analgezic, antifebril i toxicitatea preparatelor.

5otena comparativ a unor antiinflamatorii nesteroidiene#n condiii experimentale, dup H. &troescu$

Medicamentul

In4ibareasintezei

prostaglandinelor

#Cl? JMBl$

7fectul antiinflamator !ctivitateanalgezictestul cufenil pb-

enzoc4inon#(7 ?,

mgB)g p.o$

!ctivitateantipiretic,febr prindroAdie#(7 ?,

mgB)g p.o$

In4ibareaedemului

carrageninic #(7 ?,

mgB)g p.o$

(iminuareaartritei prinadAuvant#(7 ?,

mgB)g p.o$

!cidacetilsalicilic **?? ?? *% % %1

enilbutazon + ? ? ' *Indometacin , ,' ?, ',/ %,'

Ibuprofen * %/? %?? ++ '+ "aproxen ,/ '? 1 ''(iclofenac %, ',% ?,' +,* ?,

!cidflufenamic %% */ / K' ? %+

Contraindica"ii (i preca0"ii la administrarea antiinflamatoriilor nesteriodiene.


11/15

Contraindica"ii:Elcerul gastric sau duodenal n evoluie.=ipersensibilitate i alergie specific la preparatele antiinflamatorii nesteroidiene.=emopatii i diateze 4emoragice.Insuficiena renal grav.

:impul sarcinii i la copii #fenilbutazona, indometacina 6 i la vrstnici$.5ruden la administrarea antiinflamatoriilor nesteroidiene n anticedente ulceroase,4emoragii digestive antecedentate, boli renale preexistente cardiopatii decompensate,la astmatici, n insuficien 4epatic, renal, tulburri psi4ice, par)insonism.

Reac"iile ad%erse.!ciunea ulcerigen. !ntiinflamatoriile nesteroidiene posed aciune iritant

asupra mucoasei gastrice, provocnd frecvent gastrite difuze, uneori erozive. 9ntratamentul ndelungat pot aprea ulcere gastrice.

Cauza iritrii mucoasei gastrice i a efectului ulcerigen 6 diminuarea sintezei

unor prostaglandine, n special de tip 7. iziologic, aceste prostaglandine contribuiela protecia mucoasei prin stimularea secreiei de mucus i in4ibarea secreieiclor4idropeptice.

!ciunea nefrotoxic. !dministrarea ndelungat a antiinflamatoriilornesteroidiene n doze mari poate provoca leziuni renale. Iniial apare o infiltraieeozinofilic n esutul interstiial al rinic4ilor care poate progresa #dac nu estesuspendat administrarea$ n nefrit interstiial nsoit frecvent de un sindromnefritic cu proteinurie. 9n continuare se poate produce isc4emie i necroz papilar.Mecanismul apariiei acestor leziuni este acela 6 formarea unui deficit de prostaglandine n parenc4imul renal i lipsa efectului vasodilatator al acestora. 7ste posibil i un mecanism imuno-alergic.

!ciunea 4epatotoxic. !ciunea toxic asupra ficatului se ntlnete mai rar i poate avea un mecanism imuno-alergic, toxic sau mixt. =epatitele imuno-alergiceapar ca regul la nceputul adminitrrii compuilor nesteroidieni #n special din irul pirazolidinelor$. 3ravitatea simptomelor nu este dependent de doza administrat.=epatita toxic poate aprea la tratament ndelungat i ca regul este nsoit de icter.

Manifestrile cutanate ale complicaiilor farmacoterapiei cu antiinflamatoriilenesteroidiene au o inciden de %?-% D din toate reaciile adverse a preparatelor i pot aprea la %-* sptmni dup nceputul administrrii, n unele cazuri 6 din primelezile. &e pot manifesta prin erupii cutanate pruriginoase, urticarie, fotosensibilizare.&unt posibile i leziuni mai grave a pielii 6 toxicodermie, pemfigus, acutizarea psoriazului #mai frecvent la administrarea pirazolidinelor, oxicamilor$. Ibuprofenul poate cauza apariia alopeiei.

