PATOLOGIA GENERALE PT.2

SommarioINSUFFICIENZA CARDIACA-REMODELING CARDIACO

I compartimenti idrici, pressione, volemia, edema .................................................................... 3 La pressione arteriosa e la sua regolazione ................................................................................. 3 Gittata cardiaca ........................................................................................................................... 4 Insufficienza cardiaca e scompenso cardiaco ............................................................................. 4 Patologie cardiache ..................................................................................................................... 5

1.Alterazioni del miocardio: ............................................................................................... 5 2.Difetti del riempimento del cuore: ................................................................................. 5 3.Sovraccarichi: ................................................................................................................. 5 4.Da aumento delle richieste: ............................................................................................ 5

Cuore e legge di la Place .............................................................................................................. 6 Scompenso cardiaco .................................................................................................................... 6 Ipervolemia ................................................................................................................................. 6 Il rimodellamento cardiaco ......................................................................................................... 6 Terapia dello scompenso ............................................................................................................. 7 Rigenerazione cardiaca e cellule staminali ................................................................................. 8

Tessuto nervoso e rigenerazione: ...................................................................................... 8 Fonti di cell staminali: ....................................................................................................... 8

PATOLOGIE DEL METABOLISMO CELLULARE Alterazione del metabolismo dei carboidrati .............................................................................. 9 Tesaurismosi lisosomiale .......................................................................................................... 10

STEATOSI EPATICA Eziopatogenesi ........................................................................................................................... 11 Tipologie di steatosi ................................................................................................................... 11 Il sistema MEOS ........................................................................................................................ 12

FEBBRI PERIODICHEMevalonato e suoi derivati ....................................................................................................... 13 Altre febbri: ............................................................................................................................... 15

ALTERAZIONI METABOLICHEAlcaptonuria, fenichetonuria .................................................................................................... 16 Alterazione del ciclo di formazione dell'urea ............................................................................ 16

SENESCENZALe cause .................................................................................................................................... 18 La p53 ........................................................................................................................................ 18 Controllo del ciclo cellulare ....................................................................................................... 19 Modalità di morte cellulare ....................................................................................................... 19 1.L'apoptosi ................................................................................................................................ 19

Quando si verifica? ........................................................................................................... 19 Fasi e meccanismi dell'apoptosi ...................................................................................... 20

2.La necrosi ............................................................................................................................... 21 Alterazioni citologiche ..................................................................................................... 21 Meccanismi ...................................................................................................................... 21 Classificazione delle necrosi ............................................................................................ 21 Evoluzione della necrosi .................................................................................................. 22 Calcificazione patologica ................................................................................................. 23

LA FLOGOSIMeccanismo generale ................................................................................................................ 24

I mediatori chimici .......................................................................................................... 24 Componente cellulare ...................................................................................................... 25

Basofili-Mastcellule .................................................................................................... 25 Gli eosinofili ............................................................................................................... 26

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Cellule endoteliali ...................................................................................................... 26 Stravaso leucocitario ................................................................................................................ 27 L'attivazione dei GB, il riconoscimento e la fagocitosi ............................................................. 29 Flogosi ACUTA ......................................................................................................................... 30

Tipologie di flogosi .......................................................................................................... 30 Funzioni delle citochine ............................................................................................................ 32

Patologia da citochine ..................................................................................................... 34 Uso terapeutico delle citochine ....................................................................................... 34

Le febbri .................................................................................................................................... 34 Infiammazione sistemica .......................................................................................................... 34 La rigenerazione ....................................................................................................................... 35 Il fenomeno della cicatrizzazione .............................................................................................. 36 Flogosi CRONICA ..................................................................................................................... 37

Cause e tipologie di infiammazione cronica .................................................................... 38 IALINOSI-AMILOIDOSI

Amiloidosi ................................................................................................................................. 42 Malattia di Alzheimer .............................................................................................................. 44

ARTERIOPATIA DIABETICA1.Microangiopatia ..................................................................................................................... 45 2.Aterosclerosi .......................................................................................................................... 46

LE NEOPLASIEClassificazione dei tumori ........................................................................................................ 48

1.Differenze tra tumori benigni e maligni ...................................................................... 48 2.Classificazione istologica-anatomica ............................................................................ 50

1.Tumori degli epiteli .................................................................................................. 50 2.Tumore dei tessuti connettivi ................................................................................... 51 3.Tumore del tessuto muscolare e nervoso ................................................................. 51

Tumori maligni-Il processo metastatico ................................................................................... 52 Neoangiogenesi ......................................................................................................................... 53 Markers tumorali ..................................................................................................................... 54 Patogenesi delle neoplasie ........................................................................................................ 55 Neoplasie e cellule staminali .................................................................................................... 55 Ereditarietà delle neoplasie ...................................................................................................... 56 Alterazioni epigenetiche associate alla progressione tumorale ................................................ 57 Cancerogenesi ........................................................................................................................... 58

Cancerogenesi chimica ................................................................................................... 59 Tipi di cancerogeni ......................................................................................................... 59 Alterazione citogenetiche (cromosomiche): ereditarie o acquisite ................................. 60 Cancerogenesi virale ....................................................................................................... 60

Immunologia dei tumori .......................................................................................................... 61 PATOLOGIA GENETICA

Malattie ereditarie .................................................................................................................... 63 Malattie mendeliane ........................................................................................................ 63 Malattie epigenetiche ..................................................................................................... 64

CORTISOLO E CORTISONE- I GLUCORTICOIDI La fisiologia ............................................................................................................................... 65 Effetti collaterali ....................................................................................................................... 66

Il testo in grigio indica delle note aggiuntive, o informazioni utili.

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01.03.10INSUFFICIENZA CARDIACA-REMODELING CARDIACO

I compartimenti idrici, pressione, volemia, edemaOsmolarità dei liquidi extracellulari:determinata per il 90% da ione Na.L'ADH entra in gioco per regolare ritenzione di liquidi ma non di Na-->aumento della volemia, ossia volume di liquido circolante. L'aldosterone è sodioritentivo-->è ininfluente nella concentrazione di Na perchè subito dopo di esso interviene ADH.

• Esempio introduttivo per teoria sulla pressione:in caso di iperaldosteronismo (tumore benigno secernente, se primario, oppure secondario in caso di insufficienza cardiaca, questo perchè il cuore non pompa abbastanza, al rene non arriva sangue, e scatta il trigger del RAS) si ha grandi quantità di aldosterone-->e quindi di Na. Interverrà ADH, ma è possibile che ci sia anche edema?

Entrano in gioco le pressioni:1.Idrostatica:permette l'avanzamento del sangue nei capillari: da +25 si passa a +10 nel capillare, senza cell muscolari e con endotelio e basta: ecco il perchè della caduta. 2.Idrostatica interstiziale: +6,3, sarebbe negativa, perchè i capillari linfatici risucchiano il liquido interstiziale. 3.Pressione osmotica: -28, resta identica per tutto il decorso del capillare, dovuta alle proteine del plasma, in particolare albumina.4.Pressione oncotica interstiziale: +5, dovuta a proteine dell'interstizio, prodotta dalle cell interstiziali, che si trovano nell'interstizio appunto.

A questo punto si comprende come la pressione arteriosa sarà maggiore, teoricamente ci sarà edema. In realtà non avviene, perchè la pressione arteriosa minima è determinata dalla contrattura della muscolatura arteriolare (chi ha pressione alta ha contratte le arteriole). Grazie alle arteriole stesse non avviene la diffusione della problematica a livello dei capillari.Edema: sarà causato da alterazione della pressione idrostatica; questo non a causa dell'ipertensione, ma a causa dello scompenso cardiaco-->cuore non pompa-->accumulo di liquido nelle vene-->aumento della pressione venosa, che si distribuirà in tutto l'albero circolatorio. (si potrà avere aumento di pressione del capillare anche in caso di ostruzioni a livello dei vasi: si distinguerà l'edema cardiaco da edema causato da tale insufficienza perchè nel primo caso l'edema può essere generalizzato, sistemico, mentre nel secondo caso riguarderà 1 solo arto).• Se si verifica tale insufficienza venosa, che può diventare cronica, può, per la legge di La

Place, essere sempre pronta a dilatarsi. Se poi si aggiunge anche una insufficienza cardiaca, l'arto sarà molto più gonfio.

• Esistono varie tipologie di edema (cfr prof. Soranzo): edema idrostatico appena visto, edema ipoproteico, tossicoinfiammatorio, edema linfatico (edema "duro", mentre gli altri sono edemi molli,ossia: quando si esegue una pressione digitale, e resta un avvallamento (la cosidetta fovea), si parla di edema molle. Nell'edema duro invece non si crea la fovea, l'acqua non viene spinta a lato, perchè la riduzione del flusso, dovuta ad ostruzione linfatica, farà si che le proteine assorbano acqua, che resta in sede, non defluisce)...

• Se il flusso renale si riduce, si ha una secrezione di renina, che porta alla formazione dell'angiotensina II-->agirà su:arteriole e aldosterone-->ritenzione di Na-->secrezione di ADH-->aumento di acqua-->aumento della volemia.

• Il sodio inibisce la produzione di renina. • Individui con deficit di eliminazione d Na: problematiche genetiche di mancanza di pompe

al Na a livello renale.

La pressione arteriosa e la sua regolazionePressione arteriosa: regolata da gittata cardiaca, volemia e resistenze periferiche. Esistono diversi meccanismi per controllarla:

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1.Immediati: sistema simpatico vasocostrittore2.Veloci: sistema renina-angiotensina; meccanismi locali (endotelina/prostaciclina, NO)3.Prolungati:rene, RAAAS, filtrazione renale.

Farmaci agenti sui sistemi regolatori:• β bloccanti, agenti sui recettori β1 presenti nel cuore (adrenalina a livello cardiaco ha effetti

cronotropo, inotropo...). Usando tali farmaci si ridurrà la gittata cardiaca.• Gli α bloccanti invece sono usati solo in casi specifici. • Calcio antagonisti: bloccano l'ingresso del Ca (fondamentale per la contrazione)-->si avrà

una minor contrazione cardiaca (per es: isoptin). Possono essere si cardiaci sia con effetto sulla periferia: Ca da solo ha effetto costrittore, in più l'effetto dell'endotelina, potente vasocostrittore, agisce in presenza di Ca. Avrà effetto anche su renina-angiotensiona.

• ACE inibitori (angiotensin converting enzyme) o i sartanici (agiscono sui recettori per l'AT II).

• Antialdosteronici: bloccano l'aldosterone (per es: aldactone).• Esistono 2 tipi di ipertensione: I tipo: aumento della renina, misurabile tramite reninemia:

in questo caso si usano i farmaci AB ( ACE inibitori e betabloccanti).II tipo: la patogenesi è dovuta all'aumento del Na: se Na blocca aumento di renina, in tali soggetti renina sarà ridotta: si usano i farmaci CD (calcioantagonisti e diuretici), nonchè dieta iposodica. Nelle ipertensioni essenziali si sarà in una situazione intermedia tra le 2: si accompagna a glomerulo sclerosi perchè il rene è sottoposto a stress.Altri tipi di ipertensione: da stress neurogeno (RAAS); per riduzione del tessuto renale (glomerulosclerosi); per stenosi di arteria renale; tossicosi gravidica (??) per ispessimento capillari glomerulari-->minor capacità di filtro.

02.03.10Gittata cardiacaregolata da:1. legge di Frank-Starling (il cuore pompa tutto il sangue che arriva)-->perchè la distensione porta a una risposta contrattile proporzionata. 2.Adrenalina e stimolazione del sistema simpatico: tale stimolazione avviene per dilatazione dell'atrio destro (aumento di tensione sulla parete dovuto al ritorno di sangue) e sui barocettori carotidei. Il cuore semplicemente risponde alla stimolazione che proviene dalla periferia.

Il ritorno venoso è regolato da diversi fattori:1.Compliance della periferia: per es in caso di attività motoria, tutti i capillari della periferia si aprono, tramite gli sfinteri precapillari ma non solo. La vasodilatazione è dovuta, in ogni caso al metabolismo locale, alla variazione di pH causata dai prodotti del metabolismo: il pH regola la vasodilatazione. 2.Ipertiroidismo: da ricordare la funzione disaccoppiante della tiroxina: non avverrà produzione di ATP, o comunque se ne forma di meno. In caso di ipertiroidismo ci sarà un aumento di frequenza cardiaca per aumento di ritorno venoso dovuto all'aumento del metabolismo. 3.Anemia: mancanza di O2-->necessità di compensazione da parte del cuore. 4.Beriberi: (manca vitamina B2, che migliora l'utilizzo dei componenti).5.Fistola: comunicazione tra 2 compartimenti, per es arteria-vena-->si forma una anomala comunicazione arteriovenosa, che causa patologico aumento del ritorno venoso.

Insufficienza cardiaca e scompenso cardiacoScompenso cardiaco e insufficienza cardiaca: la seconda si divide in compensata e scompensata: per insufficienza si intendono in senso generico, le varie patologie cardiache, mentre per scompenso ci si riferisce ad altro, in modo più preciso: quando il cuore non è capace di soddisfare le necessità dell'organismo: il cuore non manda più avanti il sangue in arrivo, non ha più una corretta capacità pressoria. La riserva cardiaca è alla base delle diverse prestazioni del cuore:in caso di infarto con morte di

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½ del tessuto cardiaco, si avrà una notevole riduzione di tale riserva: tale soggetto per es non potrà fare senza problemi una attività fisica: la riduzione della riserva, rispetto alla norma rientra nei casi di insufficienza cardiaca. In caso di insufficienza cardiaca si avrà ristagno di sangue nel compartimento venoso si avrà un aumento di pressione in tale zone-->sarà pressione idrostatica coinvolta, quindi si verificheranno edemi a livello dei piedi per es, non a livello della testa.

