58 seminar 1 · model the rate of change of membrane potential is given by dv dt =(−iion +istim)/...
TRANSCRIPT
ЕленаЕлена СуровяткинаСуровяткина
Институт космический исследований Российской академии наукИнститут космический исследований Российской академии наук
СодержаниеСодержаниеСодержаниеСодержаниеСодержаниеСодержаниеСодержаниеСодержание
ВведениеВведение
Сложная, большая, Сложная, большая, multimulti--scale scale системасистема
�� Описание Описание модели и постановка задачимодели и постановка задачи�� Бифуркационный анализБифуркационный анализ�� Бифуркационный анализБифуркационный анализ�� Инвариантное Инвариантное свойство свойство мультистабильностимультистабильностимультистабильностимультистабильности
�� ПриложенияПриложения
ЗаключениеЗаключение
2
БОЛЬШБОЛЬШАЯАЯ, , MULTIMULTI--SCALE , LARGESCALE , LARGE--SCALE SCALE СИСТЕМСИСТЕМААБОЛЬШБОЛЬШАЯАЯ, , MULTIMULTI--SCALE , LARGESCALE , LARGE--SCALE SCALE СИСТЕМСИСТЕМАА
“Большая система, управляемая система -“Большая система, управляемая система -совокупность взаимосвязанных управляемых подсистем, объединённых общей целью функционирования.”(БСЭ)
Характерные особенности:
• Наличие выделяемых частей (подсистем);• Наличие выделяемых частей (подсистем);
• Связи между подсистемами;
• Связь с другими системами (внешней средой).• Связь с другими системами (внешней средой).
Системный подход - исследование на раскрытие Системный подход - исследование на раскрытие целостности объекта и обеспечивающих её механизмов, на выявление многообразных типов связей сложного
3
на выявление многообразных типов связей сложного объекта и сведение их в единую теоретическую картину.
ModelModelModelModelModelModelModelModelModelModelModelModelModelModelModelModel
The rate of change of membrane potential is given byThe rate of change of membrane potential is given by
CIIdtdV stimion /)( +−=wherewhere
IionI
wherewhere-- the the total ionic current density,total ionic current density,
C
-- a stimulus currenta stimulus current,,
-- the membrane capacitancethe membrane capacitance
stimI
4
C -- the membrane capacitancethe membrane capacitance
LuoLuo--Rudy model Rudy model Tr
ansm
embr
ane
C. C. LuoLuo and Y. Rudy.and Y. Rudy. CircCirc. Res. Vol. 68. Res. Vol. 68NN°°6, 15016, 1501--1526 (1991)1526 (1991)
Tran
smem
bran
e vo
ltage
V
(m
V)
stimion
C
II
dt
dV )( +−=
sodi
um
curr
ent,
Tran
smem
bran
e vo
ltage
V
(m
V)
mCdt
bKpKKCaNaion IIIIIII +++++=1
Ionic currentsIonic currentsIonic currentsIonic currentsIonic currentsIonic currentsIonic currentsIonic currents
Fas
t so
dium
cu
rren
t, IN
a
)(23 3NaNa EVjhmI −=
