4 holinergici

1

HOLINERGICI; ANTIHOLINERGICI

�Autonomni nervni sistem-deo nervnog sistema koji

kontroliše visceralne funkcije.

�Parasimpatikus i simpatikus.

�Dva glavna neurotransmitera u autonomnom nervnom

sistemu su acetilholin i noradrenalin.

�Holinergička transmisija:preganglijski neuroni parasimpatikusa i simpatikusa

postganglijski neuroni parasimpatikusa

neka postinaptička vlakna simpatikusa (znojne i pljuvačne žlezde)

�Parasimpatomimetici, parasimpatolitici

2

parasimpatikus

simpatikusHolinergičkinikotinski receptor Adrenergički

postganglijski neuron

Adrenergički receptor

Holinerg. pregangl.neuron

Holinerg. Pregangl.neuron

Autonomna ganglija

Autonomna ganglija

Holinergičkinikotinski receptor

Holinergičkipostgangl.neuron

Holinergički muskarinskireceptor

Ciljnotkivo

Ciljnotkivo

C H 3 -N -C H 2 -C H 2 -O -C -C H 3

OC H 3

C H 3

α β+

Holin

Acetilholin

2-acetoksi-N,N,N-trimetiletanamonijum (hlorid)

Propadanje holinergičkih naurona: Alchajmerova bolest.Autoimuna bolest: miastenia gravis.

N,N,N-trimetiletanolamonijum katjon

3

Biosinteza acetilholina

holin acetil-transferaza AcetilholinholinAcetil CoA

1. transport holina2. acetilovanje holina3. skladištenje ACh

holinAcCoA

CoA ACh

CAT

Biosinteza acetilholina

postsinaptička ćelijaAcetilholinesteraza (AchE)

Holinergički receptor

Akson

Holin

Acetat

ACh nastaje iz holina i acetil CoA

U sinaptičkoj pukotini

deluje Ach esteraza

Holin se transportuje

nazad u akson

Vezikula

Mitohondrija

Acetilholin

4

Holinergički receptori

N

∗N

CH3

nikotinski nikotinski --nikotinnikotin muskarinski muskarinski -- muskarinmuskarin

-muskarinski receptori (srce, glatki mišići, egzokrine žlezde)-nikotinski receptori (autonomne ganglije, nadbubrežna žlezda, skeletni mišići)

(S) 3-(1-metil-pirolidinil-2)-piridin[(2S)-(2α, 4β, 5α)-tetrahidro-4-hidroksi-N,N,N, 5-tetrametil-2-furan]-metan-amonijum bromid

Amanita MuscariaTobacco

∗

HO

H3CN CH3

CH3

CH3

∗O

∗

Ćelmembrana

Pet glikoproteinskih jedinica

ReceptorMesto vezivanja Glasnik

KKatatjjononskski i jonski kanaljonski kanal::

NiNikkotinotinski ski receptor receptor

Ćelmembrana

Indukovanapromena

jonski kanal otvoren

Ach, nikotin

5

Mesto vezivanja

α

α

γ

δ

β

Dva mesta vezivanja, uglavnomDva mesta vezivanja, uglavnomna na aa--subsubjedinicijedinici

jjononskiski kkananaall

2x2xαααααααα, , ββββββββ, , γγγγγγγγ, , δδδδδδδδ subsubjedinicejedinice

Mesto vezMesto veziivanjavanja

NiNikkotinotinski ski receptor receptor

ĆĆeellmembranmembranaa

αααααααα

ααααααααδδδδδδδδ

ββββββββ

γγγγγγγγ

N1 i N2

zatvoren

glasnik

Indukovana promena

otvoren G-proteinvezan

G-proteindisosuje

MusMuskkarinarinskiski receptorreceptor--G ProteinG Protein vezanvezan receptorreceptor

Aktivno mesto(zatvoreno)

Enzim

subjedinica

Enzim

Aktivno mesto(otvoreno)

Intracelularnareakcija

6

M1-”nervni”, u CNS, perifernim neuronima, parijetalnim ćelijama želuca, spora ekscitacija.Efekti – više funkcije mozga, memorija, učenje, Alchajmer !!!

M2-”srčani”, smanjenje frekvence rada srca i kontraktilnostiEfekti – smanjenje snage i kontraktilnosti srčanog mišića

M3-”žlezdani”-sekrecija, kontrakcija visceralnih glatkih mišića (↑peristaltika-kolike), ↑tonus gl. m. mokraćne bešike, bronhokonstrikcija) i relaksacija krvnih sudovaEfekti – kontrakcije i sekrecije ( pljuvačne žlezde, pankreas, bronhije)

5 M receptora, samo se 4 funkcionalno i farmakološki razlikuju, tri tipa su dobro opisana

M4 receptori kao i M2 imaju inhibitornu ulogu. M5 su takođe kao M1 i M3 aktivatorni receptori.

O

C

H

H

OMe

H

H

Me

N

Me

Me

•• SSlobodna rotacija oko jednostrukih lobodna rotacija oko jednostrukih vvezaeza•• Veliki broj moguVeliki broj moguććih konformacijaih konformacija•• Aktivna konformacija nije nuAktivna konformacija nije nužžno i najstabilnija !no i najstabilnija !

