7. anestesicos intravenosos

JUAN CAMILO CASTRO ALDANAINTERNO ANESTESIOLOGÍA

UNIVERSIDAD DE LA SABANA – HOSPITAL UNIVERSITARIO LA SAMARITANA2016-1

ANESTESICOS INTRAVENOSOS

• Introducción.• Barbitúricos.• Benzodiacepinas.• Ketamina.• Etomidato.• Propofol.• Fospropofol.• Dexmedetomidina• Bibliografía.

CONTENIDO

• Vino y cerveza – Pluma de Ganso Percival Wren 1656• Anestesia Moderna 1936 Tiopental.• Usados en la inducción de la anestesia.• Sedación y mantenimiento de la anestesia. • Bolos intermitentes o infusión constante IV.• Elección Paciente, procedimiento y efectos de cada fármaco.

INTRODUCCIÓN

1. Miller, Ronald. Miller Anestesia. Capitulo 30: Anestesia Intravenosa. 8ed. Elsevier. Barcelona, España. 2016. Pág. 821- 863.


• Deprimen sistema reticular activante en el tallo cerebral Control de la consciencia. • Unión a Acido γ-Aminobutirico Tipo A (GABAA) Potencian

Incrementan la duración de la apertura de canales iónicos cloro específicos Aumenta conductancia Hiperpolarización Umbral de excitación neuronal aumentado.• Unión a RNMDA en Corteza prefrontal Inhibición de sinapsis de Nt

excitatorios Glutamato y acetilcolina.

Mecanismo de acción: 1. BARBITURICOS


• Derivados del acido barbitúrico (2,4,6 Trioxohexahidropirimidina).• Sustitución en C5 determina su potencia hipnótica y actividad

anticonvulsivante Nucleo pirimidinico• Cadena larga ramificada >Potente que corta lineal.• Reemplazando el Oxigeno por Azufre Aumenta Liposolubilidad

Tiopental y timidal

Relación estructura- actividad:


• Absorción:• + fcte IV• Rectal Inducción en niños• IM o VO Premedicación en todas las edades.

• Distribución: • Duración de barbitúricos altamente liposolubles depende de la redistribución

y no del metabolismo o eliminación.• Compartimento central disminuido, Albumina disminuida o fracción no

ionizada aumentada Mayor concentración será obtenida. • Redistribución a compartimento periférico 20 -30 min.• Perdida de la conciencia en 30 seg y despertar en 20 min.• Dosis depende de peso y edad ancianos redistribución mas lenta. • Eliminación: 10- 20 horas.

Farmacocinética


• Administración de barbitúricos Saturan compartimentos periféricos Dism. Efecto de redistribución duración se vuelve dependiente de la eliminación Sensibilidad al contexto.

• Biotransformación:• Oxidación hepática Metabolitos hidrosolubles inactivos.• 4 procesos: Oxidación del grupo C5, N-desalquilación, desulfuración de

Tiobarbituricos en C2, destrucción del anillo de A. barbitúrico.• No se altera por cirrosis hepática.

• Excreción: • Urinaria o Bilis.• Alta unión a proteínas -> disminuye la Filtración Glomerular de barbitúricos.• Alta Liposolubilidad aumenta la reabsorción tubular renal.


• Cardiovascular: • Disminuye TA, Aumenta FC (10-36%) Y PAM normal o baja.• Depresión del centro medular vasomotor Vasodilatación periférica

acumula sangre en sistema venoso Imita hipovolemia.• Taquicardia Efecto vagolítico central y respuesta refleja a la hipotensión.• GC mantenido por FC y aumento de la contractilidad miocárdica por

respuesta de los Baroreceptores.• ICC, Hipovolemia, Bloqueo beta- adrenérgico Falla respuesta de

Baroreceptores GC y TA caen.• Hipertensos cabios bruscos en TA durante inducción.• Inyección lenta y adecuada hidratación Atenúa estos cambios.• EKG QT prolongado y Ondas T aplanadas.