Ionic currentsIonic currentsIonic currentsIonic currentsIonic currentsIonic currentsIonic currentsIonic currents
Slo
w
inw
ard
curr
ent,
ICa ),( CaCaCa EVfdGI −⋅⋅⋅=
( ),EVXXGI −⋅⋅⋅=Slo
w
inw
ard
curr
ent,
Pot
assi
um
curr
ents
, , K
p, K
1
( ),kikk EVXXGI −⋅⋅⋅=( ),1 111 kkk EVKGI −⋅⋅= ∞
( ),0183.0 EVKI −⋅⋅=
Pot
assi
um
curr
ents
, K
, Kp,
( ),0183.0 KppKp EVKI −⋅⋅=
( )87.5903921.0 +⋅= VI
Bac
kgro
und
curr
ent,
5
( )87.5903921.0 +⋅= VIb
Bac
kgro
und
curr
ent,
Ib
time, ms
Ionic gatesIonic gates yyydtdy τ/)( −= ∞
1 aC
a
X
f
d
j
h
m
yyy βα
τ+
= 1
yy
yay
βα +=∞
Ca
X
f
d
j
h
m
Ca
X
f
d
j
h
m
)(23 3 EVjhmI −=
)(),( VfVf yy == βα
Ca
X
f
d
j
h
m
)(23 3NaNa EVjhmI −=
),( EVfdGI −⋅⋅⋅=
Ca
X
f
d
j
h
m
),( CaCaCa EVfdGI −⋅⋅⋅=
Ca
X
f
d
j
h
m
( ),EVXXGI −⋅⋅⋅=
[ ]( ) [ ]( )CaIdtCad −+⋅−= −− 44 1007.010/
Ca
X
f
d
j
h
m
( ),kikk EVXXGI −⋅⋅⋅=
6
[ ]( ) [ ]( )iCai CaIdtCad −+⋅−= −− 44 1007.010/
time, ms
Ca
X
f
d
j
h
m
)(23 3NaNa EVjhmI −= yy
y βατ
+= 1
yy
yay
βα +=∞yyydtdy τ/)( −= ∞
47.13)exp[-0.1(-147.13)0.32(
++=V
Vmα
For all range of V
)(23 NaNa EVjhmI −=),( CaCaCa EVfdGI −⋅⋅⋅=
( )iCa CaLnE ][0287.137.7 ⋅−=47.13)exp[-0.1(-1 +
=Vmα
)11
exp(08.0V
m −=β
For > - 40 mVV
( )iCa CaLnE ][0287.137.7 ⋅−=
( )[ ]( )[ ]5072.0exp1
501.0exp095.0
−−+−−⋅=
V
Vdα
( )[ ]44017.0exp07.0 +−⋅ VFor > - 40 mV0== jh aα
) 10 exp(-2.535 0.3 -7⋅= Vβ
V ( )[ ])]44(05.0exp[1
44017.0exp07.0
+++−⋅=
v
Vdβ
( )[ ]28008.0exp012.0 +−⋅ V32)]exp[-0.1(1
) 10 exp(-2.535 0.3++⋅=
V
Vjβ
11.1])-10.66)/ [exp0.13(11++
=Vhβ
( )[ ])]28(15.0exp[1
28008.0exp012.0
+++−⋅=
V
Vfα
( )[ ]( )[ ]
3002.0exp0065.0 +−⋅= Vβ11.1])-10.66)/ [exp0.13(1 ++ V
For < - 40 mV
6.8]-)/exp[(80 0.135 Vh +=α
V
( )[ ]( )[ ]302.0exp1 +−+
=Vfβ
[ ]( ) [ ]( )iCai CaIdtCad −+⋅−= −− 44 1007.010/6.8]-)/exp[(80 0.135 Vh +=α
)exp(0.35 105 3.1)exp(0.079 3.56 VVh +=β37.78)( )]91exp(-0.043 10 3.474-)exp(0.2444 10 [-1.2714 55 +⋅⋅⋅⋅= VVVα
LuoLuo--Rudy model ...Rudy model ...7
79.23)( exp[0.3111
37.78)( )]91exp(-0.043 10 3.474-)exp(0.2444 10 [-1.2714
+++⋅⋅⋅⋅=
V
VVVjα
))14.40(1378.0exp(1)01052.0exp(1212.0
+−+−⋅=
V
Vjβ
( ),1 EVKGI −⋅⋅=yy
y βατ
+= 1
yy
yay
βα +=∞yyydtdy τ/)( −= ∞
( ),1 111 kkk EVKGI −⋅⋅= ∞
[ ] 4.5/6047.0 01 KGk ⋅=( ),0183.0 KppKp EVKI −⋅⋅=
EE =[ ] 4.5/6047.0 01 KGk ⋅=
( )]215.592385.0exp[1
02.1
11 −−⋅+
=K
K EVα
1KKp EE =
( )[ ]}{ 98.5/488.7exp1/1 VK p −+=1K
( )[ ] ( )[ ]( )[ ]753.45143.0exp1
31.59406175.0exp476.508032.0exp49124.0
1
111 +−⋅−+
−−⋅++−⋅⋅=k
kkk EV
EVEVβ
( ),kikk EVXXGI −⋅⋅⋅=
( )[ ]753.45143.0exp1 1 +−⋅−+ kEV
mVV 100−> ( )[ ]{( ) ( ))3504.0exp(77
17704.0exp837.2
+⋅+−+⋅=
VV
VX i
For
[ ] .4.5/282.0 0KG k ⋅=
( ) ( ))3504.0exp(77 +⋅+=
VVX i
mVforVX i 1001 −≤=
( )[ ]50083.0exp0005.0 +⋅= Vα( )[ ]2006.0exp0013.0 +−⋅= V
