Эндокринные заболевания в деятельности врача общей

практики

Профессор Данилова Л.И.

БелМАПО

Единые руководства ESC/EASD по сахарному диабету, предиабету и кардиоваскулярным заболеваниям

• Критерии нарушений параметров гликемии

• Внедрение в клиническую практику прямых измерений HbAIc

Ведение гипергликемии у госпитализированных пациентов с

некритическими состояниямиЦели: перед едой гликемия менее 7,7 ммоль/л

•Случайные измерения –гликемия менее 10 ммоль/л

•Модификация лечения при гликемии менее 3,9 ммоль/л

•Пересмотр антидиабетической терапии при гликемии менее 5,6 ммоль/л

Профилактика сахарного диабета

2 типа

Diabetes prophylactics

Раннее выделение групп высокого

риска развития сахарного диабета

2 типа

Феномен метаболической памяти

• Metabolic memory (MM) is the phenomenon whereby diabetes complications persist and progress after glycemicrecovery is achieved.

• A.S. Olsen, M.P. Sarras Jr., A.Leontovich, R.V. Intine Heritable Transmission of Diabetic Metabolic Memory in Zebrafish Correlates With DNA Hypomethylation and Aberrant Gene Expression DIABETES, V.61,2012. P. 485-492.

Персонализированная Диабетология

• Персонализированная профилактика

• Персонализированная диагностика

• Персонализированное лечение

• Персонализированный прогноз

Какие липидкорригирующие препараты предпочтительны у пациентов с

предиабетом, сахарным диабетом и гипертриацилглицеролемией?

• Lifestyle and Metformin Treatment Favorably Influence Lipoprotein Subfraction Distribution in the Diabetes Prevention Program

• R. Goldberg, M. Temprosa, J. Otvos, J. Brunzell, S. Marcovina, K. Mather, R. Arakaki, K. Watson, E. Horton, and E. Barrett-Connor

• DOI: http://dx.doi.org/10.1210/jc.2013-1452

• Препараты статинов и риски сахарного диабета

• Качество холестерола липопротеинов высокой плотности

• Фенофибрат в профилактике микроваскулярных осложнений СД

• 1000 мг омега-3 полиненасыщенные жирные кислоты

Проблемные вопросы верификации метаболического синдрома у детей

• Особенности питания избыток фруктозы

• Недостаток сна

• Недостаток физических упражнений

• Избыток жиров, недостаток клетчатки

• Проблема употребления алкоголя

Физические упражнения модулируют экспрессию генов миокинов и

промотер-метилирование в скелетных мышцах

Роль микрофлоры кишечника в формировании ожирения и кардиоваскулярных рисков

Gut Microbiota, Lipopolysaccharides, and InnateImmunity in the Pathogenesis of Obesity and

Cardiovascular Risk

M.Manco, L.Putignani, G. F. Bottazzo End. Rev.2010, 31(6):817–844.

Грам-отрицательная микрофлора кишечника и формирование

избыточной массы тела/ожирения

Образование в области диабетологии

• До дипломная и последипломная подготовка в области диабетологии всех интернистов

– врачей общей практикикардиологов

–хирургов

–образователей

• Заболевания щитовидной железы в общеклинической практике

Заболевания щитовидной железы и нарушения тироидного статуса

• Знание параметров тироидного статуса для разных возрастных групп

–Дети, молодые взрослые

–Женщины репродуктивного возраста

–Пациенты старших возрастных групп без тяжелой соматической патологии

–Пациенты старших возрастных групп с тяжелой соматической патологией

Тиротоксикоз и сердце

• Тахикардия в покое ↑

• Амплитуда пульса ↑

• Систолический шум ↑

• Пролапс митрального клапана ↑

• Сердечный выброс ↑

– QT интервал

• Сократимость миокарда

– PR интервал

• Syst./diastolic функция ↑

• ST segment подъем ↑

• Систолическое АД ↑

• Фибрилляция предсердий ↑•

Тиротоксикоз и кардиоваскулярная гемодинамика

Т3Прямое вазодилятирующее действие на

гладкомышечные волокна сосудов

Прямое действие на эндотелий

сосудов возможна модуляция экспрессии

вазоактивных субстанций – NO и др.