Patologie cardiache1.Alterazioni del miocardio:Primitive:

miocarditi: per infezione o comunque infiammazionemiocardiopatie:per es tossiche, causate da alcol. Sono comunque numerose e causate da diversi fattoriaritmie: lo scompenso può poi causare delle aritmie: la cura d'elezione è principalmente il diuretico. O viceversa, aritmie possono causare scompensi (si avranno tachicardie parossistiche per es). Secondarie:per riduzione dell'afflusso di sangue al cuoreinfartoinsufficienza cardiaca

2.Difetti del riempimento del cuore:malattie valvolari: per es stenòsi mitralica, ossia restringimento: se la valvola si è infiammata, e poi segue una cicatrice, ci sarà una retrazione, un restringimento. Se la valvola è ridotta in tale modo, il sangue non arriva al ventricolo sn. calo del volume ematico (le 7 cause di perdità di VCE, ma in particolare nelle emorragie)tamponamento cardiaco: causa una costrizione del cuore, che non riuscirà a riempirsi: questo perchè il sangue si accumulerà tra pericardio e camera cardiaca-->il pericardio si riempie di sangue e il cuore non si dilata più. Avviene anche nelle pericarditi, in cui avviene accumulo di liquido essudatizio-->meno dilatazione del cuore (nelle infiammazioni croniche come tubercolosi può esserci anche la calicificazione del pericardio-->si parla di cuore a corazza: la cura consiste nella rottura di tale calcificazione).

3.Sovraccarichi:a.Pressorio (o sistolico):per es, in caso di pressione alta (150 in aorta): per superare tale pressione, deve essere creata una pressione ancora più alta a livello del ventricolo-->si avrà un sovraccarico pressorio. Si può avere poi un aumento della pressione arteriosa polmonare, secondaria. Malattie valvolari: come stenosi aortica: pressione in aorta più bassa del normale: il ventricolo per superare il restringimento dovrà pompare di più. b.Volumetrico (o diastolico): arriva più sangue del normale a livello cardiaco:insufficienza valvolare:ossia mancata tenuta della valvola. Può essere o mitralica o aortica: ci sarà un accumulo progressivo di sangue, quello in arrivo, normalmente + quello refluito indietro, proprio a causa della mancata tenuta della valvola. Fistole e altre comunicazioni A-V patologiche (frequenti a livello periferico per es femorale)

4.Da aumento delle richieste:=al sovraccarico diastolico:sforzo fisicofebbre:perchè si ha alterazione del circolo:Il metabolismo è temperatura dipendente: infatti un tessuto conservato nel freddo si mantiene, a temperatura ambiente no. Per ogni grado di temperatura che aumenta, il cuore aumenta la sua frequenza di 7 battiti. Tutto ciò dipende da un centro termoregolatore ipotalamico, nonchè dall'interleuchina 1 (IL-1)-->causerà aumento della temperatura: meccanismo effettore: stimolazione del sistema simpatico con diversi effetti: vasocostrizione periferica, che non permette dispersione del calore. Allo stesso tempo, a causa di tale stimolo ipotalamico, avrò la risposta cardiaca sopra descritta.

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Cuore e legge di la PlaceIn caso di raggio maggiore, ci sarà una facilità maggiore al riempimento di una struttura circolare. (vedi fisiologia I per dettagli)

T = Pressione*Raggio/2h (spessore della parete)

1.Sovraccarico pressorio (o sistolico o postcarico):riduzione della camera cardiaca per fare una fatica minore possibile, tramite ipertrofia del tessuto-->riduzione al minimo del raggio (ipetrofia concentrica): riduzione del raggio e aumento dello spessore della parete.

2.Sovraccarico volumetrico (o diastolico o precarico):ci sarà troppo sangue in ingresso-->aumento del raggio e di conseguenza aumento della tensione: si ridurrà la pressione, e, di poco, aumenterà la parete (non paragonabile all'ipetrofia concentrica). Si parla di ipertrofia eccentrica, prodromo di scompenso. La tensione è importante perchè da essa deriva la capacità contrattile del cuore, nonchè l'ipertrofia del cuore, l'aumento della massa cardiaca (che deriva anche dall'ipetrono simpatico, con adrenalina stimolante cAMP e sintesi proteica). La tensione infine fa aumentare il consumo di O2: più tensione, più consumo di O2.

Scompenso cardiacoanterogrado: il cuore non porta avanti il sangue, arriverà meno sangue in periferia.Retrogrado: causa un ristagno a monte. Sono correlate tra loro, in ogni caso.

Si potrà avere di conseguenza edemi (polmonari in particolare, in cui si riveleranno accumuli di liquido negli alveoli) in caso di insufficienza del cuore sn, mentre scompensi sistemici in caso di insufficienza di cuore dx.

In caso di insufficienza cardiaca compensata, si avrà aumento di pressione atriale e riduzione della riserva cardiaca: l'aumento pressorio sarà utile per capire se si è di fronte a insufficienza cardiaca senza scompenso.

In questo caso, a seguito di uno sforzo fisico si avrà: tachicardia, pallore, sudorazione (per ipertono simpatico), dispnea (per ridotta irrorazione cerebrale).Il cuore si dilaterà, le camere cardiache si deformano, diventano rotondeggianti, non più ovali-->si può intervenire tramite miocardioplastica, con taglio di una porzione di cuore per ridurre tale deformazione.

IpervolemiaIpervolemia-->aumento pressorio periferico-->ridotta gittata cardiaca-->ipertono simpatico..>vasocsotrizione-->ipoaflusso renale-->scatenamento del sistema RAS-->stimolazione della produzione di aldosterone-->intervento di ADH per compensare aumento di Na: tutto ciò porterà all'ipervolemia (ritenzione di Na, H2O).

Ipervolemia moderata:si ha aumento del ritorno venoso al cuore-->sarà utile per il cuore, che sarà stimolato (aumento forza contrattile, frequenza, maggior forza così anche per assorbire gli edemi).Ipervolemia grave: grande ritorno ematico al cuore, si ha sovraccarico diastolico, non solo quello sistolico (e viceversa). In ogni caso la cura sarà la riduzione dell'ipervolemia: si impiegheranno i diuretici per agire su questo punto. Si potrà curare così anche un paziente con scompenso cardiaco, riportandolo a una situazione di compenso.

Il rimodellamento cardiacoIl cuore in ogni caso è portato a una cardiomiopatia dilatativa, in cui si perde capacità contrattile: si avrà un progressivo deterioramento del sistema: il remodeling è tale variazione della struttura

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cardiaca.

Insufficienza cardiaca cronica-->remodeling (ipertrofia patologica cellulare+ aumento di apoptosi)-->scompenso cardiaco.

Una cell muscolare, in base a diversi stimoli, fisiologici e patologici, può andare incontro a una apoptosi, oppure a disorganizzazione dei sarcomeri, o a ipertrofia fisiologica (tipica di un atleta, le cui fibre garantiranno le maggiori prestazioni fisiche), o a ipetrofia concentrica (fibre corte, ingrossate, disposte in parallelo) o a ipertrofia eccentrica (fibre allungate, sottili, la loro disposizione sarà in serie). Nel caso delle 2 ipertrofie patologiche e nella disorganizzazione del sarcomero si ha un aumento dell'espressione di geni embrionali (tra cui miosina embrionale, con ridotta attività ATPasica) in cui sarà alterato il meccanismo di contrazione: ci sarà un minor rendimento della cellula.A ciò si aggiunge il discorso sullo stress biochimico, che si aggiunge allo stress fisico (sovraccarico pressorio, volumetrico...): interviene anch'esso nel remodeling: saranno chiamate in causa IL-6, che recluteranno un recettore apposito-->avviene a livello intracellulare la riorganizzazione dei sarcomeri, nonchè l'aumento dell'espressione di geni embrionali.Altri mediatori degli stress biochimici sono:adrenalina, noradrenalina, ormone crescita, angiotensina, endotelina, istamina, mediatori dell'infiammazione (TNF, LPS, IL-1). Il TNF è prodotto dalle cell sofferenti del cuore stesso. L'adrenalina, su recettore beta1 attiva la proteinchinasi A agisce sul fosfolambano, che inibisce l'ingresso di Ca nel reticolo sarcoplasmatico. • Nel cuore scompensato viene espressa una beta adrenergic receptor kinase che

desensibilizza il recettore adrenergico-->cuore non risponde più ad adrenalina.• Si è scoperto tale stress biochimico in pazienti protetti dall'aggravarsi di patologie cardiache

grazie a beta bloccanti e ace inibitori, farmaci che vengono usati quindi anche nel caso in cui non ci sia ipertensione.

• Peptide natriuretico atriale: in cardiopatici cronici non ha effetto alcuno. Viene utilizzato come marker in entrambi i casi di ipertrofie, per comprendere la presenza di eventuali problemi cardiaci.

Terapia dello scompenso1.Antipertensivi:ACE inibitori, per evitare il remodeling. Come side effect riducono p.arteriosa, il postcarico, la tensione e il consumo di O2. 2.Diretici: riduzione del precarico, del ritorno venoso al cuore, riduzione della tensione e del consumo di O2.3.Digitale: per es il lanoxin, aiuta la captazione del Ca da parte delle cell cardiache-->aumenterà la forza contrattile, nonchè la frazione di eiezione, e diminuzione del volume diastolico. Si riduce la tensione e quindi il consumo di O2. 4.Nitroglicerina e derivati: sono vasodilatatori, usati di solito nell'angina o nella stenosi delle coronarie. Per es il carvasin (sublinguale), TTS-5, TTS-10 (cerotti). Portano a riduzione della costrizione arteriosa ma anche venosa: dilatazione arterie: riduco carico sistolico; dilatazione vene: riduco carico diastolico-->riduzione del dolore per es in caso di angina.

I beta bloccanti, in caso di scompenso, riducono forza e contrazione del cuore, perchè intervengono sul simpatico-->avrò aumento della tensione e aumento del consumo di O2.Agiranno al contrario degli altri farmaci quindi!Però bisogna considerare anche l'effetto di tali farmaci sul remodeling: quindi anche in pazienti con scompenso, solo se sono pazienti giovani o già compensati con le altre patologie possibili.

Terapia dell'ischemia cardiaca:1.Derivati di nitroglicerina: come prima2.Beta bloccanti:sono i farmaci di prima scelta, perchè riducono il tono simpatico, riducono la tachicardia, la forza contrattile, la costrizione venosa (precarico), la costrizione arteriosa (postcarico). In tutti questi casi avrò una riduzione del consumo di O2. Sono anche antiaritmici.

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3.Trombolitici4.Angioplastica5.Bypass(3,4,5 in caso di aggravamento delle condizioni).

08.03.10Rigenerazione cardiaca e cellule staminaliSi pensava, fino a pochi anni fa, che il cuore non potesse rigenerarsi, perchè dotato di cell perenni Le altre classificazioni: tessuto rinnovabile (labili): sangue, tessuti epiteliali...• si ricorda che in pazienti sotto terapia antiblastica si misura con attenzione le piastrine,

nonchè cell bianche come i granulociti; ecco perchè prima di proseguire delle cure si fanno le misurazioni. In oltre le cell tumorali sanno sviluppare sisteni che eliminano gli antiblastici-->serviranno dosi crescenti MA andranno a influire anche su cell sane, del paziente in rapida moltiplicazione-->i pazienti neoplastici vengono privati di difese, e di solito muoiono per malattie banali come un polmonite.

• Labili: come il fegato: con capacità rigenerative: è infatti capace di ristabilire ampie porzioni di organi in caso di danni e o traumi.

• Infine cuore e SN non dovevano avere possibilità di rigenerazione (perenni): si è scoperto il contrario negli ultimi 10 anni circa: si sapeva infatti solo che il tessuto muscolare periferico, ma anche cardiaco, in caso di insulto, veniva sostituito da materiale cicatriziale.

• Poi scoperte più recenti sottolinearono che in una zona di passaggio tra tessuto infartuato e tessuto sano, si verificassero mitosi, quindi moltiplicazione cellulare. Inizialmente si penso che ci trattasse di una cellula binucleata e basta, nell'ambito di un fenomeno di ipertrofia, non d uno di iperplasia, ossia aumento del numero. Poi si scoprì una vera e propria rigenerazione tissutale.

• Successivamente si noto che il cuore ha delle cellule soggette ad apoptosi, in numero molto ridotto, ma comunque presente. Facendo dei calcoli, se le cellule non venissero in qualche modo sostituite, non esisterebbero più cell cardiache: doveva esserci una, seppur minima, rigenerazione.

• Scoperta poi prima la cariocinesi (divisione del nucleo),e poi la citocinesi (divisione delle cell muscolari). Questo avviene normalmente grazie alle cell satelliti presenti normalmente nel tessuto muscolare striato.

• L'esito in cicatrice nel cuore avviene in determinate condizioni: e, non appena inizia il deposito di tessuto cicatriziale, viene bloccato il meccanismo di rigenerazione.

• Ci si è chiesto dove fossero situate tali cell staminali: si sono individuati prima 3 markers di cell staminali: c-kit, mdr-1 (multi drug resistant: il canale che elimina gli antiblastici), sca-1: se presenti in una cell, sono sufficienti a stabilire la loro staminalità, benchè siano, da soli, markers aspecifici (ossia presenti, singolarmente, in altre cell, non staminali). Non è importante sapere le altre sedi in cui si trovano. Ad ogni modo, le cell staminali pare provengano dal midollo osseo, tanto che sembra che le cell staminali si possano trovare in circolo, e migrare in sede, in caso di necessità. Inoltre, se il differenziamento delle cell è diretto soprattutto nel versante linfocitario, è possibile che tali linfociti, tramite citochine, possano stimolare la rigenerazione del tessuto cardiaco.

Tessuto nervoso e rigenerazione:• Se c'è una lesione del midollo spinale, in caso di traumi per es, i pazienti sono paralizzati:

anche in questo caso, come inizia la cicatrizzazione, la rigenerazione da parte delle cell neuronali viene bloccata. Se si blocca la cicatrizzazione, l'esito per tali pazienti è nettamente migliorato-->si ricostituiscono più facilmente le vie di trasmissione neuronale.

• Anche il cervello è capace di rigenerarsi, grazie a fattori come l'NGF (nerve grow factor): in particolare a livello delle zone periventricolari, bulbo olfattivo e sotto l'ippocampo. Potranno differenziarsi in qualunque cell nervosa, sia neuronale sia gliale. Ultimamente si sono trovate cell staminali anche a livello delle meninigi.

• Possibilità di impiego sarebbero in esiti post-ictus, oppure in bambini nati con deficit anche a causa di anossie, ipossie...

Fonti di cell staminali:

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• Ultimamente, si cerca di recuperare anche le cell embrionali da cordone ombelicale, che viene congelato e si cercherà in questi anni di capire come possa essere impiegato in modo fruttuoso.