χβ
LuoLuo--Rudy model Rudy model 8
( )[ ])]50(057.0exp[1
50083.0exp0005.0
+++⋅=
V
Vχα )]20(04.0exp[1 +−+
=Vχβ
ACTION POTENTIALACTION POTENTIALACTION POTENTIALACTION POTENTIALACTION POTENTIALACTION POTENTIALACTION POTENTIALACTION POTENTIALmVTr
ansm
embr
ane
volta
ge
CIIdtdV /)( +−=+50
mVTr
ansm
embr
ane
volta
ge
CIIdtdV stimion /)( +−=
0 t, t, мsecмsec
Tran
smem
bran
e vo
ltage
APDAPD DIDI-72
-84 RestRest
ThresholdThreshold
Tran
smem
bran
e vo
ltage
APDAPD DIDI
APD APD -- action potential durationaction potential duration
-84 RestRestTran
smem
bran
e vo
ltage
PCLPCL TimeTime
I -- stimulus currentstimulus currentAPD APD -- action potential durationaction potential duration
DIDI -- diastolic intervaldiastolic interval
stimI -- stimulus currentstimulus current
PCLstimI
9PCL PCL -- pacing cycle lengthpacing cycle length
stimI
stimτ
Steady states of
action potential durationaction potential duration
msPCL 180=120=APD 120=APD
1:1
volta
ge, m
Vvo
ltage
, mV
Act
ion
pote
ntia
l dur
atio
n, m
sA
ctio
n po
tent
ial d
urat
ion,
ms
msPCL 152=108=APD
Tran
smem
bran
eTr
ansm
embr
ane
volta
ge, m
Vvo
ltage
, mV
Act
ion
pote
ntia
l dur
atio
n, m
sA
ctio
n po
tent
ial d
urat
ion,
ms
1:1
Tran
smem
bran
eTr
ansm
embr
ane
Act
ion
pote
ntia
l dur
atio
n, m
sA
ctio
n po
tent
ial d
urat
ion,
ms
1:1
msPCL 140=
178=APD
Tran
smem
bran
eTr
ansm
embr
ane
*Act
ion
pote
ntia
l dur
atio
n, m
sA
ctio
n po
tent
ial d
urat
ion,
ms
1:2178=APD
Time, msTime, ms
-72
10
Time, msTime, ms
-100
-50
0
50
100
=113ms 1:1APD
0 50 100 150 200 250 300 350 400 450 500-100
-50
0
50
100
2:21APD =151ms =33ms
2APD
160=PCL
Bifurcation diagramBifurcation diagram 50
100
=179ms2:1
APD
0 50 100 150 200 250 300 350 400 450 500-100
152=PCL
Bifurcation diagramBifurcation diagram2:1 4:3
Ste
ady
valu
es o
f act
ion
pote
ntia
l dur
atio
nS
tead
y va
lues
of a
ctio
n po
tent
ial d
urat
ion
50
100
=183ms =165ms 4:2APD APD
0 50 100 150 200 250 300 350 400 450 500-100
-50
0
140=PCL
2:2
1:1
4:2
Ste
ady
valu
es o
f act
ion
pote
ntia
l dur
atio
nS
tead
y va
lues
of a
ctio
n po
tent
ial d
urat
ion
=Q
T=
QT
), m
s),
ms
0 50 100 150 200 250 300 350 400 450 500-100
-50
0
50 =183ms =165ms 4:21APD
2APD
100132=PCL
Ste
ady
valu
es o
f act
ion
pote
ntia
l dur
atio
nS
tead
y va
lues
of a
ctio
n po
tent
ial d
urat
ion
AP
DA
PD
=Q
T=
QT
1APD
1APD2
APD
0 50 100 150 200 250 300 350 400 450 500-100
-50
0
50
100
=181ms =118ms
=32ms
4:3
120=PCL
Ste
ady
valu
es o
f act
ion
pote
ntia
l dur
atio
nS
tead
y va
lues
of a
ctio
n po
tent
ial d
urat
ion
((AP
DA
PD
120=PCL
112/30 cmAI st µ=Pacing cycle length (PCLPacing cycle length (PCL==RR), msS
tead
y va
lues
of a
