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Introducción

Desde la década de los cincuenta se conocen descrip-ciones bibliográficas de la asociación entre enfermeda-des pulmonares y enfermedades inflamatorias intestina-les (EII), en particular, la colitis ulcerosa (CU) y laenfermedad de Crohn (EC)1. Fue en 1976 cuando Kraftet al2 describieron en 6 pacientes la presencia de supu-raciones bronquiales crónicas que habían aparecido en-tre 3 y 13 años después del inicio de la EII. A partir deentonces quedaron definidas como manifestaciones pul-monares de las EII todas aquellas afecciones respirato-rias que no pudieran explicarse por otra causa.

Las manifestaciones extraintestinales de la EII se handescrito en casi todos los órganos de la economía. Suincidencia, que oscila entre el 21 y el 41%, aumentancon la duración de la enfermedad intestinal y son másfrecuentes en la EC que en la CU3. La coincidencia demás de una manifestación extraintestinal en un mismoindividuo con EII es mayor que lo esperado debido alazar, lo que ha llevado a plantear que podrían tener me-canismos patogénicos comunes4. Greenstein et al5 dis-tinguen 3 grupos de manifestaciones extraintestinales:a) las que se asocian al proceso inflamatorio de la EII ypueden responder al tratamiento de ésta; b) las que per-sisten aunque la EII no esté presente, y c) las que res-ponden a mecanismos inespecíficos (menos frecuentes).

En España la incidencia de la EII ha ido aumentandoen los últimos 30 años con los cambios en el nivel devida. Hoy día se considera una enfermedad de los paí-ses industrializados. Se calcula que actualmente 65.000españoles presentan esta enfermedad, pero esta cifra po-dría triplicarse en 10 años. En 1990 Hinojosa et al6 co-municaron una incidencia y una prevalencia globales de9,07/100.000 y 28,87/100.000, respectivamente. En1992, el grupo catalán de EII7 publicó una revisión rea-lizada entre 1978 y 1987 con una prevalencia de19/100.000 en Barcelona y 18/100.000 en Gerona.

En los últimos 10 años se han producido muchosavances en el conocimiento de la contribución genéticaa la EII. El predominio étnico (judíos askenazíes), la ma-yor frecuencia entre miembros de una misma familia yla mayor concordancia entre gemelos monocigóticos

son 3 pruebas evidentes del papel central de los factoresgenéticos en la patogenia de la enfermedad. Reciente-mente el mapeo detallado del cromosoma 16 ha permiti-do el hallazgo de un gen que codifica para una proteínacitoplásmica designada como NOD2, también conocidacomo CARD15. Esta proteína, que se expresa en los ma-crófagos, constituye un descubrimiento muy importantepara el conocimiento de la enfermedad8.

Manifestaciones pulmonares

La afectación pulmonar constituye la manifestaciónextraintestinal menos frecuente de la EII, pero es proba-ble que su prevalencia real sea desconocida. Por otrolado, el deterioro pulmonar, al contrario de lo que suce-de con el resto de las manifestaciones extraintestinales,se asocia más a la CU que a la EC.

Storch et al9 revisaron 400 casos, de los que 150 ha-bían tenido enfermedad pulmonar activa y un númeromayor sólo había presentado manifestaciones subclíni-cas. Esta revisión, además de realizar una descripción yclasificación por patrones de las enfermedades encontra-das, contiene una lista muy completa de estudios quecomprenden todos los diagnósticos diferenciales (tabla I).

49 Arch Bronconeumol. 2005;41(2):93-8 93

REVISIÓN

Manifestaciones pulmonares de las enfermedades inflamatorias intestinales

M.C. Vennera y C. Picado

Servei de Pneumologia. Hospital Clínic. Barcelona. Departament de Medicina. Universitat de Barcelona. Barcelona. España.

Correspondencia: Dra. M.C. Vennera.Servei de Pneumologia. Hospital Clínic.Villarroel, 170. 08036 Barcelona. España.Correo electrónico: [email protected]

Recibido: 25-5-2004; aceptado para su publicación: 31-8-2004.