AAkktivtivnana kkonformaonformacija cija acetacetiilholinlholinaa

7

Estarska grupa

Kvaternerna amonijum grupa

Etilenski most

120◦

80◦ (torzioni ugao ravni estra i N+)

RigidRigidni ni analoanalozi zi acetacetiilholinlholinaa

•• RotaRotacija ogranicija ograniččena prstenomena prstenom•• Smanjen broSmanjen brojj mogumoguććih konformacijaih konformacija•• DefinDefiniišše rastojanje e rastojanje estrestra i a i N N

AAkktivtivnana kkonformaonformacija cija acetacetiilholinlholinaa

Muskarinskireceptor

ON

4.4A

Nikotinski receptor

ON

5.9A

MUSKARIN

OMe CH2NMe3

HO

CH2NMe3Me

O

O

O

OMe

NMe3

H

H

8

•• Uticaj susednih grupaUticaj susednih grupa

•• PovePoveććava elektrofilnost karbonilne grupeava elektrofilnost karbonilne grupe

•• PovePoveććava se osetljivost prema nukleofilimaava se osetljivost prema nukleofilima

Nestabilnost Nestabilnost acetacetiilholinlholinaa

O

C

O

Me3N

H3C

δ −δ −δ −δ −

δ +δ +δ +δ +

II Etilenski most

III Amonijum grupaI Acetil grupa

ACh-Stabilan samo u kristalnom stanju, nema značaja u terapiji kao lek.

I-vezuje se za receptor, zamena sa karbaminskom kis.

II- izomerizacija β-muskarinsko dejstvo, α-nikotinsko

III- hidrosolubilnost, vezivanje za receptor

Me ONMe3

O

9

Kvaternerni N je esencijalanKvaternerni N je esencijalan

OCMe3H3C

O

ONMe2H3C

O

Etilenski mostEtilenski most

O NMe3H3C

O

OH3C

O

NMe3

ONMe3H3C

NMe3H3C

EstEstarar

Neaktivni analoziNeaktivni analozi

Minimum Minimum dvedve metmetiil l grupgrupe na ke na kvvaternernom azotuaternernom azotu

neaktivanneaktivan

ON

H3C

O Et

Et

Et

aktivanaktivan

ON

H3C

O Et

Me

Me

AAcetocetoksi ksi grupgrupa se ne moa se ne možže e ““produprodužžavatiavati””

neaktivanneaktivan

ONMe3

O

H3C

10

ZakljuZaključčakak::•• VVezivanje ezivanje Ach Ach za receptorza receptor•• MetMetiil l grupgrupee ““fitujufituju”” u hidu hidrrofobni dofobni džžepep•• EstEstar se vear se vežže vodonie vodoniččninimm vezama vezama •• Kvaternerni azotKvaternerni azot--jonskim vezamajonskim vezama

SAR SAR za acetilholinza acetilholin

M e ON M e3

O

Trp-307Asp311

Trp-613Trp-616

Asn-617

O N

HH

CO2

Mesto vezivanja Mesto vezivanja ((musmuskkarinarinski receptorski receptor) )

hidrofobni džep

hidrofobni džep

hidrofobni džepO O

CH3

N

CH3

CH3

CH3

H-veze

Jonske veze

11

•• MoguMogućća indukovana dipol dipol interakcija izmedju a indukovana dipol dipol interakcija izmedju 44ººazota i hidrofobnih aromatiazota i hidrofobnih aromatiččnih prstenova na mestu nih prstenova na mestu vezivanja vezivanja

•• NN++ induindukuje dipol u aromatikuje dipol u aromatiččnom prstenunom prstenu

R

NMe3d d --d d --

d +d +d +d +

Mesto vezivanja Mesto vezivanja ((musmuskkarinarinski receptorski receptor) )

HolinergiciLekovi koji stimulišu parasimpatikus

Holinergici-parasimpatomimetici - agonisti holinergičkih receptora

� direktno dejstvo na receptor

� indirektno dejstvo na acetilholinesterazu

12

Direktni hDirektni holinergiolinergiččkiki agonistagonistii

AcetAcetiilholinlholin kao agonistakao agonista

Prednost:Prednost:•• Prirodni glasnikPrirodni glasnik•• Lako se sintetiLako se sintetiššee

Nedostaci:Nedostaci:•• Lako podleLako podležže e hhidroliziidrolizi u stu stoomaku maku ((kiselo katalizovanakiselo katalizovana))•• Lako hidrolizuje u krvotokuLako hidrolizuje u krvotoku ((esteraesterazze)e)•• NNe pokazuje selektivnost prema e pokazuje selektivnost prema ttipu receptoraipu receptora•• NNe pokazuje selektivnost izmedju ciljnih organae pokazuje selektivnost izmedju ciljnih organa

Ac2ONMe3+

O HO NMe3 NMe3AcO

Holinergički agonisti

Sintetisani sa ciljem:

• Stabilnost u kiseloj sredini i na esteraze

• Selektivnost za holinergičke receptore

• Selektivnost izmedju muskarinskih i nikotinskihreceptora

• Poznavanje mesta vezivanja

• Odgovarajuće veličine

• Odgovarajuće farmakofore - estar i 4 azot

13

KoriKoriššććenje sternih efekataenje sternih efekata

•• ŠŠtiti estar od nukleofititi estar od nukleofilla i enzima a i enzima

•• VeiVeiččina ina ““sternog sternog šštitatita”” je znaje značčajna ajna

•• Dovoljno velikDovoljno velikii da zada zašštiti od hidrolizetiti od hidrolize

•• Dovoljno mali da fituje za receptorDovoljno mali da fituje za receptor

DDizajnizajn holinergiholinergiččkih kih agonistagonistaa

MetaholinMetaholin

OsobineOsobine• Tri puta stabilniji od Ach• Povećanje R (Me) povećava se stabilnost ali smanjuje aktivnost• Selektivan za muskarinske receptore• S-enantiomer je aktivniji od R-enantiomera• Stereohemijski odgovara muskarinu• Ne koristi se klinički

Asimetrični centar

Sterno ometa esterazei nukleofini napad

HCH2NMe3Me

Me

O

O

(S) (R)

Me

O

O

H

Me CH2NMe3

Me ONMe3

O Me

*


MUSKARIN

OMe CH2NMe3

HO

14

KoriKoriššććenje elektronskih faktotraenje elektronskih faktotra

•• Zamena acetatnog estra karbamatnim Zamena acetatnog estra karbamatnim •• StabiliStabilizuje se karbonilna gruzuje se karbonilna gruppaa

H2NC

O

C

O

H2Nδ +δ +δ +δ +

H2N

C

Oδ −δ −δ −δ −

=


OsobineOsobine•• Otporan na hidrolizuOtporan na hidrolizu•• Dugo delovanjeDugo delovanje•• NHNH22 ii CHCH33 iste veliiste veliččine (ine (““fitujufituju”” za hidrofobni za hidrofobni ddžžeepp))•• NHNH22 = = bioibioizzosterosterii•• MusMuskkarinarinskskaa aktivnostaktivnost = = ninikotinska kotinska aaktivnostktivnost•• KodKod glauglaukkomaoma

KKarbaholarbaholO

C

O

H2NNMe3


15

SterSterni ni + + EleElekktrontronski ski fafakktortorii

OsobineOsobine

•• Veoma stabilanVeoma stabilan

•• OralOralno aktivanno aktivan

•• SeleSelektivan za muskarinske receptorektivan za muskarinske receptore

•• SStimultimuliišše e GI GI i i urinarurinarni trakt posle operacijeni trakt posle operacije

BetaneholBetanehol*H2N

C

O

ONMe3

Me


UUpotreba holinergipotreba holinergiččkih kih agonistagonistaa

MusMuskkarinarinski ski seleselekktivtivni ni agonistagonistii

•• TretmTretmanan glauglaukkomaoma

•• SStimultimuliišše e GI GI i i urinarurinarni trakt posle operacijeni trakt posle operacije

•• TretmTretmanant t nekih srnekih srččanih oboljenjaanih oboljenja--smanjuju smanjuju kontraktilnost i frekvencu srkontraktilnost i frekvencu srččanog radaanog rada

16

3-etildihidro-4-[(1-metil-1H-imidazol-5il) metil]-2(3H)-furanon

Pilokrapin (3S, 4R)

3R,4R3R,4R – izopilokarpin (inaktivan stereoizomer)

Nestabilan u baznoj sredini-epimerizacija, otvaranje laktona.

Antidot, kod suvoće usta.

prirodni

OO

H3C

N

NCH3

2

3 4

1

1

2

3

4

5

+ Cl-

* *

H

SAR holinergika+

+

7 A

5 Ao

o

H o l i n e sta r

M u sk a r i n

P i l o k a r p i n

N i k o t i nHH 3 C

C H 3

H

NO

O

R

NO H

O

C H 3

NN

N

O

O

N

C H 3

+

+

17

Indirektni holinergici-inhibitori Ach-esteraze

�reverzibilni inhibitori enzima

�ireverzibilni inhibitori enzima

kvaternerni alkoholi (vezivanje elektrostatičkim silama)

karbamati (kovalentno vezivanje)

organofosfati (kovalentno vezivanje, ireverzibilno)

-miastenia gravis-glaukoma-lečenje simptoma Alchajmer-ove bolesti-insekticidi

Receptoriacetilholina

Miastenia gravis

Holinergički neuron Holinergički neuron

blokiran signal

antitela

Razgradjeni receptori

Ach receptori

18

AcetAcetiilholinesteralholinesterazaza

AcetAcetiilholinesteralholinesterazaza enzenzimim

......

...