Непрямое – через адренергические рецепторы (сенситизация, аффинность, плотность)

Острое и хроническое вазодилятирующее действие

тироидных гормонов

Тиротоксикоз в клинической практике

Целесообразность исключения

тиротоксикоза как неиммунного, так и

иммунного происхождения при

нарушениях сердечного ритма,

наличии быстро развившейся

сердечной недостаточности на фоне

фибрилляции предсердий,

потере веса у пожилого больного

Диагноз тиротоксикоза подозрителен:

при наличии

–низких величин холестеролемии

– гиперкальциемии у обследуемого

пожилого больного,

–фибрилляции предсердий / ЭКГ

Неиммунный тиротоксикоз

Вероятность неиммунного

генеза тиротоксикоза

выше у

пожилой пациентки с

многоузловым зобом,

проходившей

исследование с

применением

рентгеноконтрастных

средств в течение

ближайшего периода

времени

Тиротоксикоз: фибрилляция и трепетание предсердий: нужны ли

антикоагулянты?

• В мировой литературе отсутствуют публикации по анализу преимуществ, рисков применения антикоагулянтов при AF в случае тиротоксикоза – Osman e.a. 2002

• Решение принимается с учетом индивидуальной клинической картины в каждом конкретном случае (возраст, ассоциированная патология и т.д.)

• Кардиоверсия – при отсутствии спонтанного восстановления синусового ритма в течение 3х месяцев достигнутого эутироидного состояния на фоне приема тиростатической терапии (дополнительным моментом в пользу положительного решения наличие сопутствующей кардиальной патологии)

Тироидные гормоны и миокард

• Гормоны ЩЖ путем регуляции экспрессии ряда ионных транспортеров плазматической мембраны на транскрипционном и посттранскрипционном уровне, координируют электрохимические и механические ответы миокарда

• ТГ , изменяя характеристики различных натриевых, калиевых и кальциевых каналов в сердце и изменяя внутриклеточные уровни Са и К могут увеличивать инотропию и хронотропию Everts ME, et al, 1996 Uptake of thyroid hormones in neonatal rat cardiac myocytes. Endocrinology 137:4235–4242.

Гормоны щитовидной железы и сердце

• Изменения тироидного статуса влияют на функцию сердца путем:– Прямого эффекта T3 на кардиальные

миоциты - связывание с нуклеарными T3 рецепторами – изменение экспрессии кардиальных генов

– изменение чувствительности симпатической нервной системы (Т3)

– влияние на периферическую гемодинамику, что приводит к увеличению кардиального наполнения и модификации сократимости

• В отличии от человека - у грызунов отсутствует экспрессия йодтирониновой дейодиназы и не происходит конверсии T4 в T3 в кардиомиоцитах

Тиротоксикоз: фибрилляция и трепетание предсердий

• Частота тромбоэмболий при AF у б-х тиротоксикозом выше, чем без тиротоксикоза и не ассоциирована с ревматическими заболеваниями

• Тромбоэмболии при AF у б-х тиротоксикозом –преимущественно - церебральной локализации(Fath-Ordenbadi F., Beatt K.J.,1997)

• Наиболее высокий уровень смертности от цереброваскулярных причин в течение 1-го года лечения тиротоксикоза (Franklyn J. et al, 1998)

• Vanderpump M. et al, 1996:

Рекомендации по применению антикоагулянтов при AF у б-х тиротоксикозом

Амиодарон-индуцированный тиротоксикоз тип 2

• Амиодарон-индуцированный тиротоксикоз (AIT ) тип 2 (Amiodarone-induced thyrotoxicosis type 2) обусловлен деструктивным тироидитом как результатом прямого цитотоксического эффекта препарата на тироциты (Brennan

M.D. et al, 1995 Nongoitrous (type II) amiodarone-associated thyrotoxicosis:

evidence of follicular disruption in vitro and in vivo. Thyroid 5:177–1831).

• Транзиторный характер тиротоксикоза тип 2

• Спонтанное выздоровление возможно – может занять несколько месяцев

• Большинство клиницистов предпочитают прекратить прием препарата при AIT 2

66% в Северной Америке

80% в Европе

94% в Латинской Америке

Рекомендуемый минимальный объем обследования

• 1-й этап: определение ТТГ в сыворотке крови наборами 2-3-его поколения, общий анализ крови.

• 2-й этап: при наличии клинических данных за иммунный характер тиротоксикоза - определение TBI или других антител к ТТГ-Р (TSAb), сонография ЩЖ.

Примечание: при отсутствии наборов для определения аутоантител к рецептору ТТГ типа TBI или TSAb –

определение ТПО-АТ/TPOAb).