95.386

TABLA IProtocolo de estudio de las enfermedades pulmonares en la

enfermedad inflamatoria intestinal

LaboratorioHemograma completo con recuento diferencial de leucocitosAnticuerpos anticitoplásmicos de los neutrófilosAnticuerpos anticitoplásmicos de los neutrófilos con patrón

perinuclearEnzima de conversión de la angiotensinaVelocidad de sedimentación

RadiodiagnósticoRadiografía de tóraxTomografía axial computarizada de tórax con cortes de alta

resoluciónOtros

Cultivo de esputoDerivado proteínico purificado

De mayor complejidadEstudio de función pulmonarBroncoscopia con lavado broncoalveolarBiopsia pulmonarDoppler de extremidades inferioresCentellografía de ventilación/perfusiónAngiografía computarizadaEstudio de hipercoagulabilidad

Modificada de Storch et al9.

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Documento descargado de http://www.archbronconeumol.org el 21/07/2015. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato.

Entre las enfermedades que se pueden confundir, la sar-coidosis y la enfermedad de Wegener, ambas granuloma-tosas, pueden coincidir con la EII. Se ha postulado que lainfección por micobacterias atípicas pudiera contribuir ala formación de granulomas en la EC y sarcoidosis. Estasmicobacterias se han detectado en tejidos de pacientes conambas enfermedades. También la reacción de Kveim puedeser positiva o negativa en ambas, mientras que la enzimade conversión de la angiotensina puede ser elevada en lasarcoidosis pero no en la EC. Los anticuerpos anticitoplásmi-cos de los neutrófilos y aquellos con un patrón perinuclearespecífico inducen a pensar en mecanismos autoinmunita-rios comunes con la enfermedad de Wegener.

Mahadeva et al10 estudiaron la relación entre los acon-tecimientos clínicos, los fisiológicos y los hallazgos enla tomografía axial computarizada de alta resolución(TACAR) torácica en 17 pacientes con EII (14 con CU y3 con EC) que presentaron manifestaciones pulmonaressin causa que lo justificase. En 7 de ellos se había reali-zado colectomía por enfermedad grave. La disnea fue elsíntoma predominante, independientemente del tipo deenfermedad. También la hipersecreción bronquial se pre-sentaba en algunos pacientes. La función pulmonar fuenormal en 6, a pesar de que presentaban signos de atra-pamiento aéreo en el estudio radiológico. Trece teníanbronquiectasias evidentes en la TACAR torácica, 9 mos-traban signos de atrapamiento aéreo, 5 tenían imagen de“árbol en brote” y 2 presentaban cambios indicativos defibrosis. Un solo paciente no mostraba alteraciones, aun-que refería haber sido diagnosticado de una alveolitiscomprobada histológicamente 14 años antes, tratada conbuena respuesta a los corticoides. En este trabajo la TA-CAR junto con el estudio de la función pulmonar permi-tió detectar tempranamente la afección respiratoria.

Es probable que la dificultad en el diagnóstico de lasenfermedades pulmonares asociadas a la EII se debafundamentalmente a 2 razones: por un lado, las mani-festaciones extraintestinales pueden presentarse sincoincidir con el comienzo de la enfermedad intestinal,por lo cual el médico no las relaciona con la enferme-dad de base. Por otra parte, pueden ser hallazgos subclí-nicos, por lo que el paciente no los nota, no refiere sín-tomas y, por lo tanto, el médico no las investiga. Estasituación sólo puede modificarse si el médico tiene pre-sente esta posible asociación y, como consecuencia,orienta la búsqueda diagnóstica.

Los medicamentos utilizados en el tratamiento de laEII (sulfasalacina, mesalamina, infliximab y metotrexa-to) pueden inducir enfermedades pulmonares como efec-tos secundarios. Pueden ser muy graves y/o semejantes aalgunas de las enfermedades pulmonares asociadas a laEII. Es necesario diagnosticarlas tempranamente, ya quemejoran con la suspensión del fármaco implicado y pue-den responder al tratamiento con corticoides9.