Efectos en sistemas:


• Pulmonar: • Deprimen centro medular ventilatorio Disminuyen respuesta ventilatoria a

hipercapnia e hipoxia. • Sedación profunda con barbitúricos Obstrucción vía aérea superior.• ‘’Doble Apnea’’ escasos seg al administrarla Respiraciones normales apena

aprox. 25 seg.• Deprimen parcialmente reflejos de la vía aérea en respuesta laringoscopia e

intubación Broncoespasmo y Laringoespasmo.

• Cerebral: • Vasoconstricción cerebral Dism. FSC, Vol. Sanguíneo cerebral y PIC PPC

aumenta.• Dism. Consumo de O2 > que la del FSC por ello la Dism. Del FSC no es perjudicial Protección frente a isquemia cerebral parcial.• No alteran percepción del dolor En ocasiones disminuyen umbral.• No produce relajación muscular Contracción involuntaria (Metohexital).• Tolerancia aguda y dependencia psicológica.


• Renal:• Reduce FSR y TFG proporcional a Hipotensión.

• Hepático: • Dism. FSH.• Unión a Citocromo P450 Interfiere con metabolismo de otros fármacos.• Activa la sintetasa de acido aminolevulinico estimula la formación de

porfirina Porfiria intermitente en adultos susceptibles.

• Inmunológico: • Reacciones alérgicas son raras.• Tiobarbituricos Azufre liberan histamina de los mastocitos (invitro)

• Pacientes asmáticos y atópicos.


• Obstrucción respiratoria o alteraciones de las vías respiratoria.• Inestabilidad CV grave o shock.• Asmáticos.• Porfiria.

CONTRAINDICACIONES


• Medio de contraste y sulfonamidas Desplazan barbitúricos de la unión a proteínas mayor fármaco libre Mayor potencia.• Potencian efectos sedativos Etanol, opioides, antihistamínicos y

otros depresores del SNC.• Abuso crónico de alcohol Aumenta requerimientos de barbitúrico?

Interacciones farmacológicas:


• Similar a barbitúricos Mismos receptores Sitio distinto.• Unión a receptor GABAA Aumenta apertura de canales de Cl-.• Afinidad GABAA Loracepam> Midazolam> Diacepam

• Acción breve, intermedia y prolongada. • Flumazenilo Antagonista especifico del receptores para BZP.

2. BENZODIACEPINASMecanismo de acción:


• Un anillo benceno y uno diazepina de 7 elementos. • Potencia y biotransformación Modificada por sustituciones en

varias posiciones de estos anillos.• Anillo imidazol del midazolam Lo hace hidrosoluble en pH acido.



• Absorción: • Adm. VO, IM e IV Sedación e inducción anestésica.• Diazepam y Lorazepam Buena absorción en TGI Concentracion plasmática

máxima en 1-2h.• Midazolam oral: Premedicación pediátrica.• Sedación preoperatoria: Administración: Intranasal (0,2- 0,3 mg/kg), Oral

(0,07mg/kg) y sublingual (0,1mg/kg).• Diazepam IM Dolorosa y absorción poco confiable.• Midazolam IM Adecuada, Concentraciones máximas en 30.90 min.

Farmacocinética


• Distribución: • Diazepam liposoluble Penetra BHE.• Midazolam hidrosoluble en pH acido Anillo imidazol se cierra a pH

fisiológico mas liposoluble.• Lorazepam Liposolubilidad moderada inicio de acción mas lento.• Vida media de distribución inicial 3-10 min.• Uso en inducción pero ninguno iguala el rápido inicio de acción del propofol.• Unión a proteínas 94-98%


• Biotransformación:• Dependiente de función hepática -> Productos glucuronidados hidrosolubles.• Metabolitos de Fase I del Diazepam Actividad farmacológica.• Extracción hepática lenta y Vd. grande Vida media de eliminación

prolongada del Diazepam (30h)• Lorazepam extracción hepática lenta Pero menor liposoluble en lípidos

Limita Vd. Acorta vida media de eliminación (15h).• Efecto clínico del Lorazepam es prolongado gran afinidad por el receptor.• Midazolam Vd. Como el Diazepam elevado Tasa de extracción hepática

elevada Menor vida media de eliminación (2h).

