Gaceta Mexicana de Oncologa. 2015;14(2):97---102

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Recibido elDisponible

PALABRCncer dInamacMacrfaga tumoreM1;M2;Atroa iprolifera

KEYWOProstateInammTumour-macroph

Autor paGuadalajara

Correo e

http://dx.d1665-9201/CC BY-NC-ND

Documento descargado de http://www.elsevier.es el 28/09/2015. Copia para uso personal, se prohbe la transmisin de este documento por cualquier medio o formato.s-Martneza, Georgina Hernndez-Floresb, Francisco Javier Ochoa-Carrilloc,rtiz-Lazarenob y Alejandro. Bravo-Cuellarb,d,

de Doctorado en Ciencias Biomdicas Orientacin Inmunologa, Centro Universitario de Ciencias de la Salud (CUCS), de Guadalajara, Guadalajara, Jalisco, Mxicoe Inmunologa, Centro de Investigacin Biomdica de Occidente (CIBO), Instituto Mexicano del Seguro Social (IMSS),a, Jalisco, Mxicongeles del Pedregal, Mxico DF, Mxicoiversitario de los Altos (CUALTOS), Tepatitln de Morelos, Jalisco, Mxico

2 de marzo de 2015; aceptado el 6 de marzo de 2015en Internet el 16 de julio de 2015

AS CLAVEe prstata;in;os asociadoss;

namatoriativa

Resumen El cncer de prstata es la segunda causa de muerte por neoplasias en hombres.As como en otros tumores slidos, el microambiente tumoral est emergiendo como una piezafundamental en la progresin de la enfermedad y como un potencial blanco teraputico. Estemicroambiente contiene lneas celulares no malignas, entre ellas los macrfagos asociados atumores (TAM), los cuales pueden controlar o favorecer el crecimiento tumoral. Por lo tanto,el conocimiento de la forma en que estas clulas interactan con las clulas tumorales y elmicroambiente resulta fundamental en la comprensin del cncer de prstata. La presenterevisin se centra en el papel de los TAM en el microambiente del tumor prosttico y en cmoestos pueden promover la progresin de dicha enfermedad. 2015 Sociedad Mexicana de Oncologa. Publicado por Masson DoymaMxico S.A. Este es un artculo Open Access bajo la licencia CC BY-NC-ND(http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/).

RDS cancer;ation;associatedages;

Tumor-associated macrophages contribute to the progression of prostate cancer

Abstract Prostate cancer is the second leading cause of malignancy-associated death inmales. As with other solid tumours, their microenvironment is emerging as a key player in theprogression of the disease, and as a potential therapeutic target. This microenvironment con-tains non-malignant cell lines, among them tumour-associated macrophages (TAMs), which can

ra correspondencia. Centro de Investigacin Biomdica de Occidente, IMSS, Sierra Mojada 800, Col. Independencia, 44340, Jalisco, Mxico. Tel.: +3336170060 Ext. 31024.lectrnico: abravoc@prodigy.net.mx (Alejandro. Bravo-Cuellar).

oi.org/10.1016/j.gamo.2015.03.001 2015 Sociedad Mexicana de Oncologa. Publicado por Masson Doyma Mxico S.A. Este es un artculo Open Access bajo la licencia

(http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/).O DE REVISIN

fagos asociados a tumores contribuyenogresin del cncer de prstata

98 R. Sols-Martnez et al.

M1;M2;Proliferativeinammatory atrophy

control or promote tumour growth. Thus, knowledge on how these cells interact with tumourcells and with the microenvironment is central to the understanding of prostate cancer. Thisreview focuses on the role of TAMs in tumour microenvironment of prostate cancer and howthey can promote the progression of this disease. 2015 Sociedad Mexicana de Oncologa. Published by Masson Doyma

acces/by-

Introduc

El cncer dcia en el la Organizcia InternaAssociation2012 se reg307,471 decon mayor nal de Estafue el tumen 2013, y