Manifestaciones pulmonares en la enfermedadinflamatoria intestinal (tabla II)

Clínicas. Camus y Colby11 describieron exhaustiva-mente todas las manifestaciones pulmonares (tabla III).En general, los síntomas más destacados son la tos, la

expectoración y la disnea, a las que se puede agregardisfonía o estridor si la lesión se encuentra en las vías al-tas, o bien neumotórax, neumomediastino u obstrucciónimportante si se halla en la pequeña vía aérea. En muypocas situaciones se ha descrito también hemoptisis. Cu-riosamente, si bien se trata de un mecanismo inflamato-rio, la respuesta bronquial a la metacolina por lo generales normal, y la prueba broncodilatadora con agonistasbetamiméticos inhalados no es significativa. La radiolo-gía puede ser normal o mostrar estrechez de la tráquea,cuando ésta es la afectada, o bien engrosamientos bron-quiales como en las supuraciones bronquiales crónicas.Con relativa frecuencia, mediante la TACAR torácica sepueden diagnosticar bronquiectasias no visibles en la ra-diología convencional. El lavado broncoalveolar ofreceresultados variables, con presencia de leucocitos poli-morfonucleares, linfocitos o inespecífico.

Se comentan a continuación las afecciones:

Enfermedades de las vías aéreas superiores. Se handescrito estenosis glótica y subglótica de la laringe12, asícomo estenosis de la tráquea13, en las cuales se observa-ba la presencia de un tejido friable y hemorrágico queobstruía la vía aérea, durante la valoración endoscópica.El análisis histológico de estas zonas confirmó que setrataba de un proceso inflamatorio con presencia de cé-lulas plasmáticas, linfocitos y neutrófilos. Los pacientespresentaban estridor y disnea como síntomas principa-les. En algunos casos el proceso respiratorio se asociabaa hipoderma gangrenoso, episcleritis y úlceras bucales.Los pacientes respondieron al tratamiento con glucocor-ticoides y en algún caso la obstrucción requirió trata-miento con láser13-15.

Enfermedades de las vías aéreas inferiores. Para Storchet al9 las bronquiectasias constituyen la entidad más fre-cuentemente comunicada en asociación a EII. Mahadevaet al10 encontraron bronquiectasias en 13 de 17 pacientesestudiados. Por su parte, Camus et al13 describieron bron-quiectasias en 6 de 15 pacientes con compromiso de lasvías aéreas superiores, siendo, junto con las bronquitiscrónicas, las más frecuentes. Las manifestaciones pulmo-nares se habían iniciado en un 85% después de haberse

VENNERA MC, ET AL. MANIFESTACIONES PULMONARES DE LAS ENFERMEDADES INFLAMATORIAS INTESTINALES


ClínicasEnfermedades de las vías aéreas superiores: estenosis glótica

y subglótica de laringe, estenosis de tráqueaEnfermedades de las vías aéreas inferiores: bronquiectasias,

supuraciones bronquiales, panbronquiolitis, bronquiolitisnecrosante, bronquiolitis granulomatosa

Enfermedades del parénquima pulmonar: bronquiolitis necrosante con neumonía organizativa, nódulosnecrobióticos estériles, infiltrados periféricos coneosinófilos

SubclínicasAumento de la población de linfocitos en esputo inducido

y lavado broncoalveolarElevación del óxido nítrico exhaladoAtopiaAlteraciones de la función pulmonar

TABLA IIManifestaciones pulmonares en la enfermedad inflamatoria

intestinal

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realizado el diagnóstico de EII. En un 79% de los casos laenfermedad pulmonar se presentó cuando la EII estaba enfase inactiva como respuesta al tratamiento médico o qui-rúrgico (colectomía). En un 5% de los casos ambas enfer-medades, la pulmonar y la digestiva, se presentaron deforma concomitante. La broncoscopia mostraba tejido deaspecto inflamatorio, y la biopsia realizada en 12 de los13 confirmó igualmente la presencia de linfocitos y célu-las plasmáticas en la submucosa, con metaplasia escamo-sa a veces infiltrada por neutrófilos en la mucosa. Los au-tores comentan que estos hallazgos endoscópicos ehistológicos son inusuales y que hay una semejanza histo-lógica entre las vías aéreas y el colon, especialmente enrelación con el infiltrado neutrofílico, la ulceración muco-sa y la inflamación crónica subyacente con células plas-máticas. El cultivo de esputo no aportaba datos de valorsignificativo. Se trataba de pacientes no fumadores y sinantecedentes patológicos respiratorios previos, que pre-sentaban tos y expectoración mucopurulenta en cantida-des abundantes16 y que no respondían a los antibióticos,pero sí a los corticoides inhalados o sistémicos13,17-20.