ctio
n po
tent
ial d
urat
ion
Ste
ady
valu
es o
f act
ion
pote
ntia
l dur
atio
n
Michael Michael RubartRubart and Douglas P. and Douglas P. ZipesZipes, Mechanisms of sudden , Mechanisms of sudden cardiac death, cardiac death, J. J. ClinClin. Invest. Invest. 115,2305 (2005).. 115,2305 (2005).
“While the implantable “While the implantable cardiovertercardioverter defibrillator defibrillator (ICD) improves survival in high(ICD) improves survival in high--risk patients , risk patients , (ICD) improves survival in high(ICD) improves survival in high--risk patients , risk patients , standard standard antiarrhythmicantiarrhythmic drug therapy has failed to drug therapy has failed to reduce, and in some instances has increased, the reduce, and in some instances has increased, the incidence of SCD. incidence of SCD. incidence of SCD. incidence of SCD.
In fact, the greatest reduction in cardiovascular mortality In fact, the greatest reduction in cardiovascular mortality (including SCD) in patients with clinically manifest heart (including SCD) in patients with clinically manifest heart (including SCD) in patients with clinically manifest heart (including SCD) in patients with clinically manifest heart disease has resulted from the use of beta blockers and nondisease has resulted from the use of beta blockers and non--antiarrhythmicantiarrhythmic drugs”drugs”antiarrhythmicantiarrhythmic drugs”drugs”
12
Noisy Unmaskers of MultistabilityNoisy Unmaskers of Multistability
ms
ms
actio
n po
tent
ial d
urat
ion,
(ac
tion
pote
ntia
l dur
atio
n, (
AP
D)
AP
D)
ms
ms
actio
n po
tent
ial d
urat
ion,
(ac
tion
pote
ntia
l dur
atio
n, (
msf 1=σ0=fσ2/30 cmAI st µ=
actio
n po
tent
ial d
urat
ion,
(ac
tion
pote
ntia
l dur
atio
n, (
/30 cmAI st µ=
actio
n po
tent
ial d
urat
ion,
(ac
tion
pote
ntia
l dur
atio
n, (
Ste
ady
valu
esS
tead
y va
lues
ofofS
tead
y va
lues
Ste
ady
valu
es
msf 5=σ13
msf 5.0=σPacing cycle length, msPacing cycle length, ms Pacing cycle length, (Pacing cycle length, (PCLPCL) ms) ms
Ste
ady
valu
esS
tead
y va
lues
ExperimentalExperimental observations of observations of
bibi--stability in cardio dynamicsstability in cardio dynamicsbibi--stability in cardio dynamicsstability in cardio dynamics
� G. R. Mines, ‘‘On dynamic equilibrium in the heart,’’ J. Physiol. London 46, 349–383 ,1913.London 46, 349–383 ,1913.
� Yehia, A.R., Jeandupeux, D., Alonso, F., Guevara, M.R., Hysteresis and bi-stability in the direct transition from 1:1 to 2:1 rhythm in periodically driven single ventricular cells. Chaos 9 rhythm in periodically driven single ventricular cells. Chaos 9 (4) (1999), 916–931.