Los camcias, lo cuala aparicitado la engenera en adquieren mecanismo

Aunquegenticos etata, cada microambi

El microclulas maltipos celultico inltray mastocitnico de inlas clulascas inmunohan conrmleucocitos Por otro laassociated ms abundtanto en elsente revisen la prst

Macrfag

Los macrnuclear (SFsangre, loscian en respdebe ser reren que loautorrenov

entoitelin

macs de mplia

cluenteato

a res pro(citoteresicipan enan lonte genealmia, las. Lnarsos 2 neratimu(patucins Mmpleestadn dea uns de

expL-12r necgenoive nl co

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pan moraL-5,

IL-

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cin

e prstata ocupa el segundo lugar de inciden-mbito mundial de acuerdo con estadsticas de

acin Mundial de la Salud1. Datos de la Agen-cional de Investigacin del Cncer (International

for Research on Cancer [IARC]) indican que enistraron 1,242,601 casos de dicho padecimiento yfunciones en el mundo, siendo el segundo cncerincidencia en hombres1. Segn el Instituto Nacio-dstica Geografa e Historia (INEGI), en Mxico

or ms frecuente a partir de los 50 anos de edadese mismo ano fallecieron 5,889 pacientes2.bios celulares ocurren bajo diferentes circunstan-l contribuye a la heterogeneidad y variabilidad den y desarrollo de fenmenos que dan como resul-fermedad neoplsica. Este complejo proceso sevarias etapas, en las cuales las clulas normalesciertas ventajas de crecimiento por medio de un

anlogo a la evolucin darwiniana3. muchos esfuerzos son dirigidos hacia aspectosn la bsqueda de la causa del cncer de prs-

vez se reconoce ms la importancia del papel delente en el desarrollo de este tipo de tumores4.ambiente tumoral est constituido no solo porignas, sino que en l tambin se encuentran otrosares residentes y clulas de linaje hematopoy-das, como los macrfagos, neutrlos, linfocitosos. Todas estas clulas producen un ambienteteraccin entre los leucocitos del hospedero y

tumorales, lo cual sugiere ciertas caractersti-gnicas del tumor prosttico5. Estudios previosado una relacin positiva entre la presencia de

intratumorales y la supervivencia del paciente6.do, los macrfagos asociados a tumores (tumor-macrophages [TAM]) representan la poblacinante que inltra estas neoplasias y participan

control como en la progresin maligna7. La pre-in se centra en los diversos papeles de los TAMata y el cncer prosttico.

os asociados a tumores

fagos son clulas del sistema fagoctico mono-

nacimisaco v

Losclulauna asis desenescla hemtar unde 100moral una iny partrenciadestacsicameforma principvivencmalignrelacio

Estde mason esgenos interleque lo33, coEstos rizaciexprescadorepor laIL-6, I(tumode ox(reactdos dehistocla quimparticiantituIL-4, Itor deM)8 derivados de los monocitos circulantes en cuales se extravasan a los tejidos y se diferen-uesta a diferentes estmulos, aunque este dogmavisado a la luz de nuevas evidencias que sugie-s macrfagos estn dotados de capacidades deacin y para poblar los tejidos incluso antes del

molcula Cmannose rinmunidad (tabla 1).

Por otrael sitio delss article under the CC BY-NC-ND licensenc-nd/4.0/).

por la hematopoyesis temprana que ocurre en elo9.rfagos comprenden un grupo heterogneo degran plasticidad10 y son capaces de desempenar

gama de funciones, entre ellas la fagocito-las y microorganismos, eliminacin de clulass, detritus y cuerpos extranos, regulacin depoyesis, presentacin de antgenos para mon-puesta inmunitaria especca, secrecin de msductos biolgicamente activos, actividad antitu-txica y citotctica)11,12, reparacin de tejidos,ante interaccin bidireccional con los linfocitoscin en la homeostasis del hospedero. Se dife-

distintos tipos funcionales13, entre los cualess macrfagos antagnicos: el macrfago M1 (cl-activado) y el M2 (alternativamente activado). Enral, los TAM presentan un fenotipo M2 y muestranente acciones oncognicas, facilitando la super-a proliferacin y la diseminacin de las clulasa presencia de un elevado nmero de estos suelee con un mal pronstico.tipos funcionales de macrfagos son activados

