8 milioni2 milioni 2 miliardi di individui sviluppano la malattia ogni anno di morti ogni anno di...
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8 milioni 2 milioni
2 miliardi
di individui sviluppano la malattia ogni anno
di morti ogni anno
di individui infettati dal M. tuberculosis
NEL MONDO
50.000200 milioninuovi casi di malattia
ogni annodi individui infettati dal M. tuberculosis
NELL’UNIONE EUROPEA
Copyright ©2004 BMJ Publishing Group Ltd.
Kaufmann, S H E Ann Rheum Dis 2004;63:ii50-56ii
Figure 1 Reported rates of incidence of tuberculosis in the 10 new member states of the European Union and Germany (2002).
Forma “attiva”, caratterizzata dall’osservazione microscopica di batteri vitali nell’espettorato
LA TB PUÒ PRESENTARSI IN DUE FORME:
Forma “latente”, definita, in assenza di sintomi clinici, da una reazione di ipersensibilità di tipo ritardato quando il paziente viene stimolato per via s.c. con derivato proteico purificato PPD (test della tubercolina o di Mantoux)
TEST DELLA TUBERCOLINA (o test di Mantoux)
• Due miliardi di individui portatori
dell’infezione• 8,4 milioni di nuovi casi/anno• Tre milioni di morti/anno• Ogni individuo malato può infettarne fino ad
altri 20• La TB si può prevenire e curare• Un trattamento inadeguato favorisce
l’insorgenza di resistenza • Lo sviluppo della TB è favorito dall’infezione
da virus HIV e viceversa
DATI SALIENTI SULLA TB
FATTORI CHE HANNO FAVORITO LA RIPRESA DELLA TB NEI PAESI INDUSTRIALIZZATI
1. Immigrazione da Paesi con elevata prevalenza di TB
2. Diffusione dell’infezione da HIV
3. Emergenza di MDR
4. Problemi sociali
FATTORI CHE PREDISPONGONO ALL’INFEZIONE DA M.tuberculosis
Stretto contatto con assembramenti di persone (p.e. in scuole, ospedali, dormitori, carceri etc.)scarsa alimentazioneuso di farmaci ivalcoolismoinfezione da HIV (il 10%di tutti gli individui HIV-positivi è portatore di M.TB, pari a circa 400x l’incidenza nella popolazione generale)
FATTORI CHE FAVORISCONO LA PROGRESSIONE DELLA MALATTIA
ceppo di M.TBprecedente esposizionevaccinazionedose infettivastatus immunitario dell’ospite
Caratteristiche del Mycobacterium tuberculosis
Elevato contenuto di acidi micolici e altri lipidi
nella parete cellulare.
Caratteristiche del Mycobacterium tuberculosis
diminuita permeabilità della parete cellulare ai
coloranti
resistenza a molti antibiotici
resistenza all’uccisione da parte di composti acidi e
alcalini
resistenza alla lisi osmotica mediata da deposizione di
complemento
resistenza a ossidazioni letali
sopravvivenza all’interno dei macrofagi (grazie alla
presenza di lipoarabinomannano)
Elevato contenuto di acidi micolici e altri lipidi
nella parete cellulare.
FARMACI ANTITUBERCOLARIFARMACI DI I LINEA:
FARMACI ANTITUBERCOLARIIsoniazide
Meccanismo d’azione: blocco della sintesi degli acidi micolici per inibizione del sistema di sintesi degli acidi grassi FAS-II. È un profarmaco, attivato dalla catalasi batterica.
FARMACI ANTITUBERCOLARIIsoniazide
Meccanismi di resistenza: mutazione del gene che codifica per catalasi-
perossidasi mutazione di geni implicati nella sintesi di acidi
micolici Effetti collaterali: Reazioni di ipersensibilità (orticaria, febbre, epatite) Ittero; epatotossicità Effetti legati al deficit di vitamina B6
Meccanismo d’azione: blocco della sintesi degli acidi micolici per inibizione del sistema di sintesi degli acidi grassi FAS-II. È un profarmaco, attivato dalla catalasi batterica.
Effetti della isoniazide legati al deficit di vitamina B6
• Reazioni cutanee• Tossicità neurologica:
neurite periferica
convulsioni
anomalie mentali• Tossicità ematologica: anemia
DIFFERENZE FARMACOGENETICHE NELL’INATTIVAZIONEDELL’ISONIAZIDE
FARMACI ANTITUBERCOLARI:FARMACI DI I LINEA: rifamicine
FARMACI ANTITUBERCOLARIRifamicine
Meccanismo d’azione: inibizione della RNA-polimerasi DNA dipendente blocco dell’inizio della sintesi proteica
STRUTTURA DELLA RNA POLIMERASI BATTERICA
DIFFERENZE TRA RNA POLIMERASI BATTERICA E RNA POLIMERASI DEGLI EUCARIOTI
I batteri esprimono una sola forma di RNA “polivalente”Gli eucarioti esprimono tre diverse RNA polimerasiLa RNA polimerasi batterica è costituita da 5 subunitàOgnuna delle RNA polimerasi eucariotiche ha una struttura quaternaria assai più complessa (p.e. la RNA polimerasi II è costituita da 8-12 subunità)
FARMACI ANTITUBERCOLARIRifamicine
IMPORTANTE: la RIFAMPICINA è in grado di indurre l’attività degli enzimi microsomiali epatici
E QUINDI ……
… può dare luogo a interazioni con altri farmaci
FARMACI ANTITUBERCOLARIFARMACI DI I LINEA
FARMACI ANTITUBERCOLARIEtambutolo
Meccanismo d’azione: blocco delle arabinosiltransferasi implicate nella sintesi della parete cellulare
FARMACI ANTITUBERCOLARIFARMACI DI I LINEA
FARMACI ANTITUBERCOLARIPirazinamide
Meccanismo d’azione: blocco della acido grasso sintetasi I (FAS I), implicata nella sintesi dei precursori degli acidi micolici; è un profarmaco che viene attivato a pH acido
Effetti collaterali: epatotossicità escrezione di acido urico
FARMACI ANTITUBERCOLARI
Isoniazide
Rifampicina
Etambutolo
Pirazinamide
Streptomicina
FARMACI DI I LINEA:
FARMACI ANTITUBERCOLARI
I FASE: isoniazide/rifampicina/etambutolo/pirazinamide
per 2 mesi
DOTS: directly observed treatment, short-course
II FASE: isoniazide/rifampicina per 4 mesi
FARMACI ANTITUBERCOLARI
fluorochinoloni
etionamide
cicloserina
acido aminosalicilico (PAS)
amikacina, kanamicina (aminoglicosidi)
capreomicina
FARMACI DI II LINEA:
TERAPIA PROFILATTICA CON AGENTI ANTITUBERCOLARI
Per chi è indicata?1. Individui esposti al M. tuberculosis che non
presentano segni di infezione2. Individui che pur essendo stati infettati non
presentano segni di malattia3. Individui con una storia di TB, in cui la malattia è in
un dato momento inattiva4. Individui immunocompromessi