NervNerv 11NervNerv 22

SignalSignal

UlogaUloga•• HHidrolizuje i deaktivira Achidrolizuje i deaktivira Ach


aakktivtivanan nneeaakktivtivanan

HHiidroldrolizaiza

Acetilholin

CH3

C

O

O

Holin

+ NMe3

C

O

CH3 OH

Sirćetna kiselina

NMe3HO

19

•• Inhibitor Inhibitor blokblokira ira acetacetiilholinesteralholinesterazuzu

•• Ach Ach se mose možže vezati za receptore vezati za receptor•• EnzEnzimski imski inhibitor inhibitor ima isti efekat ima isti efekat

kao holinergikao holinergiččki ki agonistagonist

22oo MessageMessage

NervNerv 22

EnzEnziimmskiski inhibitorinhibitor((AntiholinesteraAntiholinesterazaza))

EfEfekat ekat inhibiinhibicijecije

AchAch


Reverzibilni inhibitori AchE

1) kompleks enzim inhibitor

2) disocijacija kompleksa

Klinički značajni:

-aril karbamati(estri karbaminske kiseline i fenola, FIZOSTIGMIN)

-alkil karbamati(estri karbaminske kiseline i alkohola, KARBAHOL i BETANEHOL)

Pirolo [2,3-b] indol

20

Acilenzim intermedijert1/2 = mikrosekundi

Karbamoilenzim intermedijert1/2 = 15-20 min

Fosforilenzim intermedijert1/2 ~ h ili dani

AchE AchE Inaktivni AchE

brzo sporo

Ach+AchE Fizostigmin+AchE DFP+AchE

dugo

Reverzibilni iReverzibilni innhibitori acetilholinesterazehibitori acetilholinesteraze

FizFizostigminostigmin

•• Prirodni proizvodPrirodni proizvod•• KKarbamatarbamat znaznaččajan za dejstvoajan za dejstvo (e(ekvkvivalentivalent estrestruu Ach)Ach)•• AromatiAromatiččni prsten je znani prsten je značčajanajan•• PPiirolidinrolidinskiski N N znaznaččajan ajan ((jonizojonizovvan na fizioloan na fiziološškom kom pH)pH)•• PPiirolidinrolidinski ski N N je ekvivalentan 4 N je ekvivalentan 4 N AchAch

Pirolidin NN N

MeOC

O

NMe

H

Me MeKarbamat

(3aS-cis) 1,2,3,3a,8,8a-heksahidro-1,3a,8 –trimetil pirolo[2,3-b] indol -5-ol-metilkarbamat

3o amin

21

N N N N

Fizostigmol (ezerolin) Rubrazerincrvene boje

AnaAnallozi fizozi fizostigminostigminaa

•• Pojednostavljen analogPojednostavljen analog•• PodloPodložžan hidrolizian hidrolizi•• Prolazi HEB kao slobodna bazaProlazi HEB kao slobodna baza•• CNS CNS nenežželjeni efekteljeni efektii

•• Potpuno jonizovanPotpuno jonizovan•• Ne prolazi HEBNe prolazi HEB•• NNema ema CNS CNS nenežželjene efekteeljene efekte•• Stabilniji na hidrolizuStabilniji na hidrolizu•• Dimetil grupa poveDimetil grupa poveććava ava

stabilnoststabilnost

MiotinMiotin

C

N

O

O

H

Me

Me

CHNMe2

(jonizovan na fiziol.pH)

NeostigminNeostigmin

NMe3OMe

N

Me

C

O

4o amin3o amin

22

CN

O

OAr

H

Me

δδ

-

+:

Me

N

H

C OAr

O

OH

::

MeN

H

C

OH

OMeNH2

+CO2

H2O

Mehanizam hiMehanizam hidroldrolizeize

MoguMogućći i mehanimehanizam zam 11

Me

N

H

COAr

O-H

CN O

Me MeNH2

+CO2

Uporediti:

CN

O

OAr

Me

Me-Me

Nema hidrolize

reaktivan

Mehanizam hidrolizeMehanizam hidrolize

MoguMogućći i mehanimehanizam zam 22

CN

O

OH

H

MeHH22OO

23

Neostigmin bromid

3-[[dimetilamino) karbonil]oksi]-N,N,N-trimetil-benzen-aminijum bromid

Piridostigmin bromid

3-hidroksi-1-metilpiridinijum bromid dimetilkarbamat

m

-per os, -parenteralno (neostigmin metilsulfat)

-prevencija atonije intestinalne muskulature

-miastenia gravis

-sintetski-

4o amin

dimetil

Demekarijum bromid3,3’-[1,10-dekan-di-il-bis[metilimino)karbonil-oksi]]bis-[N,N,N-trimetil-benzen-amonijum]-dibromid

Distigmin bromid

3,3‘-[1,6-heksan-di-il-bis[metilimino)karbonil]oksi]bis[1-metil-piridinijum] dibromid

biskvaternerna

24

Inhibitori acetilholinesterazeInhibitori acetilholinesteraze--centralno selektivnicentralno selektivni

•• Deluju u Deluju u CNS CNS

•• Moraju proMoraju proćći HEBi HEB

•• U tretmanu U tretmanu AlzheimerAlzheimer--ove bolestiove bolesti

•• Inhibiraju hidrolizu Inhibiraju hidrolizu Ach Ach i povei poveććavaju aktivnost na avaju aktivnost na prepreoostalim receptorimastalim receptorima

Galantamin

CH OC

N

O

Me

Et

Me

NM e2

N

O

MeO

Me

HO

N

NH2

(S)-N-etil- N-metil- 3-[1-(dimetilamino)etil]-fenil karbamat(analog fizostigmina)

Rivastigmin Aminoakridin - Takrin1,2,3,4-tetrahidroakridin-9-aminMala bioraspoloživost, 4 x dnevno!