distinta conforme al estmulo recibido. Los M1lados por patrones moleculares asociados a pat-hogen-associated molecular patterns [PAMPS]),a-12 (IL-12) e interfern gamma (IFN-), mientras2 son estimulados por IL-4, IL-13, IL-21 e IL-jos inmunitarios, activina A y glucocorticoides14.os son un espejo de los Th1 y Th2 en la pola-

los linfocitos T15. Cada macrfago polarizado perl diferente de citocinas, enzimas y mar-

supercie. Los macrfagos M1 se caracterizanresin de factores proinamatorios como IL-1,, IL-18, IL-23 y factor de necrosis tumoral alfarosis factor alpha [TNF-]), especies reactivas

(reactive oxygen species [ROS]) y de nitrgenoitrogen species [NOS]), adems de niveles eleva-mplejo principal de histocompatibilidad (majorbility complex [MHC]) clase i y ii, as como de

ina CXCL10. De esta manera, los macrfagos M1en respuestas microbicidas y en la inmunidadl. Por otro lado, los macrfagos M2 expresanIL-10 e IL-13, arginasa 1, antagonista del recep-1 (interleucin-1 receptor antagonist [IL-1Ra]),

D-163 (receptor scavenger), CD-206 (macrophageeceptor C type 1) y estn involucrados en lahumoral y en la cicatrizacin de las heridas16

parte, cuando los monocitos se localizan en tumor, son moldeados por diversas senales del

Macrfagos asociados a tumores contribuyen a la progresin del cncer de prstata 99

Tabla 1 Principales molculas producidas por los 2 fenotipos de macrfagos: M1 y M2

M1 M2

TNF- ROS MHC-II IL-4 PGE2 MM2IL-2 NOS IL-8 IL-10 MM9 CD-163IL-18 IFN- iNOS IL-5 VEGF CD-206IL-12 CD-86 CXCL10 IL-13 FGF IL-5IL-1 IL-23 STAT-3 TGF- IL-1RaIL-6 MHC-I Bcl-2 Arginasa-1

Bcl-2: leucemia de clulas B-2; CD: grupo de diferenciacin; CXCL10: ligando de la quimiocina 10; FGF: factor de crecimiento de bro-blastos; IFN-: interfern gamma; IL: interleucina; IL-1Ra: antagonista del receptor de interleucina 1; iNOS: sintetasa inducible de xidontrico; M1: macrfago activado clsicamente; M2: macrfago activado alternativamente; MHC: complejo principal de histocompatibi-lidad; MM2: metaloproteasa 2; MM9: metaloproteasa 9; NOS: especies reactivas de nitrgeno; PGE2: prostaglandina 2; ROS: especiesreactivas de oxgeno; STAT3: transductor de senal activador de la transcripcin-3; TGF-: factor de crecimiento transformante beta;TNF-: factor de necrosis tumoral alfa; VEFG: factor de crecimiento del endotelio vascular.

microambiente tumoral y por las clulas presentes. Comose mencion previamente, los TAM estn polarizados haciaun fenotipo M2, en parte por la ausencia de senales M1,como IFN- (interfern gamma) o componentes bacterianosen el microambiente tumoral y por la presencia de senalesM2, como TGF- (transforming growth factor beta [factorde crecimiento transformante beta]), IL-4, IL-13 e IL-1016

(tabla 2).

Los macrfagos asociados a tumores en lainamacin de la glndula prosttica

Cuando se considera de manera conjunta la informacin epi-demiolgica, gentica y de la patognesis molecular, todoconverge e

que favorezca la inamacin crnica puede ser causa decncer prosttico; de hecho, esta es un rea de intensainvestigacin17.