• Infine, si cerca, o si tenterebbe di studiare le cell embrionali, a cui si aggiungerebbero GF per farle sviluppare "in base alla necessità". I problemi sono molti, in primis morale, in quanto si usa un embrione, bene o male una vita in fieri. Poi, esistono delle problematiche economiche, non di poco conto; non da meno il problema antigenico, percchè sarà necessaria una terapia immunosoppressiva di sostegno, perchè sono comunque cell non self (con maggior esposizione a patogeni, di conseguenza). Infine, è sempre più evidente il collegamento tra cell staminali e tumori: pare infatti che i tumori non siano causati da cell "normali", o meglio già differenziate, ma da cell staminali: trapianti di cell staminali embrionali sono causa di teratomi, ossia di tumori di cell staminali (che sono cell piuttosto attive e potenti dal PDV (Punto Di Vista) proliferativo).

PATOLOGIE DEL METABOLISMO CELLULARE

(MAI CHIESTO ALL'ESAME)

Malattie ereditarie, che interessano meccanismi cellulari: terapia genica è quella d'elezione, quindi, per lo meno per il futuro. Sono malattie rare, quindi purtroppo la ricerca è molto rallentata dagli scarsi proventi economici auspicati dalle multinazionali...

Sono dovuti a ridotta attività enzimatica, (crosse reacting material, CRM indica se l'enzima è assente (mancanza enzima, CRM-) oppure se è poco funzionale (CRM +). Si potrà avere accumulo a monte di un substrato, oppure riduzione di un prodotto, oppure attivazione di vie metaboliche alternative.

1.Accumulo a monte: a.sostanze idrosolubili: sono escrete con le urine in modo più evidente rispetto alla norma (galattosuria per es).b. se le sostanze sono scarsamente solubili in fluidi organici (per es sali di urati) avviene precipitazione: gotta per es, si verificano delle infiammazioni dolorose a livello articolare.c.se sono liposolubili si accumulano in ambiente lipidico: per es si ha bilirubinemia indiretta, a causa di bilirubina a livello cerebrale, che si accumula sui nuclei della base: la patologia è chiamata UDPG (uridindifosfoglucuronato)-deficienza (imp studiare e studiata bene per e con prof Soranzo! :) ).Inizialmente la bilirubina non è idrosolubile-->viene glucuronata e diventa solubile. In alcuni bambini la bilirubina, liposolubile, si può accumulare appunto a livello dei gangli della base. Negli adulti non succede ciò perchè la barriera ematoencefalica è già formata, nel bambino no: i bambini vengono posti sotto la luce ultravioletta, che trasforma bilurbina in sostanza idrosolubile, e viene eliminata. d.accumulo nel luogo di produzione, per inadeguata degradazione: si parla di malattie lisosomiali da accumulo o tesaurismosi lisosomiale ereditaria.e.Altre: accumulo di Cu: m di Wilson ; accumulo di Fe: emocromatosi.

09.03.10Alterazione del metabolismo dei carboidrati1.galattosemia congenita: rara, 1:60000 neonati: mancanza di un enzima (gal 1 P uridiltransferasi o GALT).Conseguenze:a. accumulo di GAL 1 P nei tessuti-->azione tossica, che si esplica con inappetenza, vomito, diarrea. b.galattosemia dopo ingestione di lattosio (galatt+gluc).

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c.cala la liberazione di glucosio da parte del fegato-->ipoglicemia, convulsioni(d. aumento dell'attività aldoso reduttasica a livello del cristallino-->cataratta, perchè il galattosio, a livello del cristallino si trasforma in galattitolo che precipita e opacizza la struttura).

2.Intolleranza al lattosio nell'adulto:10% della popolazione: deficit di lattasi a livello dell'orletto a spazzola dell'epitelio intestinale: si ha un malassorbimento di lattosio.Il lattosio non assorbito fa aumentare la pressione osmotica a livello del lume intestinale-->richiamo di acqua; fermentazione di lattosio per azione della flora intestinale-->calo del pH intestinale-->azione irritativa con aumento della motilità intestinale-->diarrea.

Tesaurismosi lisosomiale(sapere che esistono, dai una letta)Causate da difetti della funzione degradativa lisosomiale; gli enzimi lisosomiali sono formati nel reticolo endoplasmatico liscio, il mannosio 6 fosfato lega dei recettori sulla parete interna delll'organo del Golgi, vengono segregati in vescicole e poi portati nei lisosomi.

Tali tesaurismosi sono dovute a:a.presenza, ma inattività dell'enzima dal PDV cataliticob.alterazioni nelle modifiche post traduzionali degli enzimi (per es la coniugazione con mannosio 6 fosfato)c.mancanza di attivatori enzimatici o attivatori del substratod.mancanza di proteine di trasporto che scaricano il materiale degradato all'esterno dei lisosomi.

Gli effetti saranno:a.accumulo di prodotti non degradati o parzialmente degradatib.accumulo di lisosomi c.interferenza dei processi cellulari

Si avranno manifestazioni della patologia differenti in base:alla struttura interessata dall'accumulo (per es gangliosidi nel SNC).Dall'ubicazione delle cell deputate allo smaltimento del materiale (cell Kufer del fegato e macrofagi della milza).

Principali tesaurismosi:

1.Carboidrati: glicogenosi, ossia accumulo di glicogeno: a.malattia di Pompe: accumulo in lisosomi di fegato, cuore, muscoli.b.malattia di Van Gierke: non ci sono accumuli lisosomiali, ma epatomegalia e ipoglicemia a digiuno.

2.Lipidi: sfingolipidosi, accumulo di glicolipidi o fosfolipidia.M. Di Gaucher: accumulo di lipidi nei macrofagi, detti gualciti nella milza e fegato-->epatosplenomegaliab.M. Niemann-Pick: macrofagi schiumosi.c.M. Di Tay Sachs: (gangliosidosi), interessa il SNC.

3.Trigliceridi:a.(Malattia di Wolman:steatosi epatica primitiva, per mancanza di enzima degradante i trigliceridi).b.Mucolipidosi (ossia dovute ad accumulo di complessi lipidici-proteici) a livello di SNC e fegato.c.Mucopolisaccaridosi (sostanze glucidiche come glucosaminoglicani, acido ialuronico...): m. Di Hurlermalattia (meglio, malattie) di Sanfilippo-->accumulo a livello del SNC.

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STEATOSI EPATICA

Accumulo di trigliceridi a livello epatico, reversibile per molto tempo.In un preparato di fegato steatoso si possono notare delle "goccioline" lipidiche, che saranno sempre presenti-->facilita la diagnosi. (sono otticamente vuote perchè nella preparazione dei vetrini avviene un passaggio negli alcoli, che sciolgono il grasso).

Dalla dieta, e dai tessuti periferici derivano gli acidi grassi che vengono poi portati al fegato-->trasportati in particolare nei chilomicroni, tramite il sistema linfatico, e nei NEFA (non esterified fatty acids)+albumina (trasportatori di sostanze non idrosolubili).I NEFA vengono usati per produrre i trigliceridi, grazie ad alfa gliceroP.Nel fegato tali acidi grassi si coniugano con colesterolo e formano i fosfolipidi di membrana, una parte potrà essere usata per produrre energia (a livello dei mitocondi ci sono enzimi, CAT (carnitina acil transferasi), che permettono ingresso di tali sostanze).Dai NEFA poi si ottiene i trigliceridi: dall'ATP si ottiene GTP, ossia energia impiegata per la sintesi delle apoproteine. Sempre da ATP si ottiene CTP, coniugato insieme a colina per formare i fosfolipidi, i quali, insieme ai trigliceridi, formeranno le VLDL. (I trigliceridi sono contenuti in una membrana: si formano i cosidetti liposomi).

• Il preparato istologico viene trattato con coloranti appositi, per grassi neutri (coloranti Sudan).

• L'accumulo di grassi diverso da trigliceridi è da imputare alle patologie viste precedentemente, le tesaurismosi.

EziopatogenesiCause extraepatiche:aumento dell'apporto di FFA al fegatocarenze proteiche (malnutrizione, anoressia...): perchè non ci sono i trasportatori per i grassi

Cause epatiche:ridotta fosforilazione ossidativa, e quindi calo di ATPcalo della beta ossidazione calo della sintesi proteica-->calo della formazione delle VLDLcalo della sintesi dei fosfolipidi (legate a problemi mitocondriali)-->calo formazione VLDLalterazione del RE, Golgi, implicati nei sistemi di assemblaggio e secrezione delle VLDL.

Cause della steatosi epatica:a.aumento delll'apporto di FFA che arrivano dalla periferia al fegato: diabete, terapia cortisonica (che fa aumentare i grassi in uscita dalle cell).b.carenze proteiche come digiuno, Kwashiorkor, colite ulcerosac.alcolismo, ipossia (causa mancanza di ATP e blocco del sistema)

Cause della steatosi cardiaca:causata da anemia cronica, che porta ad ipossia-->aspetto tigrato, a bande delle fibre cardiache; oppure da difterite, che causa inibizione della CAT a causa della loro tossina miocardiotossica.

Tipologie di steatosi1.Steatosi da ipossia: anemica e da stasi (ossia in caso di scompenso cardiaco, il primo organo colpito dalla stasi ematica è il fegato, insieme alla milza: il paziente con scompenso ha epatosplenomegalia, perchè il sangue si accumula in tali zone).La causa di tale steatosi è che l'ipossia causa calo della fosforilazione ossidativa-->calo dell'ATP e della beta ossidazione degli acidi grassi-->calo di sintesi proteica e fosfolipidica, e quindi di lipoproteine, nonchè accumulo ed esterificazione a trigliceridi. La steatosi da stasi è caratterizzata

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"dal fegato a noce moscata". A livello istologico ci sono alterazioni trofiche, morte cellulare (pochi nuclei visibili). Questo è dovuto al fatto che in caso di ristagno ematico, più il sangue si avvicina al centro del lobulo, più è deossigenato:il tessuto verso il centro diventerà necrotico, si avrà infatti necrosi con stravasi emorragici. La vena centrolobulare intasata permette solo lo scorrimento in periferia da parte di arteria epatica. Più esternamente ci sono cellule steatosiche e infine gli epatociti normali più esternamente. • Richiami anatomici: vv centrolobulari scaricano nelle sottolobulari e quindi nelle

sovraepatiche. Attorno si trovano le triadi (v porta, arteria, dotti biliari).

2.Steatosi da alcol:(non è imp sapere formule e riferimenti biochimici): etanolo-->ossidato da un'alcol deidrogenasi-->acetaldeide (imp, ricorda)-->ossidata in acido acetico da acetaldeide deidrogenasi-->si compessa con acetil CoA e si forma acetil-CoA: tramite altri passaggi biochimici si formano i trigliceridi. L'acetaldeide formata precedentemente è epatotossica, inibisce direttamente la sintesi proteica; è tossica anche per i mitocontri, si accumulano così acidi grassi perchè non avviene la beta ossidazione.

Il sistema MEOS• Il sistema MEOS (microsomal etanol osidating system) , multienzimatico, è fondamentale

per la degradazione alcolica a livello epatico. E' inducibile, e ciò è fondamentale perchè maggiori saranno le quantità di alcol assunte, maggiore sarà la capacità di smalitmento del MEOS.

• Tale sistema è implicato anche nello smaltimento dei farmaci: gli alcolisti catabolizzeranno molto più velocemente i farmaci di chi non è bevitore (per es i dicumarinici in un alcolista possono essere pericolosi, avvengono modifiche della capacità coagulativa molto importanti).

• Inoltre i farmaci possono competere con l'alcol e viceversa per tale sistema: un sedativo+ alcol è potenzialmente mortale per tale competizione.

• Il MEOS è implicato anche nell'assuefazione fisiologica dell'organismo nei confronti dei farmaci, perchè aumenta la capacità di smaltimento del sistema.

• Cancerogeni chimici: (benzina verde per es): subiscono metabolizzazioni a livello epatico. La maggior parte dei cancerogeni devono essere attivati per essere pericolosi effettivamente. Sono quindi di solito considerabili come precancerogeni, finchè non sono attivati dal fegato, e proprio dal sistema MEOS: se esso funziona molto, è possibile si formi molto cancerogeno attivo partendo da cancerogeno inattivo: un alcolista avrà più probabilità di avere una cancro di origine chimica.

• Il MEOS esiste anche nel polmone (ed è sempre inducibile): il cancro polmonare è presente soprattutto negli individui in cui il MEOS è molto attivo in tale zona. Un MEOS poco attivo è protettivo nei confronti del cancro.

• MEOS è bloccabile con le xantine, come il caffè, per es. (non bere alcol e caffè dopo! :) ).• (le donne non hanno alcol deidrogenasi a livello dello stomaco quindi sboccano più

facilmente!!).Dalla steatosi si può passare alla cirrosi: sostituzione del parenchima epatico con materiale cicatriziale. Avviene la formazione di cosidetti pseudolobuli. Con colorazione Azan Malloy si può vedere la struttura connettivale attorno ai lobuli. La cirrosi è dovuta o ad alcolismo o ad epatite (esiste anche una rara cirrosi biliare).

CHETOGENESI STUDIA BENE PER PROF.SORANZO3.Steatosi da diabete:calo attività insulinica-->aumento del glucagone-->aumento PKA-->attivazione CAT/beta ossidazione e aumento de corpi chetonici-->aumento di apporto di acidi grassi al fegato-->aumento della steatosi per accumulo di acidi grassi. In + adrenalina e glucagone attivano lipasi ormono sensibili-->dai lipidi conseguono: VLDL, steatosi, beta ossidazione e corpi chetonici.4.Steatosi da iponutrizioneAlcolista ha anche gastrite, che si manifesta con nausea nei confronti di cibi carnei (gastrite ipotropica): scarso apporto proteico in tali soggetti: non ci sarà formazione di apoproteine e quindi

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si avrà steatosi. A questo si aggiunge il ridotto apporto di metionina:

Ciclo dei metil derivati: omocisteina-->metionina-->S adenosil metionina (fornitore di metili)-->fosfatidilcolina. Ora l'adenosilmetionina perde l'adenosil e diventa omocisteina (ricorda che una delle cause di aterosclerosi è l'iperomocisteinemia (vedi aterosclerosi) ). La cisteina è un perossidante (e ciò giustifica le alterazioni vasali aterosclerotiche): l'omocisteina è utilizzata spesso, tramite la cistationinabetasintetasi (molto imp) si forma un intermedio, poi la cisteina e poi il glutatione (2GSH-GSSG), utile per ridurre per es acqua ossigenata (GSGG torna GSH tramite NADPH). Tale sistema del glutatione è protettivo della cellula contro la perossidazione. In caso di deficit di cistationinabetasintetasi, si verificano gravi problemi: si parla di omocisteinuria (omocisteina compare nelle urine perchè è in altissime concentrazioni), pediatrica, causa deficit mentale e alterazione in formazione del collagene (trombosi, alterazione del cristallino).Un'altra cusa di iperomocisteinemia è la mancanza di MetilTetraidrofolatoReduttasi (MTHFR): malattia pediatrica, è un alterazione genica per cui viene alterato tale meccanismo fisiologico:

Vit. B12+ MTHFR CH3-FH4 (acido folico circolante)-------------------------->FH4

Con tale sistema avviene la produzione di metili.