(ereglrile din partea &"C apar la %- D din pacienii care administreazantiinflamatorii nesteroidiene. &e pot manifesta prin cefalee, ameeli, dereglri desomn, 4alucinaii. Indometacina se poate depozita n retin, cornee provocndretinopatie, c4eratopatie. !dministrarea ndelungat a ibuprofenului poate provocanevrita nervului optic. 7ste posibil a diminuare tranzitorie a auzului la administrarea

indometacinei, ibuprofenului, pirazolidinelor, acidului acetilsalicilic.(ereglrile 4ematopoezei se ntlnesc comparativ rar i se pot manifesta prinanemie, trombocitopenie, leucopenie, agranulocitoz #la administrarea derivailor


12/15


13/15


14/15

9n cadrul utilizrii antiinflamatoriilor nesteroidiene e necesar de a ine cont de posibilele interaciuni ale preparatelor cu alte medicamente administrate concomitent#n special anticoagulantele, diureticele, anti4ipertensivele, alte antiinflamatorii$.Enele interaciuni relevante clinic sunt expuse n tabel.

Interac"i0nile medicamentoase ale antiinflamatoriilor nesteroidiene.Medicament0lantiinflamator

Medicamentele c0care interac"ionea&' Efectele posi1ile

!cidulacetilsalicilic

!ntiacidele.

!nticoagulanteleorale

=eparina

!ntidiabeticele orale3lucocorticoizii

2arbituricele

Metotrexatul

!ntidepresiveletriciclice5robenicida&pironolactona

Crete clearence-ul renal al salicilailor datoritmodificrii 5=-ului urinei.Crete riscul 4emoragiilor datorit deplasriianticoagulantelor de pe proteinele plasmatice iefectul antiagregant al acidului acetilsalicilic.Crete riscul 4emoragiilor din cauza alungiriitimpului de coagulare.7fect 4ipoglicemic cauzat de deplasareaantidiabeticilor orale de pe proteinele plasmatice.(iminuarea concentraiei salicilailor cauzat deintensificarea metabolizrii lor.Crete concentraia barbituricelor datoritdeplasrii lor de pe proteinele plasmatice.Crete concentraia metotrexatului datoritdeplasrii lui din legtura cu proteinele plasmatice.Crete concentraia antidepresivelor n plasm,inclusiv crete riscul reaciilor adverse.(iminueaz efectul uricozuric al probenicidei.(iminuarea diurezei cauzat de capacitateasalicilailor de a in4iba natriureza.

enilbutazona !nticoagulanteleorale, antidiabeticeleorale, barbituricele,antidepresiveletriciclice, digitoxina.5enicilinaInsulina(igoxina

Cloroc4ina

!vnd o afinitate mai mare fa de proteinele plasmatice, fenilbutazona poate deplasa dinlegtura cu proteinele preparatele menionate,cu creterea concentraiei plasmatice a lor,respectiv i a toxicitii.(iminuarea clearance-ului renal al penicilinei.Crete efectul 4ipoglicemic.(iminueaz eficacitatea, datorit spoririimetabolizii digoxinei.Crete riscul apariiei dermatozelor cauzate dediminuarea metabolizrii cloroc4inei.

Indometacina !nticoagulanteleurosemidul

5ropranololul,diuretice tiazidice5reparatele ce coninaluminiu

Crete riscul apariiei 4emoragiilor.(iminuarea diurezei cauzat de scdereanatriurezei.(iminuarea absorbiei indometacinei.3rbete absorbia indometacinei.

(iminueaz efectul analgezic al indometacinei.


15/15

3lucocorticoizii(iclofenacul !nticoagulantele

(iureticele(igoxina3lucocorticoizii

Metotrexatul, preparatele litiului

Crete efectul anticoagulantelor i risculapariiei 4emoragiilor.(iminuarea efectului diuretic.Crete concentraia digoxinei n plasm.Crete riscul apariiei efectelor adverse ladiclofenac.Crete toxicitatea preparatelor menionate.

90_antiinflamatoar

Documents