• Excreción: • Metabolitos Eliminación renal principalmente. • Diazepam Recirculación hepática Pico secundario en la concentración

plasmática a las 6-12h de administrado.


• Cardiovascular: • Efectos depresores cardiovasculares mínimos Marcados si se administran

con opioides.• Reducción leve de TA (12%), GC (25%) y RVS (20%).• Algunas veces aumentan FC (-14+-12) disminución del tono vagal.• Midazolam IV reduce mas la RVP que el Diazepam.

• Respiratorios: • Deprimen respuesta ventilatoria al CO2.• Perdida del tono muscular respiratorio OVAS• Apnea luego de inducción Infrecuente Aunque dosis IV bajas de

midazolam y Diazepam Paro respiratorio.• Vigilar pacientes con BZP IV.



• Cerebrales:• Reducen Consumo Cerebral de O2 y PIC.• Mantienen FSC.• Aumentan umbral convulsivo Previenen y controlan crisis convulsivas

generalizadas.• Sedación VO Amnesia anterógrada Útil en Premedicación.• Ligera relajación mediada por la medula espinal (no por la UNM).• Ansiolisis, amnesia y sedación con dosis bajas.• Estupor e inconciencia Dosis de inducción.• Perdida mas lenta de inconciencia y recuperación mas prolongada.• Carecen de propiedades analgésicas directas.


• Cimetidina Se une a citocromo P450 y atenúa metabolismo del Diazepam.• Eritromicina inhibe metabolismo del Diazepam Prolonga 2-3 veces

e intensifica sus efectos. • Heparinas Liberan Diazepam de las proteínas Aumentan

concentración libre del fármaco.• Disminuyen MAC hasta en 30%.• Etanol, barbitúricos y otros depresores del SNC potencian efectos

sedantes.



• Metabolitos inactivos: N-desmetilflumacenilo, Acido N-desmetilflumacenilo y acido flumacenilo.

FLUMACENILO


• Produce disociación funcional del tálamo y de la corteza límbica.• Anestesia disociativa Paciente parece despierto Ojos abiertos,

deglución y contractura muscular No procesa ni responde a estímulos sensitivos.• Antagonista de subtipo del receptor del glutamato N-Metil D.

Aspartato (NMDA) Sitio Fenciclidina (PCP)

3. KETAMINAMecanismo de acción:


• Análogo estructural de la fenciclidina decima parte de su potencia.• Uso en inducción IV de la anestesia Estimulación simpática.• Inducción IM Adultos que no cooperan y niños. • Combinación con otros fármacos en sedación consciente profunda

Bloqueos nerviosos, endoscopias, etc.• Efectos alucinógenos a dosis subanestésicas Infrecuente.• Mayor potencia anestésica y menos efectos adversos

psicoticomiméticos preparación de estereoisómero S(+) Mayor afinidad por NMDA.



• Absorción: • IV e IM en practica clínica.• Concentración plasmática máxima 10-15 min luego de inyección IM.

• Biotransformación: • Hepática N-desmetilación Metabolitos Norketamina Actividad

anestésica (20-30%) Hidroxilación Hidroxi-noketamina Orina• Inducción de enzimas hepáticas Tolerancia a dosis repetidas.• Extracción hepática extensa Vida media de eliminación corta (2h).

• Excreción: • Vía renal.

Farmacocinética


• Cardiovasculares: • Eleva TA, FC y GC Estimulación del sistema nervioso simpático e inhibición

de la recaptación de Noradrenalina después de su liberación las terminales nerviosas.• Aumento PAP y trabajo miocárdico Precaución en coronarios, HTA

descontrolada, ICC o aneurismas arteriales.

• Respiratorios: • Apnea si combina con opioides.• Ketamina racemica Broncodilatación potente Bueno en asmáticos.• Reflejos de Vía aérea superior.• Incremento salivación Anticolinérgico Glicopirrolato.