Ci sarà una tendenza allo sviluppo di patologie tumorali maligne per tali motivi: la metilazione del DNA permette di non far più leggere i geni (una cell totipotente perde le sue caratteristiche proprio grazie alla metilazione): n caso di carenza di tali sistemi, non avviene correttamente la metilazione del DNA-->possibile sviluppo di tumore.

15.03.10FEBBRI PERIODICHECiclo febbrile, anche importante, che poi lentamente scende. Dopo anche lunghi periodi di tempo possono ricomparire.L'eziologia non è infettiva, ma metabolica. Sono tipiche, spesso, dei bambini, sono quindi soprattutto di interesse pediatrico. Non sono attualmente molto conosciute, perchè scoperte e precisate da poco. Esempi: meno utile per patologia, più per pediatria:1.HIDS: hyper IgD syndrome (sindrome da iper IgD). Le IgD sono una classe di anticorpi estremamente aspecifica, prodotti nei primissimi tempi di sviluppo del linfocita, servono per stimolarlo. L'insorgenza è casuale, dipendente dalla gravità della situazione.

Mevalonato e suoi derivati Tali febbri possono essere diagnosticate tramite diagnosi genetica: un gene correlato è il gene per il mevalonato: in tali pazienti il mevalonato aumenta.

• Sostanza implicata nella sintesi del colesterolo, da HMG-CoA a mevalonato tramite HMG (idrossimetilglutaril)-CoA reduttasi: le statine sono utilizzate largamente per la cura dell'ipercolesterolemia: bloccando tale enzima si riduce il colesterolo prodotto, endogeno (che è la vera colpa della patologia, rispetto al colesterolo esogeno):pazienti con il colesterolo alto vengono curati quindi con tali statine:Le statine, inoltre, hanno come side-effect, se date in dosi elevate, proprietà antinfiammatorie: cioè è importante perchè, come anticipato, nell'aterosclerosi l'infiammazione destabilizza le placche-->se si riduce l'infiammazione, si evita un rischio correlato alle placche. Si ottiene un doppio effetto benefico. Inoltre, le statine non hanno gravi effetti collaterali. Dal mevalonato, tramite passaggi biochimici, si ottengono il geranil pirofosfato e il farnesil

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pirofosfato, grazie a cui si forma un eme della catena respiratoria, il colesterolo (e quindi ormoni, cortisone, acidi biliari, lipoproteine...), avviene l'isoprenilazione delle proteine, ossia l'unione di un acido grasso con le proteine. Gli isoprenoidi servono per legare alla membrana gli enzimi implicati nelle pathway biochimiche.

• Da gernanil e farnesil, si possono ottenere, oltre all'isoprenilazione, anche il dolicolo, utile per la glicosilazione delle proteine, nonchè l'ubichinone (antiossidante).

• Si è scoperto inoltre che un diverso rapporto tra geranilato e farnesilato, leganti P21-RAS, si ricollega a una patologia tumorale:la modalità di isoprenilazione si associa cioè alla patologia neoplastica o meno. Si è capito quindi che alla base della patologia c'è una differente modifica biochimica. Si ricorda a questo punto la funzione di GAP (GTPase activating protein),implicata nella deattivazionedi G proteins, aumentando l'attività GTPasica della subunità alfa della G protein. G proteins come P21-RAS,(subunità alfa di G protein che non riesce a deattivarsi) se alterata, è un prodotto di un oncogene, e sono aumentate in polmoni del colon, polmone e nel 100% dei tumori dovuti ad agenti chimici. In tal modo quindi non viene deattivata la pathway-->la cell viene stimolata in continuazione dalla G-protein.

Tutto dipende dal tipo di cellula che viene coinvolta da tale malformazione:nei linfociti, un alterato livello di farnesilazione di Gproteins, stimola aspecificamente le cell, facendoli proliferare-->tali cell immature, proliferano e liberano IgD, Ig tipiche di linfociti immaturi appunto.

Come può verificarsi la patologia? IPOTESI PATOGENETICA, non ancora certa e/o confermata:Il bambino per es ha fatto molta attività fisica (gioco, corse...)-->diminuzione critica della mevalonato chinasi, enzima fosforilante il mevalonato-->a seguito delle varie reazioni che subisce il mevalonato, si ha un carente controllo dell'infiammazione da parte del cortisone (prodotto a partire dal colesterolo, che a sua volta proviene dalla pathway del mevalonato): si ha quindi una diminuzione di isoprenoidi antinfiammatori-->infiammazione, e febbre-->la febbre porta a maggior attività di HMG-CoA reduttasi-->aumenta il livello di mevalonato-->normale produzione di isoprenoidi-->si ripristina il livello normale e si ha una defervescenza della febbre. Quello che è importante da sapere è l'esistenza di tali meccanismi, non la pathway perfetta e precisa :)

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Da WikipediaAltre febbri:2.FMF: febbre mediterranea familiare: una delle forme più conosciute. E' correlata a un gene, codificante per la proteina pirina/marenostrina, coinvolta nella down-regolation dei mediatori dell'infiammazione. 3.OFaF: orticaria familiare a frigore: orticaria scatenata dal freddo4.SMW: sindrome di Mackle-Wells. Sia 4 che 5 sono correlate a mutazioni di proteine. 5.TRAPS: sindrome periodica associata al recettore per il TNF (TNF receptor associated periodic syndrome): mutazione interessa il gene per il recettore del TNF: si avrà un ridotto clivaggio (distacco, taglio) del recettore per il TNF. Ora, studiando il meccanismo di stimolazione di IL-1 si può comprendere anche come agisce TNF (i meccanismi sono simili), nonchè tutte le altre citochine infiammatorie:esistono 2 recettori per IL (e quindi per TNF): di tipo primo e secondo: IL-1, che è la più importante per l'infiammazione, quando lega il recettore di tipo primo, necessita anche altre strutture (proteina ancillare, un corecettore), non presente per le altre citochine: non è sufficiente che IL-1 si leghi al recettore, serve appunto tale proteina ancillare-->quanto tali strutture dimerizzano, avviene l'attivazione della pathway. Per TNF e altre citochine è sufficiente il recettore e basta.

Il recettore secondo, è definito anche recettore trappola, perchè IL-1, quando si lega ad esso, non fa scattare il segnale: la blocca, fa andare a vuoto la reazione, è un modo per modulare la risposta,

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tramite un meccanismo competitivo. Entrambi i recettori devono subire lo shedding , ossia un taglio, un distacco, il clivaggio appunto: vengono staccati e circondano la cellula dalla quale si sono staccati. Si avrà di nuovo una inibizione competitiva da parte di tali recettori sheddati.

Se consideriamo il TNF al posto di IL-1, e se lo shedding non è presente, si è inuna situazione di TRAPS: febbre periodica non giustificata da infezione: si ha una stimolazione infiammatoria privata di meccanismi di inibizione. Sarebbe grave se ad ogni piccola flogosi non ci fosse un sistema di controllo. Ovviamente, i GB proliferano e produrranno tutte le loro IL-->saranno necessari tempi lunghi affinchè cada tale meccanismo flogistico (anche 3 settimane).

A questo meccanismo si aggiunge anche IL-1Ra (receptor antagonist, antagonista recettoriale di IL-1): è simile a IL-1, viene prodotto assieme a IL-1 dalle cell produttrici di tale chitochina. Quando arriva alla cellula bersaglio, lega (solo) il recettore di tipo 1: non permette però l'assemblaggio tra il recettore e la proteina ancillare: perchè è simile ma non identico a IL-1. Da ciò scaturisce una grave sindrome autoinfiammatoria (in caso di omozigosi), pediatrica, caratterizzata da dermite, dermatite infiammatoria, artirite (articolazione rigonfia a causa di flogosi)...Tramite terapia cronica con tale sostanza la patologia scompare. • Citazione articolo: anno+numero volume + inizio-fine pagina articolo (nature medicine,

NEJM, the lacet,british medical journal...maggiormente cliniche)Per es: N Engl J med 2009;360:2426-37.

16.03.10ALTERAZIONI METABOLICHE

Alcaptonuria, fenichetonuriaPediatriche.Fenilchetonuria: manca enzima che modifica fenilalanina in tirosina: si ha accumulo di substrato. La tirosina porta alla produzione di melanina, desossifenilalanina, adrenalina, ormoni tiroidei...La sua mancanza quindi porta a deficit mentali, ipotiroidismo, pelle molto chiara, e attivazione di vie metaboliche alternative. Le urine hanno un odore particolare.

Alcaptonuria: dalla tirosina si ottiene acido omogentisico, che si accumula (invece che essere trasformato in un altro prodotto, ca. maleilacetacetico) e porta alla sua deposizione a livello delle articolazioni, connettivo...causando flogosi locale. Se si accumula, viene escreto con le urine, che assumuno una colorazione particolare, a contatto con l'aria infatti viene ossidato.

Cure possibili: terapia genica.

Alterazione del ciclo di formazione dell'ureaFisiologicamente:Sede: fegato: dal citoplasma delle cellule passa l'ornitina, verso i mitocondri. L'ornitina si complessa con NH4+, a livello dei mitocondri, formando citrullina. La citrullina esce di nuovo nel citoplasma. Coniugata ad acido aspartico, dopo alcuni passaggi, si forma poi l'urea e si riottiene ornitina. L'iperammonemia dovuta a carenze di funzionalità del ciclo dell'urea pu essere:1.Primaria2.Secondaria a una insuff.epatica (a causa per es di una cirrosi) o uno shunt porta-cava

Il problema connesso all'iperammonemia è il blocco del ciclo di Krebs a livello cerebrale: infatti:calo dell'alfachetoglutarato-->complessato con NH4+ (aumentata)-->aumento del glutammato--

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>che complessato con altra NH4+ da glutammina: sofferenza del tessuto cerebrale:il paziente iperammoniemico, epatopatico sarà prima affetto da uno stato stuporoso, e successivamente può rischiare il coma epatico. Correlazione tra iperammonemia e shunt porta-cava: tipico della cirrosi: si ricordi la formazione degli pseudolobuli, in caso di cirrosi, per la distruzione del tessuto epatico/rigenerazione tissutale.In caso di cirrosi viene sovvertito il corretto andamento ematico (vena porta-->vene epatiche, a grandi linee): questo non solo perchè le cicatrici di tessuto connettivo ostruiscono, chiudono, "strozzano" i vasi, ma anche a causa della flogosi tipica della cirrosi, mediata dalle classiche sostanze infiammatorie. Nella cirrosi epatica le cellule stellate (che di norma rispondono all'acidità locale, all'ossigenazione...)si trasformano e diventano dei fibroblasti: viene quindi sovvertita anche l'attività delle cellule. Quindi il sangue del circolo portale trova un grosso sbarramento per attraversare il fegato: ne deriva quindi un aumento pressorio del circolo venoso portale (ipertensione portale): il sangue refluo dai visceri addominali deve defluire-->si formano circoli collaterali, si sfruttano altre vie, precedentemente di piccole dimensioni (vena gastrica sinistra-->vene esofagee, in particolare della sottomucosa esofagea, che si collegano poi con le azygos e vena cava superiore quindi). Tali vene si ingrossano, addirittura diminuiscono il lume dell'esofago, si hanno le cosidette varici esofagee, che incominciano già a livello del cardias (valvola tra esofago e stomaco)-->verrà ridotta l'attività occludente del cardias, causando un possibile reflusso gastroesofageo. Si avranno emorragie interne-->con rischio di shock (aggravato dal fatto che il paziente epatopatico non sintetizzerà fattori della coagulazione). Il sangue termina a livello dello stomaco, in cui verrà digerito-->il paziente potrà avere feci di colorito nero (melena).Lo shunt provoca allontanamento di NH4+ dal fegato, che potrebbe eliminarlo. A causa di tutto ciò, il sangue, ricco di NH4+, che deriva anche dall'intestino, passa al circolo sistemico e "appesantisce" quello cerebrale. Farmaco utilizzato in pazienti epatopatici (per cirrosi per es) è il levulosio (levolax): è uno zucchero che non viene assorbito, resta nell'intestino e stimola la flora saccarolitica rispetto a quella proteolitica: si ha una quasi totale cura. • Esistono sindromi di ipertensione portale+cirrosi ma definite ad alta portata: si ha in tali

pazienti una forte ipervolemia, un sovraccarico diastolico del cuore-->e quindi un'alta gittata. Alla cicatrizzazione del fegato, avviene anche una abbondante proliferazione vasale, nonchè una abbondante produzione-presenza di sostanze vasodilatative-->si avrà un abbondante presenza di sangue in zona addominale, addirittura nel fegato si formano dei microshunt, tra arteria epatica e vena porta-->anche questo sangue aggiuntivo deve scaricarsi a livello dei circoli collaterali già citati.

• (altri casi utili per diagnosi: sangue a valle dello stomaco, invece: emesso sangue rosso, vivo. Se invece avviene emissione con il vomito di tale sangue si parla di emissione con "fondi di caffè").

• Altri shunt: Spleno-renale: capsula del rene e pieno di vasi sanguigni, che si scaricano nella vena renale.

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SENESCENZA

Le cause Caratterizzata principalmente dall'impoverimento cellulare, globale, nonchè dalla sostituzione della componente persa con materiale fibroso. L'aumentato tasso di morte cellulare (con "perdita, spreco" di numeri di replicazione ) è data per es da:1.azione perossidante e formazione di radicali liberi definiti AGE (advance glicosilation of end products). Molecole che contrastano tale ossidazione possono essere per es: glutatione, vitamina E, HSP, catalasi, caffè... La lipofuxina è invece un pigmento che si utilizza per valutare i danni derivati da una perossidazione di lipidi.2.Diminuzione della moltiplicazione cellulare: viene chiamato in causa il gene CLK (clock) che determina un rallentamento della moltiplicazione, nonchè un gene per una elicasi, enzimi che rimuovono le pieghe, i "nodi" del DNA (alterato in sindrome di Werner, caratterizzata da invecchiamento precoce). Studiando invece l'atassia-teleangectasia: (patologia dovuta da un lato ad alterazione del cervelletto per quanto riguarda l'atassia (difficoltà nella cordinazione del movimento), e dall'altro è caratterizzata da comparsa di vasi cutanei (teleangectasia) ) si è capito che la causa della patologia è la proteina ATM e ovviamente il gene correlato, che è un sensore del danno genomico: quando c'è cioè una alterazione del DNA, il gene ATM lo rileva: avviene il blocco della proliferazione cellulare e la riparazione del danno.