Como ya se ha comentado, la bronquitis crónica es lasegunda entidad en frecuencia asociada a la EII. Se dife-rencia de las supuraciones pulmonares en la cantidad deesputo purulento producido, y de las bronquiectasias enque, además de la tos y la cantidad de secreciones, las úl-timas se visualizan con dilataciones bronquiales en laTACAR torácica13.

Camus et al13 comentan que, al igual que en las bron-quiectasias, no había antecedentes de tabaquismo en es-tos pacientes, y tampoco exacerbaciones paralelas desíntomas bronquiales e intestinales; los hallazgos histo-lógicos y la respuesta a corticoides les inducen a pensarque existe una relación entre la inflamación bronquial yla EII.

Enfermedad de la pequeña vía aérea. La evoluciónnatural de estas lesiones puede causar daños irreversi-bles7. En algunos casos se producen patrones de pan-bronquiolitis difusa, cuadro específico que se describióoriginalmente en asiáticos21-23. Estas enfermedades, aligual que casi todas las respiratorias asociadas, respon-den a los corticoides enterales, parenterales o inhalados.

La panbronquiolitis, la bronquiolitis necrosante y labronquiolitis granulomatosa se han descrito en algunospocos casos. Son enfermedades de la pequeña vía aérea,que se han comprobado por biopsias en algunos casos,pero también se han descrito alteraciones funcionalescompatibles con enfermedad de esta pequeña vía, sinhallazgo definitivo en la histología.

Enfermedades del parénquima pulmonar. En estoscasos el síntoma predominante es la disnea. El cuadromás común es la bronquiolitis obliterante con neumoníaorganizativa15,24, que se suele presentar con fiebre, com-promiso del estado general y en ocasiones dolor toráci-co. Se acompaña de opacidades radiológicas únicas o



TABLA IIIManifestaciones pulmonares clínicas en la enfermedad inflamatoria intestinal: ubicación, tipo de lesión, predominio, síntomas,

hallazgos endoscópicos, radiología, lavado broncoalveolar (LBA), tratamiento y evolución

Lugar Lesión CU EC Síntomas Imagen Endoscopia LBA Tratamiento Evolución

Vía aérea superiorLaringe y Estenosis ++ + Tos, disnea, Estrechez Edema e inflamación IN Esteroides i.v., Favorable

glotis afonía, glótica resección con estridor y subglótica láser

Tráquea Estenosis e ++ + Tos, disnea, Estrechez Estenosis e IN Esteroides i.v. u Favorableinflamación afonía, inflamación orales, ablación

estridor, con láserhemoptisis

Bronquios Bronquitis ++ ± Tos, pocas Normal Leve inflamación MPN Esteroides Favorablecrónica secreciones, de grandes vías inhalados

sibilantesSupuración ++ ± Tos, sibilantes, Bronquios Inflamación grave PMN Esteroides Variable,

bronquial secreciones, engrosados de las vías inhalados secuelascrónica copiosas grandes u orales

Bronquiectasias ++ + Tos, sibilantes, Bronquios Inflamación extensa PMN Esteroides Variable, secreciones engrosados/ y estrechez inhalados secuelas

dilatados u oralesPequeña Panbronquiolitis + – Disnea, “Árbol en Normal a leve IN Esteroides Grave

vía aérea difusa secreciones brote” Inflamación inhalados u oralesBronquiolitis + – Disnea, “Mosaico” Normal IN Esteroides Grave

obliterante obstrucción en TC inhalados al flujo aéreo u orales

Parénquima BOOP ++ ± Disnea, fiebre, Infiltrado Normal Variable Esteroides orales Favorablepulmonar insuficiencia bilateral o i.v.

respiratoria o difusoaguda

NSIP + + Disnea Opacidades Normal LIN Esteroides orales Favorablebibasales

BOOP: bronquiolitis obliterante con neumonía organizativa; CU: colitis ulcerosa; EC: enfermedad de Crohn; IN: inespecífico; LBA: lavado broncoalveolar; i.v.: vía intra-venosa; LIN: linfocitos; NSIP: neumonía intersticial no específica. PMN: leucocitos polimorfonucleares; TC: tomografía computarizada. Modificada de Camus y Colby11.

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múltiples. En algunas ocasiones está indicada la biopsiapara llegar al diagnóstico.