Donepezil

MeO

MeO

O

CH2 N

H

Cl

Bioraspoloživost 100%

25

Grade jake kovalentne veze.

Insekticidi i bojni otrovi, toksikološki značaj.

Derivati fosforne i pirofosforne kiseline.

Ireverzibilni inhibitori AchE

F, CN

P

A

R1

R2

X

Nu

Organofosfati

Nervni gas

• Bojni otrovi• Ireverzibilno inhibiraju acetilholinesterazu• Permanentna aktivacija holinergičkih receptora Ach• Resultat-smrt

Diflos(Diizopropil fluorofosfonat)

iPrO

P

O

FiPrO

Sarin

P

Me F

OiPrO

26

OrganoOrganofosfati kao fosfati kao inseinsekkticidticidii

•• RelativRelativno bezopasni za sisareno bezopasni za sisare•• Pro drug (Pro drug (kkod insekata)od insekata)•• BiotransformacijomBiotransformacijom--toktokssiiččni metaboliti ni metaboliti ((kod insekata)kod insekata)

ParationParation

EtO

P

S

EtO O NO2

MalationMalation

CH

CH2CO2Et

CO2Et

S

P

MeO

SMeO

OrganoOrganofosfatifosfati

OrganoOrganofosfati kao fosfati kao inseinsekkticidticidii

Sisari Insekti

NO2O

P

EtO

SEtO

PARATION(Inaktivan Prodrug)

Aktivan lek

Fosforilisan enzim

SmrtSmrt

Metabolizam

EtO

P

S

EtO OH

Inaktivan& izlučivanje

EtO

P

O

EtO O NO2InsektOksidativnadesulfuracija

OrganoOrganofosfatifosfati

27

NN

CH3

ClOH

pralidoksim HCl

2-piridin aldoksim metil hlorid

2-[(Hidroksiimino)metil]-1-metilpiridinijum hlorid

antidot

Antidot kod trovanja organofosfornim jedinjenjima

28

AntiholinergiciParasimpatolitici

Kompetitivni inhibitori delovanja Ach na muskarinskereceptore.

Ne deluju na nikotinske receptore !

Midrijatici, spazmolitici, antisekretorno delovanje.

Neželjena dejstva antiholinergika: zamagljen vid, retencija urina, suvoća usta.

8-metil-8-aza-biciklo[3,2,1] oktanTropan

Pirolidin PiperidinNortropan

Prirodni-alkaloidi Belladonne (tropanski alkaloidi)

29

Prirodni-alkaloidi Belladonne

R ili S

Tropa kiselina

(1αH, 5αH) N-metil-8-azabiciklo[3,2,1]-oktan-3α-ol

Tropanol (3α)

α (hidroksimetil) benzensirćetnakiselina

Ravan simetrije

HOO C-CH-O H

Bademova kiselina

6β,7β-epoksi-1αH,5αH-tropan-3α-ol (-) tropat

Homatropinzadržava dejstvo

(±) atroscin

Atropin, (±) hiosciamin Skopolamin

1αH, 5αH-tropan-3α-ol-(±)-tropat

..1

8

5

* *

-prirodni-

Nespecifična blokada autonomnih funkcija!

30

PoredjenPoredjenjje atropina i acetilholinae atropina i acetilholina

•• SliSliččno rastojanje izmedju estra i Nno rastojanje izmedju estra i N•• N u atropinu je jonizovanN u atropinu je jonizovan•• AminAmin I estar se vezuju za receptorI estar se vezuju za receptor ((jonske i jonske i HH--vezeveze))•• AromatiAromatiččni prsten atropina se vezuje za receptor ni prsten atropina se vezuje za receptor ((vdWvdW) ) •• AtropinAtropin se vezuje jase vezuje jačče od Ache od Ach

N

OC

O

Me

H

CH

CH2OH

C

O

O CH3

NMe3

CH2CH2

Polusintetski

Ipratropium bromid

Br-

N-butilskopolamin bromid

Homatropin metil bromid

8-metil-3α-hidroksi-1αH,5αH-tropanijum bromid (±) mandelat

Br-

31

Sintetski

R1, R2- karbociklus ili heterociklus

R3-H, OH, CH2OH, CONH2

X-dužina delovanja, fizičko-hemijske osobine ali ne utiče na vezivanje za receptor (– COO-, -O- ili -(CH2)n- n=2-4)

R4 - (CH2)n-N 3o ili 4o amin

R1

R2

R3

R4– C – –X

Hipotetički model vezivanja muskarinskih antagonista za muskarinske receptore

hidrofobne veze Vodoničneveze

“Estarsko”mesto

“Anjonsko ”mesto

32

SINTETSKI LEKOVI

Aminoalkoholni estri

AminoetriAminoalkoholi

Aminoamidi

4 grupe

Klidinijum bromid (ulkus)

Mepenzolat bromid

Pipenzolat bromid

Br-

3-hidroksi-1-metilhinuklidinijum bromid benzilat

3-(2-hidroksi-2,2-difenilacetoksi)-1,1-dimetilpiperidin

Aminoalkoholni estri

Odstupanje od rigidne strukture tropana !