E' coinvolta nell'invecchiamento anche la telomerasi: la lunghezza dei telomeri condiziona la sopravvivenza di una cellula: la telomerasi è deputata alla sintesi dei telomeri: essa tendenzialmente nei tessuti adulti non è più attiva (lo è in cell staminali, embrione, cell cancerose). Ad ogni replicazione cellulare avviene la riduzione della lunghezza dei telomeri: arrivati ad un certo punto, quando sono troppo corti, la cellula non si moltiplica più:Si ricorda infatti che la loro funzione è la salvaguardia del patrimonio genetico, evitare che i cromosomi vengano condensati tra loro legando i bracci (le ligasi nel riparare un danno al DNA potrebbero legare insieme i cromosomi) nonchè la protezione dalle esonucleasi.

La p53Grazie all'attivazione di ATM, avviene a cascata l'attivazione di p53, che ha il compito di bloccare la moltiplicazione cellulare. Quindi l'invecchiamento sarà correlato a tale fenomeno: più le cellule muoiono a causa di questo e altri fenomeni-meccanismi, nonostante la fisiologica compensazione cellulare, e più cala il numero delle cellule in un tessuto. La p53 può essere bloccata sperimentalmente: ma avviene anche a causa dell'intervento di virus (EBV, HPV, virus dell'epatite...): si legano a tale proteina, che non blocca quindi più la proliferazione cellulare. Ad ogni modo, con il blocco della p53 si ottengono cromosomi anomali, mal sintetizzati, errati. A questo si aggiunge come anticipato, che le cellule tumorali hanno una riattivazione delle telomerasi (oltre a vari e numerosi meccanismi alterati, tra cui anche alterazione di p53). Argomento visto meglio prossimamente: si anticipa che un tumore comparirà sia in caso di alterazione di un gene, sia con la contemporanea assenza-difetto-danno di geni o proteine o sistemi difensivi e protettivi, oncosoppressori.

P53 è un tetramero, prodotta classicamente da 2 alleli: l'alterazione sarà fenotipicamente evidente in caso di alterazione a livello genotipico. Si è tentato quindi una terapia genica in alcuni casi per riparare tale danno. Purtroppo non ci sono stati effetti positivi, a causa di un fenomeno definito dominanza negativa, cioè è sufficiente un solo allele alterato tra tutti quelli che sintetizzano le varie componenti del tetramero, e la proteina non funziona. Non è possibile supplire a tale danno neanche intervenendo dall'esterno, somministrando per es il gene.

• Si ricorda la funzione oncosoppressiva di p21 (da non confondere con p21-RAS che

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non è correlata).

Controllo del ciclo cellulare• Cicline: elementi che partecipano al ciclo cellulare. Hanno diversi compiti: per es fase G2--

>M: porta aformazione del fuso mitotico, condensazione cromosomica, fosforilazione delle proteine...

• Prodotto del gene RB (retinoblastoma: se c'è alterazione a tale gene, la cell si prolifera in continuazione): importante elemento del ciclo cellulare (si tratterà più avanti in modo più approfondito).

• Inibitori delle chinasi cicline dipendenti: inibite dalla p53-->blocco del ciclo proliferativo: poi la cell deciderà se andare incontro a riparazione o apoptosi.

• p53, se funzionante, attiva la p21.

Modalità di morte cellulareNecrosi e apoptosi, come si sa sono differenti tra loro:

Necrosi:non riguarda una sola cellula, ma tante, un tessuto di norma. Inoltre induce una risposta infiammatoria, cosa che non avviene nell'apoptosi. Dal PDV istologico la cellula subisce aggregazione della cromatina, rigonfiamento dei mitocondri e degli organelli, scoppio della cellula e liberazione del contenuto cellulare.

1.L'apoptosi"asciugamento" cellulare, non rigonfiamento, progressiva frammentazione del nucleo, sepimentazione della cellula, formazione di corpi apoptotici (che contengono frammenti di nucleo, di organelli o di cellula in generale). Le cellule circostanti fagocitano, ingeriscono i frammenti, e li eliminano. Non ci sarà sviluppo di flogosi in tal modo. (l'apoptosi è stata scoperta su studi di caernohabditis elegans in cui si individuava da un lato un numero costante di cell, dall'altro una replicazione: i due eventi sembravano ovviamente incongruenti tra loro se non c'era un sistema di eliminazione cellulare!)Presenza di geni CED-3, CED-4 (C.elegans death): apoptotici; CED-9: sopravvivenza.

Quando si verifica?MOLTO IMPORTANTE, DOMANDA ESAME SICURA (pare...):L'apoptosi è scatenata da appositi fattori, interni ed esterni e recettori (recettori di morte). Scatenata da:1.Fattori come l'ipossia, prolungata, può causare l'innesco dell'apoptosi, per "lasciare" il poco ossigeno presente alle altre. 2.Oppure nelle donne, alla fine dell'allattamento, un variato assetto ormonale può innescare l'apoptosi di cellule secernenti il latte; idem per mucosa uterina in fase post mestruale. 3.Oppure nell'embrione, in cui le dita sono tutte unite tra di loro: gli spazi interdigitali poi vengono meno per apoptosi (ci sono individui in cui le dita restano un po' saldate tra loro per errato funzionamento del programma apoptotico).4.I cloni autoreattivi, a livello del timo, vengono eliminati tramite ligandi e recettori appositi (FAS e FAS-ligando). 5.Le cellule NK e CTL agiscono sull'apoptosi delle cellule da eliminare (infettate da virus, tumorali, trapianti, graft VS host disease...)6.Spegnimento della risposta immunitaria: morte dei linfociti precedentemente amplificati (via FAS), quando la risposta immunitaria non serve più per fine dell'infezione; questo avviene anche a causa del cortisone: esso infatti è usato come immunosoppressore per le sue capacità di inibire i cloni in attiva replicazione. Cortisone è utilizzato anche nelle leucemie linfocitiche, per ridurre l'abnorme numero di cloni: in entrambi i casi si interviene attivando l'apoptosi. 7.Anche i virus intervengono agendo sull'apoptosi. 8.Tessuti come cornea, germinativo testicolare, esclusi dal circolo ematico-sistema immunitario, perchè in tali zone sono presenti abbondanti FAS-ligand, che eliminano i linfociti che vorrebbero eliminare le cell di tali zone (che non sono mai state viste dal S.I. E non saranno riconosciute come

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self). 9.In caso di infarto miocardico, la zona circostante la necrosi, anche a distanza di tempo, ottiene l'ossigeno dall'estrema periferia della circolazione circostante (quindi da altri vasi cardiaci che prima erano chiusi o quasi): si ha nel tempo un aumento dell'apoptosi in tale zone, anche notevole: sarà possibile quindi una abbondante perdita di cellule in tale zona: tutto ciò è causato dall'ipossia, dovuta al ridotto apporto di O2, a causa del vaso che si è occluso (e ha causato l'infarto).Questo giustifica un'angioplastica per ripristinare l'ossigenazione nelle aree non danneggiate. • L'esercizio fisico da un lato aiuta la neoangiogenesi, da un lato però incrementa il numero di

cellule apoptotiche a livello cardiaco, rischiando uno scompenso cronico. 22.03.10

Fasi e meccanismi dell'apoptosi1.Stimolazione2.Regolazione3.Esecuzione 4.Efferocitosi (endocitosi, eliminazione dei corpi apoptotici)

1.Stimolazionea. Danno cellulare al DNA (tossine batteriche, radiazione, radicali liberi...); b. oppure quando mancano fattori di crescita o c'è ipossia: il danno maggiore lo subiscono i mitocondri, da cui scatterà una via apoptotica. Oltre all'ipossia si devono considerare dei meccanismi appositi che "decidono" se far passare o meno il segnale nel resto della cellula (per es. BCL-2). c. Induzione tramite Fas-Fas-ligand; TNF-TNF receptor; TLR-4-LPSd. Citotossicità delle cellule T per iniezione del granzyme B:che si inserisce nella sequela delle caspasi, ossia il meccanismo di controllo-esecuzione dell'apoptosi. Focus su pathway di FAS:fasL+fasR-->FADD-->procaspasi B-->caspasi B-->caspasi 9-->caspasi 3-->apoptosi

Focus su TNF:TNF+TNF receptor-->NfkB (mentre i KB è l'inibitore, la cui azione è rimossa dalle chinasi)-->aumento dell'espressione genica.Se TNF è da solo, si verificherà la morte cellulare; Se la cell però viene stimolata anche da IL-1-->scatenamento della flogosi. 2.RegolazioneBCL-2sorta di "guardiano" del mitocondrio: infatti il rilascio di citocromo C avviene grazie al mitocondrio: tale molecola si associa a molecole come APAF-1 (Pro Apoptose Activating Factor ) e attiva la cascata delle caspasi. BCL-2 invece sia si oppone all'uscita di citocromo C, nonchè all'attivazione di APAF-1: quando BCL-2 è iperespresso, non permette l'apoptosi, la contrasta.E' praticamente un "alleato" delle cellule neoplastiche perchè ne impedisce la morte: esistono cancri della mammella in cui il danno genetico è causato da iperattivazione di tale molecola.

3.RegolazioneGrazie a caspasi esecutrici: attivano endonucleasi che frammentano il DNA in multipli di 200 paia di basi: si è scoperto ciò tramite analisi su gel di una sorta di "scala", caratterizzata dai pezzi del DNA (nella necrosi invece i pezzi su cromatografia sono irregolari).

4.EfferocitosiSia le cellule bystanding, sia i macrofagi possono eliminare i corpi apoptotici: questo per presenza di fosfatidil serina, mai espressa nelle cellule sane e vive. Tale molecola darà il segnale fagocitico-di eliminazione alle cellule.

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2.La necrosiMorte di gruppi di cellule a causa di insulti lesivi rilevanti, che causano un danno irreversibile: per es: fattori fisici, chimici, LPS, virus, traumi, ipossia, ischemia e infarto, flogosi...

Alterazioni citologicheCitoplasmaa. Eosinofilia (ossia acidofilia): a causa della perdita di RNA r, e per maggior affinità dell'eosina per le proteine coagulate. b. Omogeneità: da perdita di granuli di glicogenoc. Permeabilizzazione della membrana ai "coloranti vitali" come blu tripano (colorante da 500 dalton), che penetra nella cellula tramite dei fori di membrana che si verificano in cell necrotiche. d. Globuli eosinofili:mitocondri rogonfi

NucleoAddensamento della cromatina (picnosi), frammentazione nucleare (cariolessi), scomparsa del nucleo (cariolisi).

Segue poi l'autolisi a causa della liberazione degli enzimi lisosomiali, oppure eterolisi (causata dai leucociti, enzimi plasmatici: una volta si faceva la conta dei GB per diagnosticare un infarto del miocardio).

• Esiste un tipo di necrosi che viene definita come necrosi oncotica: come marker si utilizza il C9 ossia il fattore 9 del complemento.

Danno reversibilea. rigonfiamento del SREb. Perdita dei ribosomi dal SREc. Addensamento dei mitocondri con distacco della membrana internad. Comparsa di vescicolazioni sulla membrana cellulare (blebs)

Danno irreversibilea. Rigonfiamento dei mitocondrib. Rottura delle blebs

Meccanismi1. Danno ischemico: riduzione di ATP, alterazione della pompa Na/K, alterazione mitocondriale.

2.Danno da radicali:perossidazione dei lipidi di membrana-->rilascio di malondialdeide, crosslinking dei gruppi sulfidrilici di proteine e lipidi, alterazione del DNA.

3.Danno da virus:virus litici: bloccano la sintesi proteica causando la morte cellulare

Classificazione delle necrosiMOLTO IMPORTANTE

1.CoagulativaTipica della necrosi su base ischemica, quando non arriva sangue: è il comune infarto. Può essere dovuta anche a caldo o freddo eccessivi. Il tessuto in questo caso è riconoscibile, se non per il fatto che in microscopia ottica si notano i danni cellulari. (si parla di cellule sarcofago-ghost).Nel preparato anatomico si potrà distinguere la necrosi bianca o rossa: per es, nel polmone o nel fegato, in cui c'è una doppia circolazione, non si vedrà una zona pallida, ma emorragica, perchè il tessuto si è degradato, ma il sangue proviene dagli altri vasi "inondando" il tessuto morto. Negli altri casi il tessuto sarà pallido perchè non arriva sangue.

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Nel cuore invece, strisciando la lama del coltello, si rileveranno zone dorate, a causa dell'ossidazione del citocromo mitocondriale.

2.ColliquativaOssia liquida, non visibile al microscopio perchè il materiale è liquefatto. Si verifica nel caso di infiammazione purulenta, in cui al massimo saranno visibili i GB. Questo a causa soprattutto dei granulociti con il loro devastante contenuto. E' particolarmente visibile in caso di cisti cerebrali (per mancata vascolarizzazione: si sviluppa in ogni caso a partire dalla necrosi coagulativa, per lo meno nelle prime-primissime fasi).

23.03.103.CaseosaAspetto simile al formaggio, fuso (da cui il nome). Tipica del granuloma tubercolare, nel cui centro si forma tale struttura necrotica.

4.Gangrenosaè il corrispettivo clinico di necrosi coagulativa o colliquativa: per es in una gamba ischemica o necrotica ci si riferirà al termine gangrena piuttosto che necrosi.