• Cerebrales: • Aumenta consumo cerebral de oxigeno, FSC y PIC.• Evidencia reciente controvierte Administrado en conjunto con BZP (u otro

agente que actué en el mismo sistema GABA) y ventilación controlada NO aumenta PIC.• Actividad mioclónica por mayor actividad eléctrica subcortical.• Efectos psicoticomiméticos indeseables menos frecuentes si se premédica con

BZP.• Ketamina es el agente IV que mas se aproxima a un anestésico ‘’completo’’

Produce analgesia, amnesia e inconciencia. • Midriasis, Nistagmo, lagrimeo y salivación.• Reacciones de emersión Efectos psicológicos adversos Sueños vividos,

ilusiones, experiencias extracorpóreas.


• Actividad sinérgica con anestésicos volátiles.• Efecto aditivo con propofol, BZP y otros compuestos mediados por el

receptor GABA.• Potencia ligeramente efecto de BNM-ND.• Diazepam y midazolam atenúan efectos estimulantes cardiacos y el

Diazepam prolonga vida media de eliminación. Antagonistas Alfa y B adrenérgicos descubren los efectos depresores miocárdicos directos.• Infusión continua Ketamina propofol (1:10) Sedación durante

procedimiento local o regional.



• Deprime sistema reticular activante Simula efecto inhibitorios de GABA.• Isómero R(+) se une a receptores de GABAA subunidades β2 y β3

Acentúan afinidad por GABA.• Causa desinhibición del sistema nervioso que controla la actividad

motora extrapiramidal Mioclono durante inducción (30-60%).

4. ETOMIDATOMecanismo de acción:


• Tiene un imidazol carboxilado Hidrosolubilidad en soluciones acidas y Liposolubilidad en pH fisiológico. • Disolución al 0,2%• Se disuelve en propilenglicol 35% para su

inyección o emulsión lipídica para aumentar solubilidad• Dolor con la inyección Lidocaína IV previa

20-40 mg



• Absorción: • Solo IV.• Usado en inducción anestésica.• Sedación profunda breve en ocasiones Ej. Antes de Bloqueo Retrobulbar.

• Distribución: • Unión a proteínas alto.• Inicio de acción rápido.• Descenso de la concentración plasmática Despertar• Cinetica plasmática Explicada por modelo bicompartimental.

Farmacocinética


• Biotransformación: • Enzimas microsómicas hepáticas y esterasas plasmáticas lo hidrolizan

rápidamente hasta un metabolito inactivo. • Hidrolisis ácido carboxílico (radical del grupo etanol) Inactivo• Unión a proteínas 75%

• Excreción: • Mayoría por vía urinaria (85%).• Bilis (13%).• Inalterado (2%).


• Cardiovascular:• Efecto mínimo Inactividad en el sistema nervioso simpático y función del

Baroreceptor.• Reducción ligera de la RVP Pequeño descenso de la TA.• Contractilidad cardiaca y gasto cardiaco permanecen invariables.• No libera histamina• En ocasiones anestesia ligera para laringoscopia Aumenta FC y TA.

• Respiratorios: • Ventilación se altera menos que con barbitúricos o BZP.• Respuesta al CO2 disminuida.• No libera histamina.• Breve o no apnea Breve aumento de PaCO2 (15%) y PaO2 normal.



• Cerebrales: • Hipnosis• Disminuye tasa metabólica cerebral (45%), FSC (35%) y PIC (50%).• Conserva la PPC debido a su efecto cardiovascular mínimo. • N-V POP mas frecuentes que con propofol y barbitúricos.• Carece de propiedades analgésicas.• Mioclonias e Hipo (0-70%) se reduce con midazolam o sulfato de magnesio

60-90seg previos.

• Endocrinos: • Concentraciones menores de 10ng/mL Inhibe 17α- Hidroxilasa 11β-

Hidroxilasa Supresión corticosuprarrenal en pacientes de UCI Disminuye biosíntesis de cortisol Aumenta tasa de mortalidad.


• Fentanilo Eleva concentración plasmática y prolonga la vida media de eliminación.• Opioides disminuyen Mioclono característico de la inducción con

etomidato.