• 3-й этап: в целях дифференциальной диагностики, исключения сочетания иммунного и неиммунного тиротоксикоза - определяют сТ4, сT3 (Т3 тиротоксикоз), выполняют сцинтиграфию ЩЖ с J131до пробы с левотироксином и после приема левотироксина

Аутоиммунные заболевания ЩЖ и сердце

• Избыточное накопление гликозамингликанов в клапанах сердца

• утолщение, миксоматозные изменения

• Частота миксоматозно измененных клапанов:

–Graves’ disease - 36%,

–Hashimoto’s thyroiditis 33%

–и ни у одного пациента с токсическим узловым зобом

Амиодарон и сердце

• Клинические аспекты: локальный гипотироз

• ЧСС

• миокардиальные потребности в О2

• сократимость миокарда

• ↑ кардиальный потенциал действия

• Молекулярные эффекты

• нуклеарный T3 R связывание

• Ингибирование T3-индуцированного увеличения

плотности кардиальных адренорецепторов

• Изменения генной экспрессии and β-MHC (↑) → myosin isoenzyme shift V1 → V3

• ↑ Calcium ATPase активность миозина

Амиодарон (Amiodarone/AMIO)

• 30% препарата – йод

– → 200 mg AM = ~ 65 мг йода доступно

• → абсорбируется ~ 50% → 32.5 мг доставляется в системный кровоток

Рекомендуемые дозы потребления йода0.15 –0.3 мкг/день

• постепенное дейодирование

• липофильный препарат

• полупериод элиминации ~ 40-100 дней

Амиодарон-индуцированный тиротоксикоз 2 типа

• 12% пациентов –тироидная дисфункция

• 2% - тиротоксикоз/ hyperthyroidism

• 10% - гипотироз

Амиодарон-индуцированный тиротоксикоз тип I

• Захват радиофармпрепарата - снижен, реже –нормальный или повышен.

• Уровень IL-6 – незначительно повышен.

• При цветной допплер-сонографии - кровоток в ЩЖ повышенили нормальный.

• При назначении тионамидов – эффект незначительный, а

в случае приема перхлората калия – эффект присутствуетс минимизацией/исчезновением клинико-лабораторных проявлений тиротоксикоза.

• При назначении после ликвидации тиротоксикоза избытка

йода – вновь развивается тиротоксикоз.

• Эффект от приема глюкокортикоидов сомнительный

Амиодарониндуцированный тиротоксикоздиагностика

• Оценка функции ЩЖ при тиротоксикозе на фоне приемаамиодарона - затруднительна.

– Уровень ТТГ может быть ниже порогачувствительности лабораторного набора,несмотря на эутироидное состояние больного,получающего амиодарон

• Не показательны результаты определения общихфракций Т4 и Т3.

– Оптимально определение сТ3 и сТ4 (повышены при обоих типах тиротоксикоза)

– Желательно – определение сексгормонсвязывающего глобулина (SHBG) –повышен, а также – IL-6 (многократно повышен при тиротоксикозе типа II, слегка – при типе I)

Амиодарон-индуцированный тиротоксикозтип II

• Захват радиофармпрепарата - снижен или отсутствует («молчащая» ЩЖ).

• Уровень IL-6 – многократно повышен.

• При выполнении ТАБ и цитологического исследования -признаки деструкции ткани ЩЖ – свободный коллоид.

• При цветной доплерсонографии - кровоток в ЩЖ снижен;

• В случае назначения тионамидов или перхлората калия –эффект отсутствует

• Тироидстимулирующие аутоантитела типа TSAb, аутоантитела к рецептору ТТГ типа TBI повышены (у некоторых больных соответствуют таковым при БГБ)

Дифференциальную диагностику амиодарониндуцированного тиротоксикоза типа I и

типа IIосуществляют на основании:

анамнестических данных,

наличия или отсутствия исходного заболевания ЩЖ,

тироидного аутоиммунитета (повышенные концентрации ТПО-АТ);

результатов цитологии образцов ТАБ (деструктивный процесс при типе II),

величины повышения IL-6 (многократно повышен при типе II),

реже – исходя из эффективности теста с калия перхлоратом (250 мг три раза в день – 3 дня – эффективен при типе I)или медролом (96 мг одномоментно 1 раз в сутки в течение 3-х дней - эффективен при типе II)