Las lesiones en la atroa inamatoria proliferativa (pro-liferative inammatory atrophy [PIA]) estn estrechamenterelacionadas con inamacin crnica, y en estas se apreciaun marcado ndice de replicacin celular, con concentra-ciones elevadas de molculas antiapoptsicas como Bcl-2,la cual se encontr en un tipo de leucemia de clulas B,y una disminucin de p27, el cual produce un bloqueo enel proceso de replicacin celular. Histolgicamente, se haobservado una transicin celular entre reas de PIA y neo-plasia intraepitelial prosttica de alto grado, y adems entrePIA y cncer de prstata18.

Evidencias recientes enfatizan un papel importante dela inamacin en la patognesis del cncer de prstata.

Tabla 2 macr

Producto o

NFB

IL-17

IL-12

IL-1

IL-6

Bcl-2: leucinducible dMM9: metaespecies rbeta; TNF-

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Acciones de las principales molculas sobre los 2 fenotipos de

M1

Clula quelo sintetiza

Actividad Product

M1 Produccin de IL-6,IL-12, IL-1, iNOS, TNF-

IL-10

LTH17 Produccin de IL-6, IL-8,TNF-, IL-1

CCL2

LTH1 Produccin de IFN-, STAT3

IL-1

M1 Produccin de NFB,NOS, ROS, PGE2

M1 Producir perl decitocinas LTH1, IL-6

emia de clulas B2; FGF: factor de crecimiento de broblastos; IFN-:e xido ntrico; LTH: linfocito T cooperador; M1: macrfago activado clsloproteasa 9; NFB: factor nuclear kappa de clulas B; NOS: especies r

eactivas de oxgeno; STAT3: transductor de senal activador de la transc: factor de necrosis tumoral alfa; VEFG: factor de crecimiento del endfagos en el microambiente tumoral: M1 y M2

M2

Clula quelo sintetiza

Actividad

LTH2 Produccin de IL-10,IL-4, IL-13. Inhibicin deIL-12

Clulas deltumorprosttico

Produccin de IL-10,IL-4, IL-13, Bcl-2, p27.Inhibicin de IL-12.

M2 Producir perl de

citocinas LTH2, VEGF,MMP9, FGF, IL-6, TGF-,MYC, ciclina D, PGE2

interfern gamma; IL: interleucina; iNOS: sintetasaicamente; M2: macrfago activado alternativamente;eactivas de nitrgeno; PGE2: prostaglandina 2; ROS:ripcin; TGF-: factor de crecimiento transformanteotelio vascular.

100 R. Sols-Martnez et al.

Para poder estudiar mejor sus repercusiones en este tumor,la inamacin prosttica por s misma debe ser mejorcomprendida19.

Se reconoce un origen multifactorial en la inamacin dela glndula prosttica20.

Histolgcaracterizatocitos, my neutrlde los moel tejido intravs de (entre los 1 [colony-smatriz extrPero la mise logra prcina CCL2 (chemoattrde la citoinhibitory minuida enla inltracregin. Exila acumulaLa CCL2 eadems accin de losas un persideradas CCL4, CCLmacrfago

En el tejzan a prodmolculas actan a trla expresiestromalesy la inltratemente, yproducida los linfocitlos TCD8(+fagos a sintejido glan

Las molson ciclooxntrico sinrpida resppara produy otras citdependientmado, tamtravs del factor-kappcapacidad cin de ILreceptor sola fosforilatranscripcition 3 [STAT(ADN)24.

La respuesta inamatoria de los macrfagos es ampli-cada por el factor de transcripcin NF-B, el cual es activadopor IL-1 y TNF-25. Su actividad conduce a la sntesis departe de los macrfagos, de IL-12, IL-6, IL-1, TNF- e iNOS,lo cual provoca una retroalimentacin positiva que hace que

emevoreel teales

onanexprtidodraes dede laulacs tro

otray a lms tica a ide eL-6 ppaz ds dema mos co

esteacil 3-k

A30.