• Directo:• Mejora la facilitación de la neurotransmisión inhibidora mediante la unión

con el receptor GABAA Subunidad β.• Aumenta afinidad de unión de GABA con el receptor GABAA Se acopla a

conducto de Cl- Hiperpolarización de la membrana nerviosa.

• Indirecto: • Agonista α2.• Inhibición Subtipo NMDA receptor Glutamato Modula activación de canales

de sodio.

5. PROPOFOLMecanismo de acción:


• 1 anillo fenol sustituido + 2 grupos isotrópico.• No hidrosoluble pero hay una solución acuosa 1% (10mg/mL) IV

Emulsión de aceite en agua Aceite de soya, glicerol y lecitina de huevo. • Dolor a la inyección Atenúa con inyección previa de lidocaína. • Formulaciones Posibilitan el crecimiento bacteriano Administrar

en las próximas 6h.• Edeato disódico 0,005% y Metabisulfito 0,025% Retrasan

proliferación de microorganismos.



• Absorción: • Solo IV Inducción anestésica y sedación moderada a profunda.

• Distribución:• Inicio de acción rapida.• Despertar rápido (2-8min) por vida media de distribución inicial muy corta

Menos efecto de resaca que los anteriores.• Menor dosis en pacientes geriátricos Vd. Es mas pequeño.

Farmacocinética


• Biotransformación: • Oxidación a 1,4- diisopropilquinol.• Hepática Metabolitos inactivos Conjugados con Acid. Glucuronido

propofol- 1- glucuronido, quinol- 1- glucuronido y quinol- 4- glucuronido.• Pulmones 20-30% luego del bolo.• Inh. Competitivo de CYP3A4- Citocromo P450• Al parecer no se modifica por obesidad, cirrosis o Insuficiencia renal.• Infusiones para sedación prolongada Lipemia, acidosis metabólica y muerte Sx de infusión de propofol.

• Excreción: • Orina• IRA no afecta la depuración del fármaco original.

• Cardiovascular: • Inhibición de la actividad vasoconstrictora simpática cae RVS, precarga y

contractilidad cardiaca Hipotensión Revertida en ocasiones por la respuesta a la laringoscopia e IOT.• Factores para hipotensión Dosis elevadas, inyección rapida y edad

avanzada.• Aumenta umbral de Baroreceptores. • Disminución marcada de precarga Bradicardia mediada por el vago.• Transitorios en personas sanas, graves en extremos etarios, BB y disfunción

ventricular.




• Respiratorios: • Depresor respiratorio potente Apnea en la inducción <30seg (25-30%).• En sedación consciente Suprime impulso hipóxico ventilatorio Deprime

respuesta normal a la hipercarbia (quimiorreceptores carotideos). • Depresión de los reflejos de la vía aérea Permite manipulación de la vía aérea

sin relajación muscular. • Aunque libera histamina baja incidencia de sibilancias en asmáticos y no

asmáticos comparado con barbitúricos o etomidato.• Disminuye Vt (40%) y aumenta FC (20%)

• Cerebrales: • Reduce FSC, PIC (30-40%), PIO (30-40%) y demanda metabólica de oxigeno.• Paciente con HTE disminución critica de PPC.• Efecto antipruriginoso.• Efecto antiemético (200ng/mL de concentración plasmática necesaria).


• Cerebrales: • Fenómenos excitatorias Sacudidas musculares, movimientos espontáneos,

opistótonos o hipo. • Propiedades anticonvulsivas Estatus epiléptico. • No desarrolla tolerancia luego de infusiones prolongadas.


• Concentraciones Alfentanilo y Fentanilo se elevan con la administración concurrente de propofol. • Concentración plasmática de propofol aumenta 20-30% en presencia

de opioide o midazolam.• Midazolam 30ug/kg antes de inducción Puede reducir 10% la dosis

necesaria de propofol.



• Infrecuente con consecuencias mortales.• 4mg/kg/h o mas durante un periodo igual o mayor a 48h.• Bradicardia aguda resistente a tratamiento que evoluciona a asistolia en

presencia de 1 o mas de: • Acidosis metabólica, rabdomiolisis, hiperlipidemia, hepatomegalia, esteatosis

hepática, miocardiopatía con insuficiencia cardiaca aguda o hipercalcemia.