In particolare gangrena secca sarà uguale alla necrosi coagulativa; gangrena umida: necrosi colliquativa: nella gangrena secca per es, si verifica, una vera e propria "mummificazione" dell'arto interessato, che si presenterà nero, secco: alla percussione si ha un suono asciutto, secco.Gangrena umida invece: è una generale e diffusa necrosi, caratterizzata da abbondante materiale purulento. Al contrario della secca, può invadere i tessuti circostanti, e causare facilmente una setticemia: quest'ultima si verifica in individui diabetici e/o con scarsi sistemi difensivi: il paziente diabetico coinvolge tutto l'albero vasale, anche i microvasi-->si ha ridotto apporto di sangue, anche a livello capillare-->in caso di infezione batterica i GB non raggiungono la sede di una eventuale infezione. Trattarla è complicato, di solito si risolve con una amputazione. G.gassosa: tipica di c.perfrigens: non facilmente diagnosticabile; causata da batteri notevolmente aggressivi; si caratterizza per la formazione e liberazione di CO2, fino a stazionare nel sottocutaneo.Dal PDV della semeiotica, alla palpazione appare come quando si prende tra le mani la neve fresca.

5.Steatonecrosi: per es dovuta a liponecrosi pancreatica, causata da pancreatite (a sua volta dovuta a infezione e poi a ostruzione dei dotti da cui fuoriescono gli enzimi pancreatici, che degradano il pancreas stesso ma anche i tessuti circostanti-->scioglimento dei tessuti, necrosi diffusa). E' utile una diagnosi precoce per evitare ciò, tramite apposita terapia antibiotica.

6.Fibrinoide: riguarda in particolare i reni; visibile in appositi preparati renali: riguarda i vasi arteriosi più fini del rene, si osserva nella nefrosclerosi da ipertensione maligna (altissimi valori pressori anche da giovani); è simile ai depositi di "fibrinoide", osservati in patologie autoimmuni. Tale fibrinoide è un materiale amorfo, eosinofilo, PAS+, colorato appositamente con un paio di metodi. Praticamente, quello che si deve sapere è che esiste una forma particolare di necrosi, associata all'ipertensione maligna e riguardante le arteriole, caratterizzata da una sostanza rilevata anche nelle patologie autoimmuni.

Evoluzione della necrosiMOLTO IMPORTANTE, DA SAPERE

Induzione di flogosi circostante da parte della necrosi, in ogni caso-->da un lato si verifica riassorbimento del materiale morto, e dall'altro si ha sostituzione del materiale necrotico o con cicatrice (si parla di organizzazione connettivale) o sostituzione con tessuto rigenerato. La rigenerazione è più o meno rapida ed efficace in base al tessuto considerato. La cicatrice può poi calcificare prima, e addirittura può anche ossificare poi. Sono in particolare i monociti che gestiscono per così dire la situazione, pone le basi sia per l'eliminazione della necrosi, sia per la rigenerazione.

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Calcificazione patologica

1.DistroficaE' quella conseguente alla necrosi; causa: si ha per necrosi di:a. ateromi (per infiammazione, sclerosi, formazione della capsula fibrosa-->calcificazione del materiale fibroso. Addirittura è possibile che le calcificazioni interessino tutta l'aorta (si parla di manicotto calcifico).• In caso di aorta sclerotica, quando quindi è dura e non si lascia stendere, scompare il

dicrotismo, non si verifica il rimbalzo elastico dell'aorta. La massima diventa ancora più alta, e non si lascia distendere.

b. Invecchiamento: per sostituzione di cell morte con materiale fibroso-->a cui consegue calcificazione. c. cancro: le cosidette calcificazioni "a sabbia", in particolare in adenocarcinoma mammario (sarà un tipico segno patognomonico). d. linfonodi: in particolare in caso di TBC: dopo la necrosi caseosa può verificarsi la calcificazione del materiale purulento: questo avviene per racchiudere, arginare l'infezione. E' da ricordare che eventuali reinfezioni da micobatterio sono endogene, cioè causate da granulomi che magari non sono calcificati totalmente. e. Valvole cardiache: non dovuto a infezione ma a fibrosi valvolare, che poi evolve verso la calcificazione.

Patogenesi: formazione di cristalli di Ca PO4, simile a cristalli di idrossiapatite del tessuto osseo. 2 eventi: iniziazione e promozione: l'accumulo dipende in poche parole dalla presenza di Ca2+, PO4--, e dalla presenza di collagene. Dipenderà quindi dalla calcemia e dalla fosfatemia e dal loro rapporto.

2.Metastaticadipende solo dalla ipercalcemia. In particolare si verifica in:a. pazienti allettati da tempo, e subiscono spesso una demineralizzazione del tessuto osseo-->ne consegue una ipercalcemia ovviamente.b. Iperparatiroidismoc. Idiopatica (dell'infanzia)d. Ipertiroidismoe. Iposurrenalismo (morbo di Addison)f. Tumori ossei (metastasi, mieloma, leucemie-->degradano e distruggono l'osso)g. Intossicazione da vitamina D (per breve tempo)

Morfologia:microscopica: depositi di CaPO4 interstiziali, nella matrice extracellulare, si evidenziano in:a. vasi sanguigni (nella parete, non implicano ulcerazioni della tonaca intima e quindi aumentato rischio di trombosi). Si considerano per es le cosidette arterie radiali a trachea di pollo o a corona di rosario: calcificazioni multiple lungo il decorso dell'arteria radiale. Nessun significato patologico, è solo una calcificazione metastatica. b. renic. polmoned. stomaco

Conclusione:la morte cellulare si distingue, tramite appositi markers in:a. necrosi oncotica (C9 del complemento: penetra dentro una cellula dopo che essa si è disgregata a causa della necrosi. Praticamente quindi il C9 non è la causa della morte, ma un marker che fa capire la causa della morte).b. necrosi autofagica (per iperespressione di ubiquitina: si ricorda infatti che tale proteina era impiegata per trasportaree far eliminare proteine malformate, errate, conducendole nel

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proteaosoma). c. necrosi apoptotica (caspasi 3 attiva, TUNEL (reazione molto specifica che mostra la (peculiare) frammentazione del nucleo, individuandone i punti di taglio: RICORDA CHE E' IMP), chromatin ladder (elettroforesi a bande come spiegato ieri) ).

LA FLOGOSI

O infiammazione. E' una reazione a un danno locale di un tessuto vivente vascolarizzato.Cause: numerose: agenti fisici, chimici, necrosi tissutale, reazioni immuni, infezioni batteriche, virali. • In caso di malattie in cui mancano i granulociti, o i GB in generale, la flogosi non avviene e

il paziente muore di infezioni. La flogosi è quindi fondamentale per innescare la reazione immunitaria. Sono necessarie sia le componenti specifiche che aspecifiche del sistema immunitario (SI).

Si distingue in:angioflogosi (f.acuta): in un periodo breve e limitato, produzione di essudato, infiltrazione di polimorfonucleati neutrofili in particolare, stereotipia rispetto alla causa (cioè è sempre uguale indipendentemente dalla causa). Un tipico esempio è l'osteomielite: flogosi a livello del midollo osseo.Istoflogosi (f.cronica): tempo indefinito, essudato scarso o assente, infiltrato linfocitario e macrofagico, proliferazione connettivale. Le caratteristiche istologiche sono specifiche in rapporto all'agente causale.

Meccanismo generaleStimolazione di componenti plasmatiche e cellulari, in contemporanea. Ciò porta poi a liberazione di mediatori chimici-->che causano: alterazioni emodinamiche, alterazione della permeabilità vascolare, migrazione dei granulociti. A questo corrisponde l'insieme dei 5 segni locali: tumor, rubor, calor, dolor, functio laesa.

I mediatori chimici1.Sistema del complemento2.Sistema della coagulazione-fibrinolisi3.Sistema delle chinine

1.Il complementoL'intera cascata è regolata e controllata da appositi elementi:a. C1-inattivatore: se deficitario, è responsabile dell'angioedema ereditario (implica anche le chinine): in tale patologia, ereditaria, si verificherà notevole arrossamento, gonfiore delle mucose, lingua, labbra...b. DAF (Dacay Accellerating Factor):elemento che accellera il decadimento del complemento. Inibisce la C3-C5 convertasi, e solubilizza C3b dai complessi. In caso di deficit si avrà l'anemia parossistica notturna, caratterizzata da emolisi. Avviene di notte perchè pare ci sia una relativa ischemia in estrema periferia dell'organismo, a causa anche di acidità locale, che favorisce l'attivazione del complemento.

• Si ricorda alcune funzioni del complemento:C3b: opsonizzante, importante per batteri capsulati come streptococco, pneumococco, haemofilus. C5b-9: complesso litico, importante in particolare per le neisserie meningitidis e gonorrheae (meningococco e gonococco). Pazienti deficitari di uno o più elementi del complemento sono suscettibili maggiormente alla meningite:nei bambini deficitari di

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elementi del complemento,si verifica tutto sommato un superamento migliore delle infezioni da meningococco, questo perchè il complemento può essere una sorta di arma a doppio taglio: certe volte infatti sarà necessario ridurre l'azione del complemento, che sarà una concausa del danno flogistico (aumenta la permeabilità, la vasodilatazione, amplifica la flogosi...).

29.03.103.Il sistema delle chinine:la chinina più importante è la bradichinina, che provoca: vasodilatazione, aumento permeabilità, contrazione muscolatura liscia (non vasale), nonchè dolore.

La callicreina: stimola i PMN, attiva il fattore XII e il plasminogeno.

Cascata attivatoria:Il fattore XII si attiva a fattore XII a, coinvolto in coagulazione, e fattore XII f (fragment): sia a sia f trasformano plasminogeno in plasmina, nonchè f trasforma precallicreina in callicreina. Insieme, plasminogeno e callicreina trasformano HMWK (High Molecular Weight Kininogen) in bradichinina.

In caso di deficit di C1 inibitore, che blocca l'attivazione di plasminogeno a plasmina, facendo si che aumenti la produzione di bradichinina, ci si troverà di fronte a un quadro di angioedema ereditario, che sarà quindi accompagnato da elevati livelli di bradichinina.

I recettori della bradichinina sono:B2: costitutivo, si può desensibilizzareB1: inducibile tramite IL-1, non si desensibilizza.

Da notare che il fattore XII è un punto di legame tra il sistema delle chinine, della fibrinolisi, della coagulazione. E' in sintesi, proinfiammatorio, e può essere attivato da contatto con collagene, callicreina, LPS, plasmina, cristalli di urati (vedi gotta), membrana basale (tutti elemeni connessi a coagulazione e o infiammazione).

Le chinine intervengono nel dolore e nell'infiammazione: infatti nelle terminazioni affferenti si verifica rilascio di sostanza P, attivante le mastcellule, che controllano e innescano la flogosi. I nociocettori sono stimolati chimicamente da bradichinina, K+, PG, serotonina.Componente cellulareSono chiamati in causa:1.Leucociti: linfociti, PMN, eosinofili, basofili2.Macrofagi (innesco)3.Mastcellule (innesco)4.Cellule endoteliali 5.Piastrine 6.Fibroblasti (guarigione)

Basofili-MastcellulePrincipale causa di infiammazione, attivate da molti fattori, anche banali:1.Agenti fisici: traumi, anche schiaffi (provocano il rossore)2.Agenti termici: variazioni di temperatura possono stimolare le mastcellule nell'albero respiratorio-->+ permeabilità, + vasodilatazione = rinorrea, cioè "naso che cola" :) . (questo accade con maggior facilità in individui atopici, basta infatti anche l'aria fredda). 3.C3a, C5a4.IL-1 macrofagica5.Proteine cationiche secrete da eosinofili, tramite i granuli azzurrofili. 6.IgE7.Neuropeptidi tra cui sostanza P, VIP, somatostatina, CGRP (Calcitonin Gene Related Peptide)...

• Gli asmatici subiscono attacchi di asma anche senza presenza di Ag, ma per stimolazione

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massiva di tutte le mastcellule.

Producono: istamina, serotonina, PAF, leucotrieni, PG-->causano aumento di permeabilità vasale e vasodilatazione, contrazione della muscolatura liscia, migrazione leucocitaria ed eosinofila.

Gli eosinofili Stimolati da:1.immunocomplessi2.dalle mastcellule3.dalle IgE4.Da Il-5

Sono maggiormente aggressivi rispetto ai neutrofili, infatti sono mobilitati per eliminare agenti patogeni di notevoli dimensioni come i parassiti, vermi, protozoi. Intervengono o tramite fagocitosi, oppure secernendo granuli contenenti:a. Proteina basica maggioreb. perossidasic. PAFd. Proteine cationiche

Inoltre proteggono l'organismo da un eccesso di reazione allergica, per il controllo cioè dell'ipersensibilità di primo tipo, tramite:a. Istaminasib. Arilsulfatasi c. Eosinoperossidasi

A seguito di quanto detto è evidente che si avrà eosinofila in caso di parassitosi o allergie.

Cellule endoteliali Su stimolo di:1.Istamina2.PAF3.PG4.LPS5.IL-16.TNF alfa7.Serotonina8.Trombina9.Fibrinopeptidi10.Leucotrieni

Funzioni:1.Vasodilatazione (NO e PG), PAF2.Aumento permeabilità-->essudato3.Molecole d'adesione e richiamo chemotattico 4.Esposizione MHC II: mediatore per il reclutamento linfocitario: i linfociti riconoscono specificatamente l'Ag che ha indotto l'esposizione dell'MHC II. 5.Produzione di IL-1, IL-6 6.Espressione tissue factor, vWF,PAI, PAF: epitelio protrombotico 7.Produzione di GR per fibroblasti (Endothelial derived fibroblast grow factor)8.Angiogenesi fisiologica o meno con TGF-beta, FGF alfa e beta, VEGF, G-CSF, GMCSF.9.Richiamo chemotattico tramite IL-8.

1-2 causano rubor.

Tutti questi fattori andranno a modificare differentemente il flusso ematico:

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1.Vasocostrizione:rapida, ma non avviene sempre, sono implicate sostanze come: Ca2+, serotonina, trombossani, leucotrieni...2.Vasodilatazione di arteriole capillari, tramite NO, prostaciclina, EDHF (Endothelial Derived Hyperpolarizing Factor): prodotte dalle cell endoteliali su stimolo di istamina liberata dalle mastcellule. 3.Stasi: aumenta in correlazione alla vasodilatazione, e all'aumento della permeabilità vasale-->favorito lo stravaso cellulare.

• Si ricorda che dal PDV anatomico il microcircolo è costituito da arteriola-->capillari-->venula. Inoltre è sempre rilevabile uno shunt arteriola-venula, che bypassa i capillari, tra i quali esiste comunque una sorta di capillare "preferenziale". In tutti i vasi troveremo anche cell muscolari lisce, con un ruolo di regolazione degli sfinteri.