Дифференциальный диагноз Амиодарониндуцированный

тиротоксикоз• Оценка захвата I131 не позволяет четко

отдифференцировать два варианта амиодарон-индуцированного тиротоксикоза,

– снижение наблюдается при обоих, но при типе I иногда возможно повышение

захвата, и у этих больных может быть эффективна радиойодтерапия для

коррекции тиротоксикоза

Персонифицированная тироидология

• Активность дейодиназ – тканеспецифична, что отражается на периферических эффектах ТГ и на регуляции обратной связи гипоталамо-гипофизарно-тироидной оси– Christoffolete M. et al, 2006 Atypical expression of type 2 iodothyronine

deiodinase in thyrotrophs explains the thyroxine-mediated pituitary TSH feedback mechanism.// Endocrinology147:1735–1743.

• Межиндивидуальные различия в функционировании гипоталамо-гипофизарно-тироидной оси генетически детерминированы– Meikle A. et al, 1988 Hereditary and environmental influences on the variation of

thyroid hormones in normal male twins. //J Clin Endocrinol Metab 66:588–592.

– Hansen P. Et al, 2004 Major genetic influence on the regulation of the pituitary-thyroid axis: a study of healthy Danish twins.// J Clin Endocrinol Metab 89:1181–1187

ЗАМЕСТИТЕЛЬНАЯ ТЕРАПИЯ: ЧЕМ ЛЕЧИТЬ И КОГДА?

Гипотироз и кардиоваскулярные нарушения

Предлагаемые ТТГ/TSH интервалы и клинические корреляции (C.A. Spencer, 2005)

0,42,5

Принятый

лабораторный

референтный

интервал TSH

4,0

Клинический

тиротоксикоз

Клинический

гипотироз

0,5 2,0

0,01 0,1 1,0 10 100TSH

мМЕ/л

повышен

FT4 и/или FT3

+

низкий TSH

низкий FT4

+

повышенный TSH

Новый

TSH

интервал

L-T4 Rx.

Tтерапевти

ческие

целиFT4 и FT3

Внутри

референтных

значений

+ TPOAb

FT4 и FT3

Внутри

референтных

значений

легкий?

(субклинический

тиротоксикоз

легкий?

(субклинический

гипотироз

ВОЗРАСТАЮТ ЛИ КАРДИОВАСКУЛЯРНЫЕ И ИНЫЕ РИСКИ ?

Субклинический тиротоксикоз:

АССОЦИИРОВАН ЛИ С КАРДИОВАСКУЛЯРНЫМИ РИСКАМИ/ НАРУШЕНИЯМИ ?

Субклинический гипотироз:

Субклинический гипотироз:определение и этиология

• Субклинический гипотироз - незначительное снижение тироидной функции, проявляющееся слегка повышенными величинами ТТГ/ TSH при нормальных значениях Т3 и Т4;

• Панель экспертов разделяет субклинический гипотироз (Shypo) на две категории:

ТТГ/TSH 4.5–10 мМЕ/л

– ТТГ/TSH более 10 мМЕ/л• Surks M. et al, 2004 Subclinical thyroid disease: scientific review and guidelines

for diagnosis and management. JAMA 291:228–238

Причины субклинического гипотироза• Хронический аутоиммунный тироидит

• Подострый тироидит/ subacute thyroiditis, послеродовой / postpartum тироидит, безболевой/painless тироидит

• Тироидная хирургия/Частичная тироидэктомия

• Лечение радиоактивным йодом, наружное облучение головы и шеи

• Неадекватная заместительная терапия по поводу гипотироза (неадекватные дозы, взаимодействие препаратов - железо, карбонат кальция, холестирамин, соя в продуктах, волокна и пр.;увеличенный T4 клиренс (phenytoin, carbamazepine,phenobarbital, etc.), мальабсорбция;

Субклинический тиротоксикоз: определение

• Сывороточные концентрации ниже референсного интервала / reference range при нормальных величинах FT4и FT3

• До 2% населения старше 65 лет имеют «необъяснимо» низкие величины TSH/ТТГ при отсутствии клиники тиротоксикоза

• .