fagtic

e lambiaas dor seama

un ecidaad adisetasis

de l cuales m

tejid TAMnuncn derolif(natuol

s el cuae lo

tos T

Documento descargado de http://www.elsevier.es el 28/09/2015. Copia para uso personal, se prohbe la transmisin de este documento por cualquier medio o formato.icamente, un tejido prosttico inamado se por la presencia de abundantes linfocitos, mas-acrfagos y, menos frecuentemente, eosinlosos. La diferenciacin, crecimiento y quimiotaxisnocitos circulantes y macrfagos residentes enamado son regulados por el microambiente a

quimiocinas, citocinas, factores de crecimientoque destaca el factor estimulante de colonias-timulating factor 1 [CSF-1]), componentes de laacelular (extracellular matrix [ECM]) e hipoxia.gracin de estos hacia el sitio tisular inamadoimordialmente bajo la inuencia de la quimio-protena quimiotctica de monocitos 1 [monocyteactant protein-1, MCP-1]) y por la supresincina inhibitoria de macrfagos-1 (macrophagecytokine-1 [MIC-1]), la cual se encuentra dis-

el tejido prosttico inamado, favoreciendoin de una mayor cantidad de macrfagos a laste una correlacin entre la quimiocina CCL2 ycin de macrfagos en el cncer de prstata.s derivada de clulas del tumor prosttico, yta como un potente inductor de la polariza-

linfocitos T hacia el fenotipo Th2, favoreciendol de M2 en los TAM. Otras quimiocinas con-actualmente de menor importancia son CCL3,5 (RANTES) y CCL22 (quimiocina derivada des)21.ido prosttico inamado, los macrfagos comien-ucir y secretar grandes cantidades de potentesproinamatorias, como TNF- e IL-1, las cualesavs de mediadores moleculares. Estas inducenn de molculas de adhesin en leucocitos, clulas

y endoteliales, lo cual promueve la inamacincin celular en el sitio afectado. Concomitan-

de manera importante, la presencia de IL-17por una variedad de leucocitos de linaje T, comoos LTh17 (linfocitos T cooperadores subtipo 17) y) (linfocitos T citotxicos), estimula a los macr-tetizar mayor cantidad de TNF- e IL-1 en eldular22.culas de mayor relevancia inducidas la por IL-1igenasa 2/prostaglandina E2 (COX2/PGE2), xidotetasa inducible (iNOS) e IL-6. Esto explica lauesta de las clulas estromales e inmunitarias

cir grandes cantidades de IL-1, PGE2, xido ntricoocinas. No toda la produccin de COX2/PGE2 ese de la IL-1 en el ambiente prosttico ina-bin la IL-17 participa de manera importante afactor de transcripcin nuclear kappa B (nucleara B [NF-B])23. A su vez, se ha demostrado unaautocrina de COX2/PGE2 inducida por la activa--6, puesto que PGE2 estimula la liberacin delluble de IL-6 (sIL-6R), la dimerizacin de gp130,cin del transductor de senal activador de lan 3 (signal transducer and activator of transcrip-3]) y la unin de este al cido desoxirribonucleico

se incrcual fa

En principreaccilan la nucleque poaccionvidad desregclula

Porfagos veces prostla atrodepen

La Iser caAdemla mismalignsiendosenaliznositociclina

Macrprost

Durantgos caen reel tuma ingrado,establactividtan la metsel 20%M2, lo10 veccon el

Losun produccide la prales Otra mTAM e), elNK y dlinfocinte la expresin de mediadores inamatorios, loce la inamacin y la carcinognesis26.jido prosttico inamado, los macrfagos son las

clulas productoras de ROS y NOS, molculas que con el ADN de las clulas proliferantes y estimu-esin de enzimas que inducen alteraciones en loss, lo cual puede provocar mutaciones cancerosasn ser un importante factor oncognico27. Otras

las NOS y ROS incluyen la modulacin de la acti-s ADN metiltransferasas y de manera peculiar lain de la autorrenovacin y diferenciacin de lasncales hematopoyticas28.

parte, la IL-17 es capaz de estimular a los macr-as clulas estromales para producir hasta 9 y 26IL-6 e IL-8, respectivamente, en la hiperplasiabenigna (HPB). En las lesiones caractersticas denamatoria proliferativa, la produccin de IL-17xclusivamente de los macrfagos29.osee capacidad autocrina y paracrina adems dee activar genes proinamatorios y oncognicos.