Otras formas de enfermedades intersticiales son pocofrecuentes. Se ha descrito la formación de nódulos ne-crobióticos estériles13 y de infiltrados periféricos coneosinofilia13. Fármacos como la sulfasalacina o la mesa-lamina pueden ocasionar cuadros similares.

Subclínicas. La aparición de técnicas de mayor com-plejidad ha permitido el hallazgo de indicadores subclí-nicos de enfermedad respiratoria en pacientes aún asin-tomáticos:

Esputo inducido. Fireman et al25 estudiaron el com-promiso pulmonar a través del esputo inducido en 24pacientes con EC y 9 controles sanos. Los primeros te-nían diferentes grados de actividad de la enfermedad,carecían de síntomas respiratorios y las pruebas de fun-ción pulmonar eran normales. La población celular enel esputo inducido del grupo con EC mostró un porcen-taje de linfocitos más elevado que en el grupo control.En cambio, no había diferencias en el recuento de eosi-nófilos. Dos tercios de los pacientes tenían una acumu-lación de células CD4+ (7,7 ± 2,5 de CD4/CD8). Losresultados de este estudio fueron similares a los obteni-dos por Bonniere et al26, quienes utilizaron el lavadobroncoalveolar en 22 pacientes con EC, sin síntomasrespiratorios, y observaron que un 54% tenía una rela-ción anormal en las subpoblaciones CD4/CD8.

Óxido nítrico. El óxido nítrico es un mediador de lainflamación en varios procesos patológicos. Se encuen-tra elevado en el aire exhalado (NOe) de pacientes as-máticos en relación con voluntarios sanos y también enel gas colónico aspirado de pacientes con EC. Con estosantecedentes, Koek et al27 realizaron un estudio en 31pacientes con EC y 24 con CU, con el objetivo de eva-luar si el NOe estaba elevado en pacientes con EII acti-va. Además investigaron si existía correlación entre: a)los valores de NOe y la actividad de la EII, y b) entre laespirometría y actividad de la EII en un subgrupo. Losautores encontraron que el NOe estaba elevado en la EIIactiva y, además, observaron una correlación negativaentre los valores espirométricos y la actividad de la en-fermedad en pacientes con EC.

Hiperreactividad bronquial. Ceyhan et al28 estudiarona 30 pacientes con EII (19 con CU y 11 con EC) y 16controles, en los cuales investigaron el estado atópicopor pruebas cutáneas, la existencia de hiperreactividadbronquial a través de broncoprovocación con metacolinay la prevalencia de pruebas funcionales respiratoriasanormales. Los resultados mostraron que los síntomasde alergia, las pruebas cutáneas positivas y las pruebasfuncionales anormales fueron significativamente másprevalentes en los pacientes con EII. En cambio, la hi-perreactividad bronquial no fue más prevalente en ungrupo que en otro.

Por su parte, Herrlinger et al29 investigaron a 66 pa-cientes con EII (31 con CU y 35 con EC) y 30 contro-les, a los que efectuaron las siguientes pruebas de fun-ción pulmonar: volumen espiratorio forzado en elprimer segundo, capacidad vital inspiratoria, índice vo-lumen espiratorio forzado en el primer segundo/capaci-dad vital inspiratoria y capacidad de transferencia demonóxido de carbono. A su vez evaluaron el grado deactividad de la EII. Los resultados mostraron que tantoen la CU como en la EC las pruebas de función pulmo-nar estaban significativamente disminuidas en relacióncon el grupo control. No se observaron diferencias sig-nificativas entre ambas entidades. La incapacidad eramás pronunciada cuando había actividad de la EII quecuando no la había.