� Guevara M.R., Ward G., Shrier A., Glass L., Electrical alternansand period-doubling bifurcations. In: Computers in Cardiology. and period-doubling bifurcations. In: Computers in Cardiology. IEEE Computer Society, Silver Spring, MD, (1984) 167–170.
� Goldhaber, J. I., Xie, L. H., Duong, T, Motter, C., Khuu, K, and Weiss, J. N. (2005). Action potential duration restitution and Weiss, J. N. (2005). Action potential duration restitution and alternans in rabbit ventricular myocytes: the key role of intracellular calcium cycling, Circ. Res. 96, pp. 459–466.
14
15
DoubleDouble--stage protocolstage protocol of stimulationof stimulation
PCL=180A
CIAPD
PCL=152
Act
ion
pote
ntia
l dur
atio
n, m
sA
ctio
n po
tent
ial d
urat
ion,
ms
Tran
smem
bran
e vo
ltage
, mV
Tran
smem
bran
e vo
ltage
, mV
B
PCL=152
CI
1APDPCL=180
Act
ion
pote
ntia
l dur
atio
n, m
sA
ctio
n po
tent
ial d
urat
ion,
ms
Tran
smem
bran
e vo
ltage
, mV
Tran
smem
bran
e vo
ltage
, mV
CI2APD
Act
ion
pote
ntia
l dur
atio
n, m
sA
ctio
n po
tent
ial d
urat
ion,
ms
Tran
smem
bran
e vo
ltage
, mV
Tran
smem
bran
e vo
ltage
, mV
C
PCL=180 PCL=152CI
1APD
2APD
*Act
ion
pote
ntia
l dur
atio
n, m
sA
ctio
n po
tent
ial d
urat
ion,
ms
Tran
smem
bran
e vo
ltage
, mV
Tran
smem
bran
e vo
ltage
, mV
2APD
16
Multistability - the coexistence of different dynamical regimes of cardiac cell-model at a fixed set of stimulation parameters
Multistability as lability invariantMultistability as lability invariant2/30 cmAI µ= 2/40 cmAI µ=
ms
ms
2:1
1:1 2:2
4:2
2:1
1:1
4:2
/30 cmAI st µ= 2/40 cmAI st µ=(A
PD
)(A
PD
)m
sm
s
1:1
4:3
1:1
4:3
M U
L T
I S
T A
B I
L I T
Y
M U
L T
I S
T A
B I
L I T
Y
actio
n po
tent
ial d
urat
ion,
actio
n po
tent
ial d
urat
ion,
(AP
D)
(AP
D)
=12
0 m
s
2:2
M U
L T
I S
T A
B I
L I T
Y
M U
L T
I S
T A
B I
L I T
Y
actio
n po
tent
ial d
urat
ion,
actio
n po
tent
ial d
urat
ion,
CI=
120
ms
M U
L T
I S
T A
B I
L I T
Y
M U
L T
I S
T A
B I
L I T
Y
actio
n po
tent
ial d
urat
ion,
actio
n po
tent
ial d
urat
ion,
1:1 1:1 4:34:3M U
L T
I S
T A
B I
L I T
Y
CI=
150
ms
M U
L T
I S
T A
B I
L I T
Y
Ste
ady
valu
esS
tead
y va
lues
ofofac
tion
pote
ntia
l dur
atio
n,ac
tion
pote
ntia
l dur
atio
n,
CI
Ste
ady
valu
esS
tead
y va
lues
17Preliminary stimulation: PCL=180Pacing cycle length, (Pacing cycle length, (PCL) PCL) msms
Ste
ady
valu
esS
tead
y va
lues
Multistability as variability invariantMultistability as variability invariantm
s 00 75.0;75.0;06.0 ffddCaG ττττ === 00 5.0;5.0;08.0 ffddCaG ττττ ===
2:1
1:1
4:2
(AP
D)
ms
1:1
2:1
75.0;75.0;06.0 ffddCaG ττττ === 5.0;5.0;08.0 ffddCaG ττττ ===
1:1
4:3M
U L
T I
S T
A B
I L
I T Y
acti
on
po
ten
tial
du
rati
on
,(A