estar involucrada en la respuesta inmunitaria deanera que la IL-1, puede inuir en procesosmo la angiognesis y la actividad antiapoptsica,

un efecto que la IL-6 promueve por la va den del fosfatidil inositol 3-cinasa (phosphatidylli-inase [PI-3K]) acompanado por la activacin de la

os asociados a tumores, inamacina y cncer

progresin del tumor prosttico, los macrfa-n totalmente de un fenotipo M1 predominantee inamacin crnica, que son los sitios donde

desarrolla, y se produce la transicin de atro-toria a neoplasia intraepitelial prosttica de altofenotipo M2 presente en reas tumorales yas. Los TAM en el tumor prosttico suprimen lantitumoral del sistema inmunitario, incremen-minacin de las clulas tumorales, potencian la

y estimulan la neoangiognesis. Se considera queos TAM posee un fenotipo M1 y el 80% un fenotipo

explica las concentraciones de IFN- e IL-4 hastaayores y de IL-13 4 veces superiores en relacino prosttico normal31.

secretan citocinas, como la IL-10, la cual ejerceiado efecto inmunosupresor que impide la pro-

IL-12, la cual a su vez es un poderoso estimulanteeracin de linfocitos T, de clulas citolticas natu-ral killer [NK]) y de la produccin de IFN-.cula producida de manera importante por losfactor de crecimiento transformante beta (TGF-l inhibe la actividad citotxica de las clulass LTCD8(+) y mantiene la diferenciacin haciareg (linfocitos T reguladores)32 favoreciendo la

Macrfagos asociados a tumores contribuyen a la progresin del cncer de prstata 101

inmunosupresin, lo cual a su vez facilita el crecimiento yla invasin tumoral.

La hipoxia es el principal mecanismo implicado en laneoangiognesis en el cncer de prstata. Los TAM se acumu-lan principalmente en estas reas del tumor en asociacincon tejidode transcrifactor alphactivacin de crecimilial growthprosttica,

La prolicida por laclulas. Enla muerte poptsicosNF-B estricin de la los TAM. Lamentan entransicin telial prost

Existe usin de IL-valores deradas un fde tumorecapacidad andrgenotata, lo cula enfermede tumorescinasas de cripcin 3 of transcricinasa actikinase [MAIL-6 constiquimioteraluminales dsin del rela supervivSe ha demdichos recenos. TambiJAK/STAT3llo de nueves una de l

La IL-6,molculas,de tumoreencuentra

Iliopoulinteresantemacin y lalos macrfaa las clula

La fagocgos, conocfactor de lctea 8 (m

polarizacin hacia un fenotipo M2; esto se logra utilizandola va STAT3/SOCS3 al fosforilar STAT3 en la tirosina 705 einhibir el supresor de la senalizacin de citocinas SOCS339.

En el cncer de prstata, la va JAK/STAT3 es crucial parauna polarizacin completa y plena a un fenotipo M2, puesto

IL-6,son vl, so

creivida

tumn se

genen y l, BCLel fa

y ctas mT3 fozadapor nes o

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Documento descargado de http://www.elsevier.es el 28/09/2015. Copia para uso personal, se prohbe la transmisin de este documento por cualquier medio o formato. necrtico, donde son reclutados por el factorpcin inducible por hipoxia- (hypoxia-induciblea [HIF]) cuya expresin en los TAM induce lade genes proangiognicos, como el del factorento del endotelio vascular (vascular endothe-

factor [VEGF]), y en las clulas de la glndula los de las quimiocinas CXCL18 y CXCL1233.feracin de las clulas cancergenas se ve favore-

produccin de c-MYC, ciclina D1 e IL-6 en estas las clulas del cncer de prstata, el NF-B inhibecelular a travs de la activacin de genes antia-

como Bcl-2 y el TNF-. Otra de las acciones delba en la invasin y metstasis mediante la promo-sntesis de metaloproteasa de matriz 9 (MM9) ens concentraciones nucleares de NF-B se incre-