• Nella sindrome di Reynaud si ha una notevole vasocostrizione periferica, causando anche vasospasmi, che saranno poi accompagnati da danni vasali, impallidimento, necrosi.Tali fenomeni, o comunque simili, si verificano spesso nelle donne, e hanno una patogenesi spesso sconosciuta (talvolta per un abbozzo di costa a livello della vertebra prominente, che influisce negativamente sui vasi presenti come per es la succlavia-->si ha vasospasmo periferico). Il microcircolo viene preservato di solito perchè a vasocostrizione segue una vasodilatazione e afflusso di sangue. La terapia prevede l'impiego non di vasodilatatori, che non sarebbero utili perchè è in atto un processo flogistico, quanto di cortisone, per rendere il tessuto di nuovo attivo e normale.

30.03.10Stravaso leucocitario La stasi vascolare facilita lo stravaso leucocitario che avviene in 3 fasi:1.Rolling2.Adesione3.Diapedesi rallentamento del flusso favorisce la marginazione dei leucociti verso la parete vasale, sospinti anche dai GR.

1. Rolling L'endotelio stimolato da fattori proinfiammatori, prodotti da mastcellule, come istamina, PAF, espone sulla membrana le P selettine che vengono sostituite dalle E selettine. Il leucocita contatta tramite il Sialil Lewis X, glucidico, tali molecole, rallentando la corsa del leucocita.

2.AdesioneA livello endoteliale, sotto stimolo di LPS, IL-1, TNF alfa, sono esposte ICAM-1. Sul leucocita sotto stimolo chemochinico (IL-8 e PAF), si ha esposizione di LFA-1, ossia CD11-CD18, integrina che promuove l'adesione.

3.DiapedesiTale fase è promossa da proteine quali PECAM o CD31 (Platelet Endothelial Cellular Adhesion Molecule), che di norma si chiudono tra l'endotelio, per lo meno se la flogosi non altera la barriera endoteliale.Sotto stimolo infiammatorio o d'adesione leucocitaria (VCAM per es), si staccano e legano le PECAM, presenti sul leucocita: il nucleo della cell endoteliale si "indenta" per facilitare il passaggio. Il GB così può raggiungere la zona di infiammazione.Tali molecole PECAM fanno legami omofilici, ossia tra di loro:

Ad ogni modo sia endotelio, sia i GB devono essere attivati affinchè si verifichi il fenomeno;Alterazioni patologiche a carico di tale processo prendono il nome di LAD I e LAD II (Leucocyte Adhesion Deficency):nella LAD I si ha mancanza di CD11/CD18 a livello leucocitario: ciò provoca l'incapacità,

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soprattutto nei neutrofili di stravasare. In caso di tale patologia la morte sopraggiunge entro i primi 6-7 anni di vita. I segni tipici di tale patologia sono:1.Ritardato distacco del cordone ombelicale, che di norma si ha in breve tempo. 2.Alterazione nella guarigione delle feriteSia in 1 che in 2 giocano un ruolo importante i PMN, per il rimodellamento necrotico del tessuto.3.Infezioni ricorrenti dei tessuti molli, con stravaso necrotico emorragico, piuttosto che liberazione di pus: si avranno soprattutto stomatiti, a livello del cavo orale per es, oppure polmoniti.4.Leucocitosi neutrofila: da 5.000-8.000 GB che si trovano di norma nel sangue, con un 60% di neutrofili, si passa a 20.000, anche in assenza di infezioni. Poichè sono presenti VCAM e VLA 4 però, i macrofagi (e basta) possono passare la barriera endoteliale.

LAD II: non da' problemi di aderenza leucocitaria, il fenomeno può avvenire anche senza rolling, che, invece, non avviene, per difetti a livello del sialil Lewis X. Si avranno problemi soprattutto di tipo neurologico.

Fasi del fenomeno 1.La produzione di P selectina è immediata, già dopo 5-10 min dallo scatenamento della flogosi il livello è molto elevato. Allo stesso modo scende rapidamente, dopo 2 ore, è a 0. 2.Le E selectine salgono successivamente, il picco è raggiunto dopo 4 ore, e poi in 12-24 ore scompaiono. 3.Aumentano ICAM e VCAM, con un aumento più graduale, e il loro picco è prolungato per alcuni giorni.

Nel I tempo si ha uno stravaso di granulociti, più rapidi a rispondere e più numerosi (dopo 24 ore termina tale fenomeno perchè vengono meno le selectine).In una II fase stravasano i monociti-macrofagi, ed infine i linfociti e macrofagi. I monociti proseguono perchè hanno anche VCAM per aderire, che si lega alla molecola VLA4, endoteliale, che garantiscono rolling e spreading. L'azione linfocitaria e il fenomeno di homingTali cell hanno una capacità di portarsi in appositi distretti del corpo, in modo più o meno selettivo, guidati dalle molecole di adesione, che sono fondamentali quindi, come visto nel fenomeno flogistico.

1.I linfociti naive esprimono la L selectina, utile alla migrazione a livello dei linfonodi periderici, che lega P-SGL-1, stimolando il processo di ricircolazione linfocitaria.2.I linfociti della memoria invece espreimono VLA-4, che si lega a VCAM1 a livello della cute, tessuto che viene di norma perlustrato e difeso, nonchè a livello dei tessuti infiammati. Oppure possono giungere a livello di tessuti linfoidi, come placche di Peyer, linfonodi intestinali, tramite le MADCAM-1 (Mucosal Addressin), qui espressa. Il linfocita presenta invece l'integrina α4/β7, tramite cui appunto si lega a MADCAM. Il legame è molto specifico, può addirittura riguardare e implicare una sola ansa intestinale.I linfociti della memoria tendono a stravasare nei territori dove sono stati attivati la prima volta.

Le chemochinefavoriscono la migrazione leucocitaria secondo un gradiente chimico. Si dispongono sull'endotelio legandosi a polisaccaridi associati alla membrana, altrimenti si disperderebbero nel plasma. Esse sono divise e classificate in base alla posizione di cisteine nella loro struttura:CXC:chemotattica per i granulociti CC: per monociti e linfociti T attivatiC: linfociti T memoria CXXXC: per i linfociti NK

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• Le cisteine sono importanti perchè permettono una corretta conformazione della proteina grazie ai loro ponti disolfuro.

• Ogni chemochina avrà uno specifico recettore, e viceversa ogni cellula dispone di diversi recettori e quindi è richiamabile da più fattori, tramite più chemochine.

• Sono prodotte in gran parte dai macrofagi.• I tumori che più facilmente metastatizzano (melanomi, senza che la modifica del neo sia

evidente) sono caratterizzati da cell che possiedono recettori per tali molecole.

Le principali chemochine sono: IL-8, PAF, C5a, LTB-4, nonchè residui di microbi (formilpeptide per es).

L'attivazione dei GB, il riconoscimento e la fagocitosi1.Riconoscimento e adesioneGrazie alle chemochine, i leucociti si portano a livello del focolaio infiammatorio. Il bersaglio viene riconosciuto tramite diversi recettori presenti sul GB, come CR1 o CR3 (l'opsonina è il C3b), CD32, CD64 (opsonina: IgG 1 e 3), CD14 (opsonina: LPS bp che si associa a TLR-4), scavenger receptor (che recepisce LDL ossidate, residui cellulari, e recettori per il mannosio.

2.Ingestionetentativo da parte dei fagociti di inglobare il patogeno, il batterio, creando un fagosoma.Tale fase avviene più facilmente in presenza di citochine come TNF alfa, e se il macrofago è fisso.

3.UccisioneUnione, da parte del leucocita, di fagosoma+i lisosomi che contengono i diversi sistemi di killing.I sistemi di uccisione sono 2: via ossigeno dipendente e ossigeno indipendente.a.O2 dipendente:• implica la NADPH ossidasi, che trasforma O2 in anione superossido, che viene poi

degradato da superossido dismutasi (che lo degrada in O2 e H2O2).• H2O2 poi viene trasformata da mieloperossidasi, (che se assente, non causa problemi gravi

forse perchè la eosinofiloperossidasi interviene in supplenza), dalla catalasi, che la trasforma in O2 e H2O, e infine dalla glutatione perossidasi da cui derivano 2 molecole di H2O. Il glutatione che viene utilizzato sarà poi recuperato (2GSH-->GSSG e di nuovo 2 GSH), grazie all'intervento della glutatione reduttasi e l'impiego di NADPH (CFR BIOCHIMICA). Tutto questo meccanismo si innesca a titolo difensivo, per evitare ciò una eccessiva degradazione del tessuto circostante.L'H2O2 viene combinara con degli alogeni, andando a costituire ipocloriti, ipobromiti (con alto potenziale di killing). In tutto questo meccanismo l'NADPH gioca un ruolo importante: esso viene ricavato dal ciclo del pentoso fosfato: ciò non è un dettaglio infatti in una patologia chiamata favismo, anemia emolitica causata dall'assunzione di fattori perossidanti, non è presente, geneticamente, la glucosio 6 fosfato deidrogenasi: non si avrà la via dei pentosi e non si potrà quindi formare NADPH. I GR, sono quindi privi di un sistema di divesa. Tali individui sono protetti dalla malaria, infatti il patogeno che causa tale malattia non riesce a replicarsi in GR così fragili.

Sistema NO dipendenteGrazie alla ossido nitrico sintetasi, la quale trasforma l'arginina in NO, che servirà da battericida e da vasodilatatore.

Sistema O2 indipendenteAgiscono le idrolasi acide, oppure proteasi neutre, enzimi microbicidi, e lisozima batterico.

L'esocitosiQuando un fagocita viene attivato, libera anche delle molecole quali amine vasoattive, metaboliti di acido arachidonico, specie reattice dell'O2, citochine, GF, chemochine.

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Altre sostanze sono capaci di causare danno tissutale: per es enzimi lisosomiali, fattori perossidanti: vengono rilasciate in altre situazioni, come:a. "Rigurgito" durante l'ingestione: si vanno a costituire diverse invaginazioni dovute alla fagocitosi-->non avviene immediata chiusura, e, mentre sta avvenendo la formazione del vacuolo, nell'invaginazione si liberano i granuli, avviene una "perdita" di materiale. Avviene quindi di norma nelle fagocitosi simultanee. b. Fagocitosi frustrata: quando non può avvenire la fagocitosi, quindi quando il patogeno è troppo grande, per es vermi e protozoi, oppure quando è adeso a una parete, a una struttura dell'organismo. c. Presenza di molecole solubili come C5a, C5-6-7, immunocomplessi, lecitine, acidi grassi, sostanz etensioattive, LPS+LPS bp (quindi anche dei GRAM- distrutti possono portare a degranulazione).

• Dopo la fagocitosi, il PMN va incontro ad apoptosi e viene eliminato dai macrofagi. L'esocitosi, poi, causa: alterazione della permeabilità vasaleattivazione leucocitaria e quindi infiammazioneattivazione di proteasi e inattivazione di antiproteasi flogistichealterazione tissutale, con conseguente danno alle bystanding cells, ossia le cell attorno alla zona di infiammazione, e degradazione della matrice cellulare per azione delle idrolasi: ciò serve anche per ripulire la zona flogistica.

Protezione cellulareAttuata dalle cellule bystanding, tramite:1.Superossido dismutasi2.Catalasi3.Altri accettori di radicali di O2 come transferrina o ceruloplasmina4.GSH5.Antiproteasi cellulari, come l'inibitore tissutale della metalloproteinasi (TIMP), come gelatinasi, collagenasi, elastasi. Sono prodotte in particolare dai macrofagi, che controllano anche la risposta infiammatoria. 6.Antiproteasi sieriche, come α2 antitripsina e α2 macroglobulina.

Flogosi ACUTA

Tipologie di flogosi1.Flogosi eritematosa:causata da agenti fisici, come radiazioni solari, oppure chimici (punture di insetti), o virus e proteine virali (morbillo, malattie esantematiche). La modesta vasodilatazione che si verifica porterà a rubor, se si comprime leggermente la zona interessata, in caso di infiammazione il rossore non viene meno, viceversa se si è di fronte a uno stravaso emorragico.2.Flogosi sierosa:causata da agenti chimici-fisici, è una alterazione della permeabilità, con formazione di essudato e di tumor, si avrà quindi un edema infiammatorio.Tale liquido ha un peso specifico >1020, più o meno simile al plasma, a seconda dell'apertura delle giunzioni. Le caratteristiche dell'essudato variano in base al processo in corso, per es in caso di pleuriti che accompagnano infiammazioni possono anche non esserci GB o patogeni, ma semplicemente accompagnare il focolaio infettivo polmonare, che aumenta la permeabilità vascolare a livello delle pleure, sono degli epifenomeni. 3.Flogosi fibrinosa:si ha una grave alterazione endoteliale, tanto che fuoriescono grosse molecole come il fibrinogeno, che polimerizza a fibrina e forma coaguli (i cosidetti piastroni).La causa principale sono i batteri, e in base all'eziologia le conseguenze possono essere differenti:a. Sinechie: la fibrina provoca aderenze, per es a livello delle sierose (strutture peritoneali, pleuriche: vedi sfregamento che si ha durante l'atto respiratorio, fenomeno che evolve poi in cicatrice, irreversibile...). Utile è somministrare TPA ossia l'attivatore del plasminogeno che porta

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alla plasmina, la quale a sua volta degrada il coagulo, migliorando lo scorrimento delle strutture e migliorando, nel caso citato, la respirazione: il rumore di sfregamento che si avverte non varia anche in caso di colpo di tossse, se a livello pleurico (se invece è a livello bronchiale il suono percepito varia, si tratterà quindi di muco). Sono così definite anche se non è implicato il collagene. b. Pseudomembrana: per es in caso di difterite, è una flogosi fibrinosa, che va a costituire delle strutture grigiastre, che possono staccarsi. c. Epatizzazione del tessuto polmonare: l'infiammazione è così forte che negli alveoli polmonari si infiltrano plasma e GR. Di solito la situazione si ferma coinvolgendo un lobo polmonare-->dal PDV anatomopatologico si forma un tessuto parenchimatoso, accompagnato dalla formazione di un blocco fibrinoso. Il polmone perde la sua struttura e funzione fisiologica. E' un fenomeno tipico delle infezioni da pneumococco. In aggiunta, possiamo dire che tale flogosi fibrinosa è tipica della formazione del "piastrone":infiammazione con abbondante essudazione di fibrina da formare un "grumo" tra anse intestinali, a partire anche da una semplice appendicite. Il fibrinogeno può uscire e polimerizzare, dando luogo a tali formazioni. Le anse devono essere liberate da tale massa solida, anche perchè alla lunga sennò avviene cicatrizzazione e aderenza tra le anse intestinali (rischiando strozzamenti, ripiegature delle anse-->blocco del transito intestinale).