PD
)
=12
0 m
s
M U
L T
I S
T A
B I
L I T
Y
1:1
V,mV
2:2
M U
L T
I S
T A
B I
L I T
Y
acti
on
po
ten
tial
du
rati
on
,
CI=
120
ms
M U
L T
I S
T A
B I
L I T
Y V,mV
M U
L T
I S
T A
B I
L I T
Y
acti
on
po
ten
tial
du
rati
on
,
M U
L T
I S
T A
B I
L I T
Y
2:1
1:1 4:3M U
L T
I S
T A
B I
L I T
Y
=15
0 m
s
Ste
ady
valu
eso
fac
tio
n p
ote
nti
al d
ura
tio
n,
M U
L T
I S
T A
B I
L I T
Y
1:1Time, ms
CI=
1
Ste
ady
valu
es
18Preliminary stimulation: PCL=1802/30 cmAI st µ=
Pacing cycle length, (PCL) msSte
ady
valu
es
Basins of attraction Basins of attraction -- Vulnerable windowsVulnerable windows
2:1 PCL=180 ms PCL=152 msac
tion
pote
ntia
l dur
atio
n, m
sac
tion
pote
ntia
l dur
atio
n, m
s
4:2
4:2
PCL=180 ms PCL=152 msac
tion
pote
ntia
l dur
atio
n, m
sac
tion
pote
ntia
l dur
atio
n, m
s
Tran
smem
bran
eTr
ansm
embr
ane
volta
ge, m
Vvo
ltage
, mV
4:31:1
actio
n po
tent
ial d
urat
ion,
ms
actio
n po
tent
ial d
urat
ion,
ms
Tran
smem
bran
eTr
ansm
embr
ane
volta
ge, m
Vvo
ltage
, mV
CI=120 ms2:2
actio
n po
tent
ial d
urat
ion,
ms
actio
n po
tent
ial d
urat
ion,
ms
1:1 4:3
-84
Tran
smem
bran
eTr
ansm
embr
ane
volta
ge, m
Vvo
ltage
, mV
Ste
ady
valu
esS
tead
y va
lues
ofofac
tion
pote
ntia
l dur
atio
n, m
sac
tion
pote
ntia
l dur
atio
n, m
s
2/30 cmAI st µ=100100
Ste
ady
valu
esS
tead
y va
lues
CI=150 msst µ=
Pacing cycle length, ms100
4:20 50 100 150 200 250 300 350 400 450 500
-100
-50
0
50
100
=113ms 1:1
APD
1000 50 100 150 200 250 300 350 400 450 500
-100
-50
0
50
100
2:21APD =151ms =33ms
2APD
100
4:3
Ste
ady
valu
esS
tead
y va
lues
190 50 100 150 200 250 300 350 400 450 500
-100
-50
0
50 =183ms =165ms 4:21APD
2APD
0 50 100 150 200 250 300 350 400 450 500-100
-50
0
50 =179ms2:1
APD
1APD
1APD2
APD
0 50
100 150
200 250
300
350 400 450 500-100
-50
0
50 =181ms =118ms
=32ms
4:3
20
ЗаключениеЗаключение� Показана возможность использования
бифуркационного анализа для поиска инвариантов бифуркационного анализа для поиска инвариантов в сложных системах.
� Установлен механизм мультистабильности в модели � Установлен механизм мультистабильности в модели электрической проводимости клетки миокарда.
� Обнаружены бассейны притяжения устойчивых � Обнаружены бассейны притяжения устойчивых режимов на кривых потенциала действия миоцита, которые объясняют существование опасных окон уязвимости на ЭКГ-сигнале .уязвимости на ЭКГ-сигнале .
� Показано, что механизм мультистабильности инвариантен как по отношению к процессу инвариантен как по отношению к процессу управления, так и по отношению к вариабельности состояний клетки.
21
Stay in good health!
Listen to your heart....Listen to your heart....
Thank you!Thank you!Thank you!
22