神经重症与应激性溃疡

浙江大学医学院附属第二医院 脑重症医学科 胡颖红

主要内容

神经危重症中的胃肠道粘膜损害：文献告诉我们了什么？

预防和治疗应激性溃疡出血：我们如何选择？

应激性溃疡 机体在各类严重创伤、危重疾病或严重心理障碍等应激状态下发生的食管、胃或十二指肠等部位急性糜烂或溃疡，临床主要表现为上消化道出血，少数可并发穿孔

占上消化道出血 15% ～ 30% 急性胃粘膜病变、应激性胃糜烂、急性应激性出血、应激相关性胃粘膜损伤……

应激性溃疡

应激性溃疡

应激性溃疡

应激性溃疡出血

出血性应激性溃疡的内镜特点

基底洁净

血管透见

血痂覆盖

活动性出血

应激性溃疡和神经危重症

应激性溃疡已被大量文献证实在危重症患者中的发生率明显增加，在神经危重症的研究也日益增多

应激性溃疡的历史 1841 Carl Rokitansky 首先提出应激性溃疡的神经

基础机制 Handbuch der pathologischen Anatomie, vol 3. Braunmueller und Seidel: Wien;1842 p. 197.

1932 经典著作： H. Cushing. Peptic ulcer and the interbrain. Surg Obst,1932, 55: 1-34. 文章定义Cushing 溃疡 - 升高的 ICP 伴随的胃溃疡

事实上的称谓： Rokitansky-Cushing syndrome 目前提出的机制：迷走神经刺激胆碱能神经元，

直接刺激胃壁细胞的 M3 受体，激活了第二信使，刺激 IP3/Ca2+ 而激活 H+/K+ ATP 泵，导致胃酸分泌的增加，最终导致胃粘膜的侵蚀

应激性溃疡病因

Quenot JP, et al. When should stress ulcer prophylaxis be used in the ICU? Curr Opin Crit Care. 2009;

Kamada T, et al.Gastrointestinal bleeding following head injury: a clinical study of 433 cases. J Trauma. 1977;17(1):44–7.

颅内高压是脑损害的共同表现。合并有一个或是更多的上述高危因素则更容易导致胃溃疡的发生

TBI 的患者的溃疡发生率和颅脑损伤的严重程度相关，而是否有别的高危因素无关

分类

应激性溃疡：重伤、危重病、心理应激…… Cushing 溃疡：颅脑疾患 Curling 溃疡：重度烧伤 药物性溃疡： NSAIDs 、酒精……

柯兴溃疡（ Cushing`s ulcer）

神经内、外科

即神经源性溃疡，是神经内、外科常见并发症，发生率高

随着病情的加重而呈增高趋势

以严重脑部疾病或颅脑外伤，如脑血管意外、脑肿瘤、脑创伤、颅脑手术后等为基础

以胃酸分泌增多为主要生化特征

重症监护病房 急诊病房

烧伤溃疡（ Curling ulcer）

烧伤整形科 重症监护病房 急诊病房

由于大面积烧伤后及烧伤恢复期间出现的出血，

发病急、发病率高、发现晚、愈合慢

重度烧伤患者， 83.5% 发生急性胃粘膜损伤， 72 小时之内有 63% 发生十二指肠粘膜损伤

约 1/3 在预防治疗之前就发展为溃疡，约50% 发生出血，危及生命

约 70% 继发脓毒血症 (G － )

缺血性溃疡（ Ischemic ulcer）

重症监护病房 骨科胸外科 急诊病房

由败血症、外伤、休克或其他重症引发胃粘膜缺血，粘膜、毛细血管通透性升高，最后导致粘膜损伤、溃疡形成而出血

因应激性溃疡大出血发生突然且多无自觉症状，故严重骨伤伴有休克、严重感染、胸腹部损伤者应高度警惕

药物及酒精引起的溃疡

酒精及非甾体抗炎药物（解热镇痛药物、皮质醛固酮类药物）治疗期间导致消化道粘膜损伤可引发出血

流行病学：各种应激状态下 上消化道出血发生率基础疾病 胃十二指肠出血发生率(%)