Субклинический гипотироз –независимый фактор риска

атеросклероза и инфаркта миокарда у пожилых женщин

Hak A. et al, 2000 Subclinical hypothyroidism is an independent risk factor for atherosclerosis and myocardial infarction in elderly women:

the Rotterdam Study.// Ann Intern Med 132:270–278• 2308 пациентов : 1874 женщин, 434 мужчин, средний

возраст 47.5 – 14.1 и 46.9 – 14.0 лет, ТТГ< 10мМЕ/л• Tognini S. et al, 2012: Age and Gender Substantially Influence the

Relationship Between Thyroid Status and the Lipoprotein Profile: Results from a Large Cross-Sectional Study// Thyroid V. 22, N.11, 1096;

Imaizumi M. et al, 2004: Risk for ischemic heart disease and all-cause mortality in subclinical hypothyroidism.// J Clin Endocrinol Metab 89:3365–3370

Walsh J.P., et al, 2005: Thyroid dysfunction and serum lipids: a community-based study.// Clin Endocrinol (Oxf) 63:670–675

Субклинический гипотироз ассоциирован с хроническим воспалением,

гипертриацилглицеролемией и риском кардиоваскулярных болезней у мужчин моложе

50 летKvetny J. et al, 2004: Subclinical hypothyroidism is associated with a low-grade

inflammation, increased triglyceride levels and predicts cardiovascular disease in males below 50 years.// Clin Endocrinol (Oxf) 61:232–238.

• Гемостазиологический профиль при гипотирозе как потенциальный фактор риска сосудистых и тромботических болезнейMuller B et al, 2001: Haemostatic profile in hypothyroidism as potential risk factor for vascular or thrombotic disease. //Eur J Clin Invest 31:131–137

Возрастзависимая ассоциация липидных показателей в зависимости

от уровня ТТГ/TSH• Незначительное повышение TSH (3.6–10 mIU/L, 3

группа) было ассоциировано с выраженной гиперхолестеролемией только в группе женщин > 50лет

– включая повышение ТГл у пациенток >65 лет

• Среди мужчин 3-й ТТГ/TSH группы нарушения липидных параметров имели место в возрастной группе >65 лет

– повышение ТГл и гиперхолестеролемия Tognini S. et al, 2012: Age and Gender Substantially Influence the Relationship Between

Thyroid Status and the Lipoprotein Profile: Results from a Large Cross-Sectional Study// Thyroid V. 22, N.11, 1096;

«Тироидные заболевания ассоциированы с повышенным риском когнитивных нарушений и болезнью

Альцгеймера»

• Рецептор тироидных гормонов alpha (TRa) –основной рецептор в тканях мозга

• Имеет место взаимодействии гена «циркадных часов»/circadian clock / REV-ERBa с геном TRa, что регулирует экспрессию тироидных рецепторов альфа

Frisoni G. et al, 2007 The effect of white matter lesions on cognition in the elderly—small but detectable. //Nat Clin Pract Neurol 3:620–627.

Нетироидные заболевания и изменения тироидного статуса

• ТТГ/TSH

• Норма или

• Тироксин/T4

• Норма или

•

Трийодтиронин/Т3

• ↑Реверсивный Т3

Коррекция гипотироза: что лучше? – Т4 или Т3 или Т4+Т3

• Цели заместительной терапии:

• До 7 мМЕ/л

• До 10 мМЕ/л

• До 15 мМЕ/л

• До 2,5 мМЕ/л

• У какого пациента?

• Что должен учитывать врач общей практики?

Тироидный статус и когнитивные нарушения

• Биологическое действие T3 (3,5,3’-triiodo-L-thyronine) реализуется в результате связывания с нуклеарными рецепторами ТГ, регулируя экспрессию генов

• TRa - основные тироидные рецепторы в мозге

Различия в региональной

церебральной активности в группе

здоровых и больных гипотирозом до

лечения левотироксином

M. Bauer et al, 2009 Brain Glucose Metabolism in Hypothyroidism: APositron Emission Tomography Study before and after Thyroid Hormone

Replacement Therapy //J Clin Endocrinol Metab 94: 2922–2929.

• Снижение поведенческих нарушений и жалоб на фоне заместительной терапии препаратами тироидных гормонов ассоциировано с восстановлением метаболической активности в структурах мозга –интегральных для регуляции аффективных и когнитивных процессов

• Гормоны ЩЖ модулируют региональный метаболизм глюкозы в головном мозгу и психиатрическую симптоматику зрелого мозга

Эффекты заместительной терапии

препаратами левотироксина

Francesco S. Celi 2013 Metabolic Effects of Liothyronine Therapy in Hypothyroidism

Благодарю за внимание!