33

MetantelinPropantelin (N-diizopropil)

Br-

N,N-dietil-N-metil-2-[(9H-ksanten-9-il karbonil)oksi]-etanamin

Glikopirolat bromid (↓salivacija)

3-(2-ciklopentil-2-hidroksi-2-

fenilacetoksi)-1,1-dimetilpirolidin

Pirenzepin(M1 selektivan, antiulkusni lek)

Tropikamid

Amino-amidi

Izopropamid jodid (ulkus)(3-karbamoil-3,3-difenilpropil)diizopropilmetilamonijum jodid

N-Etil-a-(hidroksimetil)-N-(4-piridinilmetil)benzenacetamid

J-

34

Benztropin (mesilat)

Antiparkinsonici

CH3SO3H

Aminoetri

3α(difenilmetoksi)-1αH,5αH-tropan metansulfonat

Simptomi Parkinskonove bolesti nazivaju se još i ekstrapiramidni poremećaji(antipsihotici !)

H1 – antagonist, antihistaminik

difenhidramin

N,N-dimetil-2-[(2-metilfenil)- fenil-metoksi]-etanamin

Orfenadrin

Hlorfenoksamin

{2-[1-(4-hlorfenil)-1-feniletoksi]etil}dimetilamin

35

Triheksifenidil

α (biciklo[2.2.1]hept-5-en-2-il)-α-fenil-1-piridin propanol hlorid

α-fenil-α-cikloheksil-1-piperidin propanol hlorid

Biperiden

12

3

Aminoalkoholi

30 antiparkinsonici

40 spazmolitici, antisekretorno delovanje

L-DOPA Dopamin(-)-3-( 3,4-dihidroksifenil)- L-alanin

36

Periferni Centralni

Karbidopa

HO

HOHN

NH

O

NH2

OH

Benserazid

hidrazid α-metildopa

CH3

HO

HO COOH

HN-NH2

(2S)-3-(3,4-dihidroksifenil)-2-hidrazino-2-metilpropanska kis

Ne prolaze HEB !

37

CH3

NH3C

CH

Selegilin

(aR)-N,a-Dimetil-N-2-propinilbenzenetanamin

NH2

Triciklo[3.3.1.13,7]dekan-1-amin

Amantadin

N

NO

O

OH

H

O

HN

O

CH3

H3C

CH3

CH3N

CH3H

HNBr 2-Bromokriptin

Agonisti dopaminskih receptora

38

1. U lečenju Parkinsonove bolesti se ne koristi dopamin već DOPA. Objasnite zašto?

2. Na slici je prikazana struktura betanehola, leka koji se koristi kao prirodni/sintetski, direktni/indirektni ________________. Uporedite stabilnost betanehola i acetilholina.

H3C-N-CH2-CH-O-C-NH2

CH3

OCH3

CH3

*+ β

3. Neostigmin je (zaokružite tačne iskaze):

A. prirodnog porekla B. sintetsko jedinjenjeC. prolazi hemoencefalnu barijeruD. ne prolazi hemoencefalnu barijeruE. holinergik direktnog dejstvaF. holinergik indirektnog dejstvaG. pokazuje reverzibilno delovanjeH. pokazuje ireverzibilno delovanje

39

4. Na slici je prikazana struktura __________________, koji pripada grupi ____________ alkaloida. Ovi alkaloidi pokazuju delovanje ________________.

5. Napišite naziv i formulu jednog direktnog parasimpatomimetika. Kakva je razlika u načinu delovanja između direktnih i indirektnih parasimpatomimetika?

6. Ipratropijum bromid je prirodnog/polusintetskog/ sintetskog porekla. Za razliku od _____________, prolazi/ne prolazi HEB.

7. Karbahol hlorid pripada grupi (zaokružite tačan iskaz):

a) indirektnih parasimpatomimetikab) direktnih parasimpatolitika c) indirektnih parasimpatolitika d) direktnih parasimpatomimetika

CH3

HO

HO COOH

N-NH28. Na slici je :a) levo dopab) dopaminc) karbidopad) benserazid

40

9. Diizopropilfluorofosfat pripada farmakoterapijskoj grupi ______________________. Ovaj lek reverzibilno/ ireverzibilno inhibira enzim ______________________.

10. Pilokarpin je (zaokružite tačne iskaze):a) prirodni proizvod b) sintetski proizvodc) direktni parasimpatomimetikd) indirektni parasimpatomimetike) direktni parasimpatolitik f) indirektni parasimpatolitik

11. Upišite tačan odgovor ili zaokržite odgovarajuće slovo:

A

a) Enzimski inhibitor je A B b) Sintetsko jedinjenje je A B c) Hemoencefalnu barijeru prolazi jedinjenje A Bd) Hidrolizom jedninjenja A u baznoj sredini nastaje alkohol ____________, daljom oksidacijom ________.