手术 3.2∽10.9

颅脑创伤 10.4∽73.6

大面积烧伤 18.9∽37.0

脑血管意外 14.7∽55.6

多脏器功能衰竭 43.5∽85.0

流行病学：颅脑疾患 作者 病种 SU(%)

SUB (%)Gudeman 颅脑外伤 : 中度

4 重度

80Brown 颅脑外伤 : 重度

90胡维杰 颅脑外伤 100

25 Chen 危重非创伤性疾患

42.9301 医院 脑血管意外

4张禹 脑血管意外

7.7Karch( 尸检 352 例 ) 脑肿瘤和脑出血

12.5Spencer( 尸检 274 例 ) 脑肿瘤

54

流行病学： ICU

作者 病种 SUB (%)

Schuster 内科重症 6

Cook 内科重症 4.4

严重败血症 5-10

曾伦 剖胸手术 2.3

田锋 剖胸手术 1.23

国外 剖胸手术 0.22-6.50

创伤 20

郑树国 重症胰腺炎 11.6

Karch( 尸检 352 例 ) 严重非颅脑疾患 6

Spencer( 尸检 666 例 ) 严重非颅脑疾患 26

应激性溃疡临床特征

原发病愈重，发病率愈高 发病时间相对集中： 1~2周 多无前驱症状，常被原发病掩盖：易被忽视

主要表现：呕血、黑便（ 5~10% ）

大量出血 （ 2~ 5% ）

应激性溃疡发生机制 神经内分泌失调 胃粘膜保护机制削弱 胃粘膜损伤因素作用增强

多因素综合作用的结果！

应激源

神经中枢 室旁核 边缘系统

神经介质 TRH 5-HT NE …

交感肾上腺髓质儿茶酚胺

肾上腺皮质外周神经体液

副交感胆碱能神经

血管收缩

？？？

平滑肌收缩胃酸分泌

SU

发生机制 (1)：神经内分泌失调

发生机制 (2)：保护机制削弱 粘膜屏障功能破坏

黏液碳酸氢盐屏障破坏 胃黏膜屏障通透性升高 胃黏膜疏水性降低

微循环障碍 GMBF 降低 微血管通透性升高 调节障碍（ NO 、 ET 、 PAF 、组胺、 LTs 等）

上皮更新抑制 应激抑制上皮增殖

EGF 、 TGFα 、EGFR 表达减弱

胃肠动力紊乱 胃肠激素改变

发生机制 (3)：损伤因子作用增强 胃酸损伤作用增强 胆汁反流增加 炎性介质产生增加 局部酸碱失衡、缺氧等代谢紊乱

胃酸在应激性溃疡发生中的作用 胃酸分泌

亢进： Cushing 溃疡 抑制：休克等多数应激状态

应激时 胃酸逆流增加 黏膜处理酸能力减弱

清除或抑制胃酸分泌防治 SU

胃酸损伤作用增强！

脑外伤后胃液 pH及胃粘膜损伤面积的变化

胃液 pH 损伤面积 (mm2)

对照组 3.18±0.05 0

伤后 30min 1.73±0.04* 0 1h 1.76±0.05* 2.00±1.15 2h 1.78±0.03* 4.28±3.35∆ 4h 1.96±0.04*∆ 6.86±2.41∆ 8h 2.04±0.07*∆ 9.57±3.64∆

16h 3.58±0.50*∆ 28.71±9.76∆

与对照比 * P<0.05 与前一时相比 P<0.05

颅脑手术前后胃内 pH的变化 (n=10,x±s)

平均 pH pH ＜ 4 时间百分率 ( %)

术中 3. 3± 0. 4 63. 0± 20. 1

术前 2. 1± 0. 7* * 98. 3± 18. 4*

术后 0. 8± 0. 2* * 99. 8± 37. 6*

与术后比 * P ＜ 0. 05 * * P ＜ 0. 01

预防和治疗应激性溃疡出血

我们如何选择

胃腺的结构

胃酸的分泌

胃酸分泌的调控

控制胃内 PH值药物 抗酸剂

制酸剂 H2 受体阻滞剂 (H2RA) 胃泌素受体拮抗剂－谷丙胺 M1 受体拮抗剂－哌仑西平 质子泵抑制剂 (PPI)