Patogenia

La patogenia de la EII sólo se conoce parcialmente.Se piensa que es el resultado de la activación inadecua-da y recurrente del sistema inmunitario de la mucosa,activado por la presencia de la flora luminal normal30.Como ya se ha comentado previamente, sin duda losfactores genéticos contribuyen a la susceptibilidad de laEII. Sin embargo, estudios en gemelos idénticos, en loscuales sólo el 45% de los pares de locus genéticos eranconcordantes con EC, llevaron a pensar que el desarro-llo de la enfermedad dependía de otros factores. Entreellos se menciona el tabaquismo, que parece protegercontra la CU pero aumenta el riesgo de EC31,32. Tambiénse ha considerado el papel de los antiinflamatorios noesteroideos, ya que pueden provocar brotes de la enfer-medad, y también se ha especulado con el papel quepuede tener la apendicectomía temprana, la cual se haasociado a una reducción de la incidencia de la CU33,34.La flora luminal es tal vez el factor más importante enel desarrollo de la enfermedad. Estudios en modelosanimales muestran que la enfermedad no se produce enanimales mantenidos en medios libres de gérmenes35,36.Otros autores proponen que los antígenos presentes enla dieta también pueden contribuir. La estimulaciónpuede ocurrir como resultado de la penetración de pro-ductos bacterianos a través de la mucosa para actuarcon las células dendríticas y las poblaciones linfocita-rias, lo que promovería la clásica respuesta inmunitaria.El epitelio puede así producir quimiocinas y citocinasque reclutarán y activarán a las células inmunitarias dela mucosa. De un modo u otro, se producirá la diferen-ciación de linfocitos T helper 1 en pacientes con EC y T



Fig. 1. Patogenia de la enfermedad inflamatoria intestinal. Th: T helper.(Adaptada de Podolsky30.)

Bacteria

Macrófago

Célulapresentadorade antígeno

Célula Th1

Barreraepitelial

Epitelio normal

Factor de necrosis tumoral

Interleucina 1Interleucina 2

Factor inhibidorde la migración del mastocitoInterleucina 12Interleucina 18

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helper 2 en pacientes con CU (fig. 1). En la EC, la ac-ción mediada por los linfocitos T helper 1 se caracterizapor la producción de interferón gamma e interleucina 2,mientras que la mucosa de la CU, mediada por los lin-focitos T helper 2 atípicos, produce factor transforma-dor del crecimiento beta e interleucina 537. La activa-ción del proceso inflamatorio va acompañada de laproducción de una amplia variedad de mediadores ines-pecíficos de la inflamación. Éstos pueden ser otras cito-cinas, quimiocinas, factores de crecimiento, metabolitosdel ácido araquidónico (prostaglandinas y leucotrienos)y óxido nítrico38,39.

Hasta la fecha se ha intentado explicar la asociaciónde afecciones pulmonares con la EII, sin llegar a con-clusiones claras. Las vías aéreas y el intestino tienen unorigen común en el intestino primitivo, ambos presentanun epitelio columnar con células caliciformes y glándu-las submucosas, ambos experimentan cambios inflama-torios no específicos por debajo del epitelio bronquial, ypor debajo del epitelio colónico en el caso la CU40,41. Sehan propuesto distintas hipótesis de mecanismos pato-génicos comunes. Una hipótesis interesante postula queirritantes comunes (antígenos), tanto inhalados comoingeridos, sensibilizarían el tejido linfoide del pulmón ydel intestino y desencadenarían la respuesta alérgica in-flamatoria en ambos42.

Conclusiones

La incidencia y prevalencia de la EII y, con ella, detodas sus manifestaciones extraintestinales van en au-mento en los países desarrollados. Además se ha obser-vado que las manifestaciones pulmonares de la enfer-medad se comunican cada vez más en la bibliografía.Sin embargo, todavía se desconoce su magnitud real da-das las dificultades diagnósticas. No cabe duda de quese ha avanzado en el conocimiento de los mecanismospatogénicos de la EII, pero sin llegar a conclusiones de-finitivas. Desde luego, los procesos patogénicos comu-nes a ambas enfermedades se presuponen, pero tampo-co se conocen con certeza. La búsqueda de posiblesorígenes de estas enfermedades inflamatorias pulmona-res como respuesta a sustancias procedentes del tubo di-gestivo es una vía de investigación poco explorada, porlo que constituye un reto para los investigadores intere-sados en conocer los mecanismos implicados en estetipo de enfermedades pulmonares. La introducción re-ciente de métodos no invasivos para estudiar las res-puestas inflamatorias del pulmón –tales como el estudiode aire exhalado (óxido nítrico, monóxido de carbono,marcadores de estrés oxidativo), el estudio de aire exha-lado condensado (metabolitos del ácido araquidónico,citocinas, etc.) y esputo inducido (estudio citológico)–pueden permitir hacer un estudio más profundo y sinriesgos en una muestra numerosa de pacientes con EII,lo que facilitaría profundizar en los mecanismos respon-sables de la enfermedad respiratoria asociada a la EII.

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