B

41

NEUROMUSKULANEUROMUSKULARNIRNI BLOKATORIBLOKATORI

ANTAGONISTI NIKOTINSKIH RECEPTORA

NIKOTINSKI RECEPTORINIKOTINSKI RECEPTORI

� Lokacija:� autonomne ganglija� neuromuskularne sinapse

� Dejstvo neuromuskularnih blokatora:� nivo završne motorne pločice� blokada transmisije sa nerava na motornu

pločicu mišića

42

ANTAGONISTI NIKOTINSKIH RECEPTORA

1) Neuromuskularni blokatori (periferni)

2) Ganglijski blokatori (centralni)

Centralni miorelaksansi kao što je hlorzoksazon koriste se u drugačije svrhe - kod bolova u mišićima, ukočenosti i kod bolova zbog trauma.

Neuromuskularna sinapsa

Postsinaptička membrana je mišićno vlakno !

aksonneuromuskularnaspojnica

mitohondrija postsinaptičkamembrana

sinaptičkevezikule

postsinaptičkineuron

miofibrilekapilare

mišić sinapsa

43

1. Nedepolarizujući neuromuskularni blokatori –kompetitivni relaksanti

Tip kurarea (dugodelujući: tubokurarin, atrakurijum, pankuronijum, vekuronijum...; 40, slabo se resorbuju, iv)

2. Depolarizujući relaksanti – dekametonijum i sukcinil

Tip suksametonijuma (kratkodelujući: suksametonijum,dekametonijum)

NEUROMUSKULARNI BLOKATORI

SAR Neuromuskularnih blokatora

-4 amonijum grupa (i depol. i nedepol.)

-alkil radikali na kvaternernoj amonijum grupi odredjuju distribuciju pozitivnog naelektrisanja i vezivanje za receptor-nedepolarizujući su voluminozniji i rigidniji od depolarizujućih-depolarizujući imaju fleksibilniju strukturu -sterne smetnje: L-tubokurarin je manje aktivan od d-tubokurarina-kurariformna distanca

Mehanizam delovanja

-inhbicija sinteze Ach -inhibicija oslobadjanja Ach (botulintoksin)-interferencija sa postsinaptičkim delovanjem Ach (najznačajniji)

44

Nedepolarizujući neuromuskularni blokatori –kompetitivni relaksansi

Tubokurarin

Kurariformna razdaljina 1,15 nm – rastojanje između dva azota !Ako je veće-PAM, manje-blokatori ganglija.

N

O

H

OH

N

O

CH3

H

H3CCH3

OHH3CO

OCH3

H

+

+

2 Cl -

C1´

C1

40

MonokvaternernoParenteralnoEfekat: paralizaNež. efekat

U psihijatriji (elektrokonvulzivna terapija), onset 5 min (40 min).

N

H3CO OCH3

O

H3C

N

CH3

OCH3O

OCH3

H3C

CH3

H

H2 I

6,6’,7’,12’-tetrametoksi-2,2,2’,2’-tetrametiltubokuraranium dijodid

Metokurijum jodid

- polusintetski -

biskvaternerno

Neuromuskularna spojnica nema lipofilni omotač !

45

Atrakurijum – besilat (benzen sulfonat)

Nedepolarizujući neuromuskularni blokatoriderivati tetrahidroizohinolina

S O

O

-O

1974, 2,5x jači od tubokurarina; onset 1,5 min; do 30 min.

Inhibitori Ach esteraze ↑ delovanje !

- sintetski -

Fleksibilan lanac izmedju “onium” glava

NCH2 CH2

C

O

O

MeO

OMe

HN

(CH2)5MeO OC

OMe

O

CH2 CH2

Me

MeO

OMe

OMe

OMe

Šema Hofmanove eliminacije

H+

+

Laudanozin (metabolit)

N-metiltetrahidropapaverin

30

GABA, opioidni, nikotinski receptori

Papaverin

46

Mivakurijum hlorid

Nedepolarizujući neuromuskularni blokatori –derivati tetrahidroizohinolina

Cis/trans, nefleksibilan

Kratkodelujući, onset 1,5 min; do 15 min. Hipotenzija.

N

MeO

OMe

H3C

NMeO

OMe

Me

MeO

OMe

OMe

OMe

OO

O

O

Doksakurijum hlorid

N

OCH3

H3CO

H3CO

H3CO OCH3

O

O

O

H

O

OCH3

N

OCH3

OCH3

OCH3

OCH3H3CO

H

OCH3

H3C

CH3

2 Cl

Sličan mivakurijumu, dugo delovanje; laudanozin, hipotenzija.

47

Nedepolarizujući neuromuskularni blokatoriderivati aminosteroida

2β,16β-dipiperidino-5α-androstan-3α,17β-diacetatdimetobromid

-sintetski-

R1=R2

R1

R2

2

16

Pankuronijum5 X jači od tubokurarinaNije histaminoliberatorTahikardijaonset 1,5 min (brže od tubokurarina);

180 min (duže od sukdsametonijuma-45 min);

Komponenta letalne inj.

Nisu hormoni !