抗酸剂 抗酸药为一类能中和胃酸的弱碱性物质， 可减轻胃酸对消化道黏膜的侵蚀及对溃疡面的刺激， 减轻疼痛， 促进溃疡愈合

临床常用的抗酸药包括铝碳酸镁、 氢氧化镁、 三硅酸镁、 氢氧化铝、 碳酸钙等

药物餐后服用可延长其作用时问， 一般临 床给药为一天 7 次， 每次餐后 1h 、 3h 及临睡前各一次

H2受体拮抗剂（ H2RA）

机制：选择性竞争结合壁细胞 H2 受体发挥强的抑酸括性 ， 并能减少胃蛋白酶的分泌

常用药物： 西咪替丁 : 持续静脉滴注也是 FDA 批准用于预防应激性溃疡出血的方法之一

雷尼替丁：第二代 H2RA ，药理作用与体内过程均与西咪替丁类似， 但抑酸作用比西咪替丁强 5-12 倍

法莫替丁：第三代 H2RA ，抑酸，增加胃黏膜血流量，维持胃黏膜前列腺素及糖蛋白含量

三种 H2RA药理参数西咪替丁 雷尼替丁 法莫替丁

常用剂量（治疗量 维

持量） (mg/d)

800/400 300/150 40/20

平均生物利用度（％） 60 ～ 80 50 ～ 60 40 ～ 50

血浆半寿期（ h ） 2 ～ 2.5 2.5 ～ 3 3 ～ 3.5

抑制 50 ％酸分泌血浆浓度

(ng/ml ）

500 ～ 600 100 ～ 200 20 ～ 30

24 小时抑酸率（％） 60 70 70

口服剂量尿中排出率（％） 60 ～ 70 60 ～ 70 60 ～ 70

质子泵抑制剂（ PPI）

机制： PPIs 通过不可逆的抑制 胃内壁细胞 H+-K+-ATP 酶而阻止胃酸的最终分泌， 对组胺、 五肽胃泌素以及刺激迷走神经引起的 胃酸分泌有 明显 的抑制作用， 对 H2RAs不能抑制的由二丁基环腺苷酸引起的胃酸分泌也有强而持久的抑制作用