los TAM y en las clulas cancergenas durante lade tejido prosttico benigno a neoplasia intraepi-tica, y de esta a cncer de prstata34.na relacin positiva interesante entre la expre-6 y la agresividad del cncer de prstata, y los

esta citocina superiores a 7 pg/ml son conside-actor de pronstico desfavorable en este tipos. Otro efecto importante de esta estriba en supara estimular la expresin de receptores de

s en las clulas proliferantes del cncer de prs-al implica cambios negativos en el pronstico dedad y en la estrategia teraputica para este tipo. Esta activacin puede ser tanto por la va de lasJanus/transductor de senal activador de la trans-(Janus kinases/signal transducer and activatorption 3 [JAK/STAT3]), como por la de la protenavada por mitgenos (mitogen-activated proteinPK]), lo cual de cierta manera explica cmo latuye un factor que media en la resistencia a lapia y a la terapia por castracin. En las clulase la glndula prosttica, STAT3 permite la expre-ceptor de andrgenos (RA), un factor central enencia y proliferacin del cncer de prstata35.ostrado que la molcula de STAT3 se asocia aptores en forma independiente de los andrge-n existe un incremento en la actividad de la va

en el cncer de prstata, de modo que el desarro-as estrategias que tengan como blanco a STAT3as prioridades en la oncologa36.

adems de ser regulada por NF-B, como otras tambin es controlada por el factor supresors Rb (retinoblastoma), el cual frecuentemente seausente en el cncer prosttico37.os et al. presentaron en un estudio evidencia

de una retroalimentacin positiva entre la ina- activacin de IL-6, STAT3 y NF-B producidos porgos en el cncer prosttico, los cuales mantienens en un estado de transformacin constante38.itosis de las clulas apoptsicas por los macrfa-ida como eferocitosis y mediada por la protenacrecimiento epidrmico de glbulos de grasailk fat globule-EGF 8 [MFG-E8]), favorece la

que la y que tumoraSTAT3,su actclulascripciJAK40.

LosferaciD1/D2(gen dMMP2,41. Esde STAsintetidores funciotsicasEsto elos pacextensbio, locncer

Conc

Los mdesembientecrecimtasis ypresenles losellos Ide lospuededisperquimioson untumor esta c

Con

Los auses.

Refer

1. CandenHeahtt

2. Mxpila la IL-10 y el VEGF secretados por estos tumores,itales para la inmunosupresin y el crecimienton capaces de favorecer an ms la activacin deando as un mecanismo anticipado que asegurad incrementada, tanto en los TAM como en lasorales. La fosforilacin de este factor de trans-

logra por medio de los integrantes de la familia

s blanco de STAT3 estn relacionados con la proli-a supervivencia, como en el caso de MYC, ciclina-XL y p53; con la angiognesis, como VEGF, FGFctor de crecimiento de broblastos), MMP9 y

on la inmunosupresin, como IL-6, IL-10 y TGF-olculas activadas por concentraciones elevadassforilado que migr al ncleo de los TAM, al sers y secretadas al microambiente, son los media-los cuales este fenotipo de macrfagos ejercencognicas, de proliferacin celular, antiapop-

e promocin de metstasis y neoangiognesis42.a por qu la densidad de los TAM es superior enes con cncer prosttico cuando este ya presentaxtracapsular y recurrencia bioqumica; en cam-

crfagos con el fenotipo M1 predominan ms en elrstata que se encuentra connado a la glndula.

ones

fagos asociados a tumores han demostrador un papel clave en la creacin de un microam-unosupresor, as como en la promocin del

o tumoral prosttico, en la progresin, la mets-angiognesis. Los estudios mencionados en lavisin senalan algunos puntos a travs de los cua-

pueden constituir blancos teraputicos, entreNF-B y STAT3, y sugieren que la disminucineles de TAM o la reversin a un fenotipo M1ivar en un decremento en el crecimiento y latumoral, as como en una mejor respuesta a lapia. En conclusin, se ha demostrado que los TAMponente importante en el microambiente delttico, y estudios adicionales debern evaluar

como un potencial blanco teraputico.

de intereses

maniestan no tener ningn conicto de intere-

ias

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