• Factores de riesgo: • Aporte deficiente de oxigeno.• Septicemia.• Lesiones cerebrales graves.• Altas dosis de propofol por periodos prolongados.• Trastornos metabolismo ácidos grasos.

SINDROME DE INFUSION CON PROPOFOL

• Profármaco Se metaboliza in vivo a propofol, fosfato y formaldehido. • Amnesia mas completa y mejor sedación para endoscopias que

midazolam + fentanilo.• Inicio de acción y recuperación Mas lentos que el propofol.

Morgan & Mikhail’s. Clinical Anesthesiology. Section II: Clinical Pharmacology. Chapter 9: Intravenous Anesthetics. Mc Graw Hill Education, LANGE. 5ed. 2013.

Pág. 175- 188.

6. FOSPROPOFOL


• Agonista α2- adrenérgico en el locus ceruleus Sedante, ansiolítico, hipnótico, analgésico y simpaticolítico.• Enantiomero S de medetomidina 1600 veces mas selectivo por α2

que por α1.• Pertenece a la subclase imidazol.• Hidrosoluble.• Sln hipotónica transparente 100ug/mL

y 9 mg de NaCl por mL de agua.

7. DEXMEDETOMIDINA


• Glucoronidinación directa, Hidroxilación, N-metilación y Citocromo P450.• Unión a proteínas 94%.• Modelo tricompartimental.• Semivida de eliminación: 2-3h• Infusión 10m - 8h: 4m- 250 min respectivamente

Farmacocinética


• 3 subtipos de receptores α: 2A(periferia), 2B y 2C (centrales).• SNC: • Sedación: Receptores locus caeruleus Aumenta liberación de GABA y

galanina en núcleo tuberomamilar y afecta conductancia de canales iónicos.• Analgesia: subtipos 2A y 2C en asta posterior reduce liberación de sustancia

y glutamato.• Protección: en lesiones modulación de proteínas pro-apoptósicas y anti-

apoptósicas. Reduce Nt excitadores. • Otros: reduce actividad epileptiforme en focos.

Farmacodinamia


• Respiratorio: • Reduce ventilación/min pero no la oxigenación arterial, pH ni respuesta a

CO2.

• Cardiovascular:• Inicialmente disminuye PAM (13%) y luego la aumenta (12%).• Inicialmente hipertensión por vasoconstricción luego desciende.• Disminución FC (29%) y GC (35%).• Reacciones adversas: Hipotensión (30%), Hipertensión (12%) y bradicardia

(9%).


• Tratamiento pre- anestésico: 0,33- 0,67 ug/kg IV 5 min antes Disminuye efectos cardiovasculares.• Sedación: promedio de 0,7ug/kg/h.• Desintoxicación rapida de opioides, abstinencia de cocaína y

tolerancia a benzodiacepinas y opioides por sedación prolongada.

Indicaciones

Morgan & Mikhail’s. Clinical Anesthesiology. Section II: Clinical Pharmacology. Chapter 9: Intravenous Anesthetics. Mc Graw Hill Education, LANGE. 5ed. 2013.

Pág. 175- 188.


2. Morgan & Mikhail’s. Clinical Anesthesiology. Section II: Clinical Pharmacology. Chapter 9: Intravenous Anesthetics. Mc Graw Hill Education, LANGE. 5ed. 2013. Pág. 175- 188.

3. Vacanti, Chales A. et al. Essential Clinical Anesthesia. Chapter 34: Intravenous Induction Agents. New York. Cambrige University Press. 2011. Pág. 227- 32

4. Miller, Ronald. Basics of Anesthesia. Chapter 11: Local Anesthetics. 6ed. Elsevier. California, USA. 2011. Pág. 99- 114.

Bibliografía

1. Miller, Ronald. Miller Anestesia. Capitulo 30: Anestesia Intravenosa. 8ed. Elsevier. Barcelona, España. 2016. Pág. 821-

863.

7. anestesicos intravenosos

Health & Medicine