常用 PPI ： 奥美拉唑 兰索拉唑 潘妥拉唑 雷贝拉唑 埃索咪拉唑

中国指南推荐使用抑酸药预防和治疗应激性溃疡及其出血

严重创伤、高危人群的预防： 胃内 pH迅速上升至 4 以上

应激性溃疡并发消化道出血的治疗 迅速提高胃内 pH ，使之上升至 6 以上，以促进血小板聚集和

防止血栓溶解，创造胃内止血必要条件 推荐的用药是 PPI针剂

中华医学杂志编辑委员会 . 应激性溃疡防治建议 . 中华医学杂志 2002;82:1000-1001

如何预防？ — — 应激性溃疡出血的预防

应激性溃疡高危人群 高龄（≥ 65岁） 严重创伤 休克 严重感染、败血症 严重黄疸 多脏器功能衰竭

合并凝血系统疾病 脏器移植 长期使用免疫抑制剂 长期肠道外营养 原有溃疡病史 长时间机械通气

美国 ASHP推荐高危人群 凝血机制障碍 机械通气≥ 48h 1年内胃肠出血史 以下危险因素≥ 2 个

败血症 ICU≥7d OB(+)≥6d 大量皮质激素（≥ 250mg/d 氢考）

Glasgow昏迷积分≤ 10

烧伤面积≥ 35% 多发创伤 脊髓损伤 脏器移植 肝衰或肝部分切除

ASHP推荐 1999

预防措施 积极处理原发病 纠正休克，改善微循环

补充血容量 加强支持治疗

保护重要脏器功能 防治感染 维持酸碱平衡 有溃疡病史者术前内镜检查，判断溃疡期相

慎用胃黏膜损害性药物高危人群：

胃管持续吸引或用 24h 胃内 pH监测仪早期进食维持胃液 pH>4应用胃粘膜保护剂每日检查大便隐血粘膜内 pH监测

预防关键：升高胃内 pH

抗酸剂 铝镁合剂……

抑酸剂 质子泵抑制剂 H2 受体阻滞剂

早期应用 维持胃内 pH ≥4.0

胃内 pH值的重要性

胃内 pH>4 是预防应激性溃疡的关键

保持 pH>6 是非静脉曲张性上消化道出血的治疗关键

Crit Care Med 2002;30(suppl6):S351-S355,中华内科杂志 . 2005； 44 ， Gastroenterology.1978;74:38-43

维持 pH≥4.0

例数 上消化道出血发生率(%)

pH<4.0 pH>4.0

39 例 55 0

77 例 18 0

77 例

PH<3.5 pH>3.5 100 0

Days 应用普及率（%） 临床有效率(%)

H2拮抗剂 67% 10～15%

硫糖铝 24% 15～40%

质子泵抑制剂 9% 85～95%

应激性溃疡预防药物应用普及率及疗效比较

如何治疗？

— — 止血机制：血小板凝聚 — — 止血关键：制酸

0

10

20

30

40

50

60

70

7.5 7.2 6.8 6.6 6.4

pH

聚 集 率

不同 pH 对血小板聚集率的影响

不同 pH 下血小板的聚集率

0

24

13

77

0

20

40

60

80

100

7.3 6.8 6.1 5.9pH值

血小

板聚

集 率 （

%）

pH 与人胃蛋白酶活性

0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0 1 2 3 4 5

pH

胃 蛋白酶

活性（OD 28

0nm)

pH 1~ 4 之间有两 个最适 pH,可溶解纤维蛋白血栓

pH 4 时活性

明显降低

pH 6 以上时活

性 完全丧失

在酸性环境中胃蛋白酶增强血小板解聚

0

10

20

30

40

50

60

70

80

pH 7.3 pH 4.8

血小

板 解 聚 率 （

%） **

胃蛋白酶

对照

将胃内 pH 仅提高到 4 以上仍不够理想！

胃内 pH 对止血过程的影响

止血过程为高度 pH敏感性反应

酸性环境不利止血 pH 7.0 止血反应正常

pH 6.8 以下 止血反应异常

pH 6.0 以下 血小板解聚 CT 延长 4 倍以上

pH 5.4 以下 血小板聚集及凝血不能

pH 4.0 以下 纤维蛋白血栓溶解

抑制胃酸胃内 pH 持续 > 6 的意义

部分恢复血小板聚集功能 使凝血反应得以进行 使胃蛋白酶失活，稳定已形成的血栓 持续阻止胃酸分泌，巩固内镜治疗疗效

控制胃部 pH 值在治疗上消化道出血中的作用 pH 4.0 时胃蛋白酶失活 pH 5.5 血小板产生凝血作用

凝血因素 促进血小板的聚集 阻止纤维蛋白水解

粘液屏障因素 保持粘液 - 碳酸氢盐屏障功能

质子泵抑制剂及组胺受体阻滞剂静脉注射后再出血率的比较

Days PPI(%) H2-blockers (%) P value

3 4.2 20 P＜0.001

7 5.8 21.7 P＜0.001

30 6.7 22.5 P＜0.001

抑酸治疗 在酸性环境下血凝块的稳定性下降 血小板聚集需要 pH>6.0 血凝块溶解发生于 pH<6.0 尚无令人信服的数据支持 H2 受体拮抗剂可靠和恒定地增加胃内 pH至 6

质子泵抑制剂显示对溃疡出血患者有效

要点 神经重症患者应激性溃疡发生率相对较高 , 与预后相关

制酸药物是防治应激性溃疡的主要方法

要重视应激性溃疡的综合防治