Pankuronijum (2 Ach molekule-crveno)

Steroid-spacer

Acil grupe-Ach skelet

Ne deluje na krvni pritisak

48

R1

R2

(monokvaternerni analog pankuronijuma)

R1 R2

Nedepolarizujući neuromuskularni blokatori –derivati aminosteroida

-sintetski-

Vekuronijum

onset 2 min; 30-40 min; olakšanje endotrahealne intubacije

Pipekuronijum

R1=R2 R3

R1

R2

R3

Nedepolarizujući neuromuskularni blokatori –derivati aminosteroida

-sintetski-

onset 3 min; 180 min; tahikardija

49

Rokuronijum

R1R3

R1

R2

R3

R2H

Nedepolarizujući neuromuskularni blokatori derivati aminosteroida

-sintetski-

1994, brz početak delovanja, srednje dugo delovanje 45-70 min.

Depolarizujući relaksanti

- metonijum jedinjenja -

Dekametonijum bromid

Kontraindikacija: myastenia gravis !

Agonisti holinergičkih receptora, dovode dodugotrajne depolarizacije. Ach ne dovodi do bloka.Ova blokada se ne otklanja inhibitorima Ach esteraze, naprotiv !

50

Sukcinilholin: estar ćilibarne kiseline i holina

(H3C)3 NO

ON (CH3)3

O

O

2 Br

Suksametonijum bromid

Než. ef: agonisti M2- bradikardija, ↑ intraokul. p.

Heksametonijum (6CH2, dejstvo na autonomne ganglije)Ne deluje na muskarinske receptore u organima ni na nikotinske na neuromuskularnoj spojnici).

n=6

Kurariformnadistanca

51

Mehanizam djelovanja nije poznat.

Pretpostavlja se da djeluju depresivno na CNS i tako dovode

do relaksacije muskulature.

Primena: kod bolnih mišićnih spazmi i nekih reumatskih bolesti.

CENTRALNI MIORELAKSANSI

N

O

H

O

Cl Hlorzoksazonderivat benzoksazol-2-ona

Hlorzoksazon + acetaminofen=Parafon; hepatotoksičan!

Botulin toksin- Proizvod bakterija Clostridium botulinum.

Najotrovnije jedinjenje poznato čovečanstvu.

Sprečava oslobadjanje acetilholina iz nervnih završetaka prema mišiću.

Oko 200 g čistog, kristalnog botulin toksina dovoljna da ubije sve ljude na svetu !!!

Izuzetno male koncentracije služe kao lek kod određenih patoloških spazama mišića.

U kozmetičke svrhe - injektovanjem male količine u facijalnemišiće postiže se prividno i privremeno smanjenje bora.

52

1. Nedepolarizujući neuromuskularni blokatori su(zaokružite tačne iskaze):

a) jedinjenja velike molekulske mase b) male molekulske masec) jonizovana jedinjenja d) nejonizovanae) deluju na muskarinske receptoref) deluju na nikotinske receptoreg) koriste se per osh) koriste se parenteralno

2. Na slici je prikazana struktura_____________. Ovaj lek je po svom delovanju ______________________. Kontraidikacija za primenu je ________________________.

3. Tubokurarin (zaokružite tačne iskaze):a) prolazi krvno-moždanu barijerub) ne prolazi krvno-moždanu barijeruc) vezuje se za nikotinske receptore

d) vezuje se za muskarinske receptore e) dovodi do kontrakcije skeletne muskulaturef) dovodi do relaksacije skeletne muskulature

4. Lekovi koji deluju kao antagonisti nikotinskih receptora mogu, po svom delovanju biti blokatori ganglija i neuromuskularni blokatori. Iako je teško razdvojiti ova delovanja objasnite koji je to strukturni uslov da jedinjenje ispoljava dominatno jedno od ova dva delovanja.

53

5. Iz navedene grupe jedinjenja izdvojte (zaokružite) ona koja pripadaju direktnim parasimpatomimeticima:

a) karbaholb) homatropinc) fizostigmind) pilokarpin e) skopolaminf) piridostigming) Atropin

6. Piridostigmin se koristi u terapiji autoimunog oboljenja-______________________. Mehanizam delovanja jereverzibilna/ireverzibilna ______________________. Nacrtajte strukturu piridostigmina.

7. Acetilholin je stabilan samo u kristalnom stanju i nema značaja u terapiji kao lek. Nacrtajte strukturu acetilholina i navedite koje reakcije su odgovorne za njegovu in vitro i in vivo nestabilnost.

a) Prirodni proizvodi su A B C D E b) Enzimski inhibitor je A B C D E c) Antagonisti holinergičkih receptora su A B C D E d) Jedinjenje D ima _______________ strukturu. Objasnite mehanizam delovanja i vrstu receptora na koje deluje jedinjenje D___________________e) Supstituisani karbamat sadrže strukture___________. Zaokružite ovu funkcionalnu grupu na strukturama koje ih sadrže.f) Hemijskim reakcijama pokažite nestabilnost jedinjenja E u baznoj sredini.g) Označite i imenujte heterociklus jedinjenja B_______________________.h) Objasnite stabilnost jedinjenja A u odnosu na acetilholin________________.i) Hemoencefalnu barijeru prolazi jedinjenje označeno sa _____________

H3C-N-CH2-CH-O-C-NH2

CH3

OCH3

CH3

+

OO

H3C

N

N

CH3

5

+ Cl-

4 holinergici

Documents