4.Flogosi catarrale:infiammazione di ghiandole mucipare (che diventa mucopurulenta (verdastra) in caso di superinfezione). Il catarro è costituito da muco e cell epiteliali che si sfaldano. Si avrà in caso di allergie, fattori fisici, virus. E' tipica delle vie aeree.In caso di superinfezion batteriche assume un aspetto verdastro e purulento: si sarà di fronte a una flogosi mucopurulenta, che sarà caratterizzata da espettorato con PMN e batteri. Tipica di bronchiti acute e subacute.

12.04.105.Purulenta: DA SAPERE MOLTO BENE: infiammazione in cui c'è extravasazione di polimorfonucleati neutrofili; causata solo da cocchi piogeni (streptococcus pyogenes). Il pus sarà costituito da detriti cellulari, prodotti di degradazione della sostanza fondamentale (colliquazione, ossia liquefazione a causa degli enzimi litici dei globuli bianchi stessi). E' considerato sterile, ma contiene germi anaerobi (come clostridi). PH: 5-6 (per degradazione acido ialuronico o perchè si è in anaerobiosi)(Peso molecolare: 1030-1040 non imp)

• Reazione di Rivalta: se si prende del pus e la si mette in un bicchiere con acido, si forma una numecola, ossia una precipitazione di glicoproteine, mucopolisaccaridi (è una coagulazione di proteine). (si fa in paesi poveri oppure si faceva una volta per vedere che fosse un essudato, e non un trasudato).

L'ascesso è più complicato, se ne discute in particolare in caso di cronicizzazione dell'evento flogistico:"E' una raccolta circoscritta di pus in cavità neoformata, circondata da una membrana piogenica" (definita così una volta, si pensava che fosse il tessuto circostante a creare l'ascesso): tale membrana contiene PMN intatti, fibrina extravasata, fibroblasti che formano una capsula fibrosa: l'esito dell'ascesso non è la restitutio ad integrim, ma la formazione di una cisti: si parla di organizzazione o riparazione connettivale, costituito da fibroblasti (strutturati a palizzata, cioè paralleli tra loro), proliferazione microvasale, monociti. • Osso: in caso di frattura esposta (ossia osso che entra a contatto con l'esterno), si può avere

una colliquazione dei tessuti circostanti e dell'osso stesso. Se non è possibile ripulire rapidamente la ferita, si forma una vera e propria membrana piogenica, una capsula che viene definita in questo caso sarcofago.

Un altro tipo di infiammazione è il flemmone: raccolta di materiale purulento non circoscritta, che tende ad infiltrarsi in tessuti, seguendo le vie di minore resistenza. Tale pus non può essere incistato, scivola via.

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Infine:Empiema: raccolta di pus in cavità naturali, preformate (per es empiema nella colecisti, molto frequente, empiema pleurico, empiema articolare...).Foruncolo: infiammazione a livello di ghiandola esocrina, che interessa anche un bulbo pilifero. Un'infezione intorno al naso, anche a partire da foruncoli, può dare meningite, ma solo in pazienti con scarse difese immunitarie (vasi meningei in collegamento con vasi dermici). Favo: tanti foruncoli, con interessamento anche del grasso ipodermico. Tipico del paziente diabetico, perchè si verifica una ridotta capacità di difesa. Idrosoadenite: raccolta di pus in ghiandola sudoripara (per es a livello ascellare)

• Peritonite: può derivare per es da una complicanza di una appendicite. Ascesso peritoneale: peritoneo da solo può arginare un processo infiammatorio (vedi quando il grande o piccolo epiploon va a "chiudere" una infiammazione).

• Ubi pus ibi evacua: incidere, aprire all'esterno il pus è la tecnica principale per eliminare il pus. Altrimenti verrebbe incistato dall'organismo, oppure si forma una fistola (il pus si fa strada all'esterno, drena da solo, ma non è bene se si arriva in questo stadio).

• Polmonite: si distingue in broncopolmonite o polmonite lobare o franca: quando l'infiammazione colpisce tutto il lobo, che sarà interessato da uno stesso stadio.Gli stadi sono: congestione, quando gli alveoli sono pieni di globuli rossi+ granulociti, epatizzazione rossa: solo globuli rossi, epatizzazione grigia: granulociti che eliminano i globuli rossi, in una prima fase, e poi monociti che eliminano i granulociti in una seconda fase, risoluzione: ossia reareazione dell'alveolo). Si può avere occasionalmente una polmonite doppia, quando sono interessati 2 lobi. Nella broncopolmonite gli alveoli sono intatti, ma l'infiammazione prulenta riguarda i bronchi. Caratteristico è il fatto che la broncopolmonite riguarda tutti i lobi di entrambi i polmoni, e che presenta fasi evolutive completamente diverse: ci saranno dei bronchi con notevoli essudati, altri con molti granulociti e pochi monociti...Lo status di lobite o broncopolmonite dipende dallo stadio del sistema immunitario: nella prima si ha una iper-risposta, ed è comunque un "bene", rispetto alla polmonite: la prima sarà tipica di un giovane adulto, la seconda o dell'infanzia o dell'età senile. In epoca antibiotica le polmoniti lobari non si vedevano più, perchè gli antibiotici permettevano lo sviluppo di broncopolmonite ma di più facile guarigione rispetto alla broncopolmonite "classica". Dal PDV anatomopatologico la differenza è visibile per il fatto che nella broncopolmonite si possono notare gocce di pus che fuoriescono dal polmone, mentre la polmonite franca interessava solo un lobo (era causa di morte solo se correlata a problematiche cardiache come cuore polmonare).

6.Necrotico-emorragica: tipica di infezione (batteri citotossici come streptococchi, clostridi che danno per es gangrena gassosa, oppure neoplasie maligne caratterizzate da componenti necrotico emorragiche).

13.04.10Funzioni delle citochine

Reazione sistemica all'infiammazione MOLTO IMPORTANTE:

Mediata da TNF, IL-1, IL-6:1.scatenano febbre: citochine e mediatori stimolano cell endoteliali, che poi producono IL-1, che è un grosso polipeptide, non degradato facilmente come una PG, entra in circolo fino a raggiungere il centro termoregolatore-->si reimposta il set-point ipotalamico-->aumento di temperatura. 2.Sintesi di ormoni (ACTH, cortisolo). Esiste la sindrome di Waterhouse-Friedricksen che causa precedentemente un ipercorticosurrenalismo e poi ipocorticosurrenalismo (a causa della CID). 3.Leucocitosi (neutrofilia se l'infiammazione è causata da batteri), lasciando più o meno inalterate le proporzioni tra le cellule. Questo avviene per stimolazione dei fattori di crescita. 4.Produzione nel fegato delle proteine della fase acuta (molto imp): proteina C reattiva

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(PCR), amiloide A per es. Quando al fegato giungono TNF, IL-1, oppure tante altre citochine (TGF beta, interferon gamma, LIF...) scatenano una azione in tale organo, modificandone la sua produzione proteica: proteine del complemento, proteine della coagulazione, inibitori delle proteasi (1 antitripsina per es), metal binding protein (ceruloplasmina, superossido dismutasi (SOD) ), altre (LPS binding protein per es). MA le più importanti sono sicuramente le major acute protein (amiloide A, PCR, serum amyloid P component implicata in amiloidosi). Si ricorda che in caso di infiammazione aumenterà anche la velocità di eritrosedimentazione:Infine ci sono le proteine della fase acuta negative, come albumina: vuol dire che in caso di flogosi l'albumina cala proporzionalmente. Non sarà ovviamente un indice clinico di infiammazione, o per lo meno non univooco. Tale calo di albumina fa si che i GR sono "immersi" nel plasma, e quindi che la VES aumenti. 5.Cachessia (paziente defedato, magro):chi sta male poi spesso di solito dimagrisce: questo per effetto del TNF che attiva le lipasi del tessuto adiposo: catabolismo lipidico e proteico quindi aumenta. Esistono molti macrofagi che tentano di eliminare il tessuto tumorale: producono anche molte citochine, che daranno ragione al fenomeno della cachessia. 6.Ipotensione: shock, caduta pressoria che può accompagnare le infiammazioni più gravi (quando c'è setticemia per es). • Anche nelle infezioni virali ci sarà una risposta sistemica, mediata da interferone. • Esistono molti individui giovani con una temperatura di 37.2-37.3 ma che sono

perfettamente sani. Non è facile decidere quindi in alcuni casi se il paziente è malato o ha semplicemente una temperatura più alta della media (per es la febbricola è tipica di neoplasie, tubercolosi (alla sera in particolare), leucemie...). Il miglior parametro per verificare se c'è una patologia è lo studio della VES (se è normale, anche se c'è febbre, non ci sono patologie; viceversa se è alta).

• Le citochine avranno anche effetto locale: attività procoagulante, effetti sui fibroblasti...• Sintomi accompagnatori a una influenza per es: dolore alla schiena, debolezza...questo

perchè ci sono dei meccanismi correlati a infimmazione soprattutto mediati da interferon, che si sposta in tutto l'organismo e aumenta la flogosi locale (se si sta per es per molto tempo distesi-->mal di schiena, o in piedi-->male alle gambe) questo perchè l'interferon rende più sensibile l'organismo alla flogosi: comparirà cioè nevrite: stanchezza, percezione di caldo, rigidità dell'arto interessato, fino a cedimento. Il dolore nevritico è molto forte, dovuto a compressione delle radici nervose. Affaticamento: in caso di affaticamento quindi è possibile che si abbia una iperproduzione di interferone, per es in caso di leucemia linfatica (iperplasia linfocitica, che liberano interferone). La stanchezza può manifestarsi ben prima della comparsa della febbricola. Sarà utile ciò soprattutto nel caso di tumori maligni della componente emopoietica, che possono dare forme leucemiche e aleucemiche (ossia non loro rilevabilità nel sangue, restano nel midollo osseo). In caso di leucemia il midollo osseo è occupato dalle cellule bianche, il sintomo più precoce può essere una anemizzazione (l'anemico sarà stanco in caso di movimento, ma non a riposo, chi è affaticato invece è sempre stanco, spossato). Anche l'ipocalcemia da' astensia (causata da coliti croniche, avitaminosi...)

• La reazione sistemica appena illustrata sarà valida in ogni caso di flogosi, anche cronica o che perdura da molto tempo.

• Ritorna il discorso su IL-1, recettori, recettore ancillare...vedi prima. A questo si aggiunge ora il fatto che la cell produce molto più receptor antagonist che IL-1, e lo produce addirittura più precocemente rispetto a IL-1: vuole dire che si preferisce più controllare una infiammazione piuttosto che a farla procedere. Servirà quindi un notevole stimolo consistente affinchè compaia IL-1 tale da stimolare le cellule. In caso di individui allenati a sforzi fisici, viene prodotto molto più receptor antagonist rispetto a una persona non allenata: quindi ci sarà meno infiammazione, meno dolore. In più molti recettori saranno sheddati, e competeranno con i recettori attivanti. In caso di pazienti con HIV, non ancora rilevato, avrà notevole aumento di recettori sheddati in circolo quindi per gamma interferon:quando si inizia a star male iniziano a comparire tali molecole, che saranno anche diagnostiche. Un individuo sano non presenterà tali molecole: quindi l'infiammazione è un processo fine, regolato, che si manifesta ed

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esplica solo se vengono rotti certi equilibri.• Crampo: avviene per mancata ossigenazione di un area muscolare (per es per insufficienza

vascolare). Possono anche avvenire per ipopotassiemia. Crampi notturni possono venire anche per uso di diuretici.

Patologia da citochine1.TNF, IL-1: shock, cachessia neoplastica, malattie croniche, trobosi per attivazione di cell endoteliali. 2.PDGF: cell muscolari vasali-->ateromi3.IL-2: capillary leakage syndrome (si dava IL-2 per cercare di trasformare i linfociti in alcune patologie, ma tale sostanza da sola determinava edemi polmonari), infezioni. 4.TGF alfa: mitogeno per epatociti5.TGF beta: induce cell collagene in cell epatiche. Entrambi i TGF saranno coinvolti nell'evoluzione della cirrosi quindi. 6.TNF: rilasciato da cell denderitiche cutanee, coinvolto in psoriasi (desquamazione della pelle): aumenta IL-8 in cheratinociti. Uso terapeutico delle citochine1.IL-2-->LAK: usata nei tumori solidi. 2.Interferon Alfa: usato in hairy cell leukemia3.IFN gamma: leucemie. IFN alfa, beta, gamma: malattie virali. 4.CSFs (GCSF, GMCSF...): in tutti i trapianti di midollo, e tutte le forme (congenite, farmacologiche...) di leucopenia (utili quando si vuole ripristinare la popolazione di GB dopo trattamenti chemioterapici). 5.IFN gamma: attivazione macrofaci per parassiti endocellulari, tumori solidi. 6.TNF, IFN gamma: tumori solidi7.Ab o peptidi anti TNF/IL-1/IL-2 x ridurre lo shock endotossinico8.IL-11: proliferazione megacariociti, contro piastrinopenia9.TGF beta: contro artrite acuta e cronica.

Le febbri1.La più "insidiosa" è quella ondulante, nella quale l'andamento della temperatura è veramente ondulante, si può avere per es un aumento in 6 giorni, e poi in altrettanti scendere, e procedere così nel tempo. E' dato per es a endocardite batterica subacuta, è per questo che è insidiosa, non sempre facile da individuare correttamente. Sarà rilevabile da una leucocitosi neutrofila. 2.Ricorrente: data da borrellie per es. 3.Intermittente: no febbre-->39-40 x 3,4 giorni...-->no febbre ("terzana" o "quarantana" della malaria). 4.Febbricola: tubercolosi, neoplasie (37.5, 36.6...di sera soprattutto)5.Febbre suppurativa: pomeridiana, non arriva a 39-40 gradi. Alla mattina non c'è, o è più bassa: è implicato un ascesso, un flemmone... 6.Febbre urosettica o biliosettica: salita rapida con brivido squassante, arriva a 39, e poi cade per lisi, con profusa sudorazione. 7.Febbre al mattino: tendenzialmente polmonare.

Infiammazione sistemicaPer es dovuta da setticemia: i LPS potranno:1.Scatenare la cascata coagulativa-->CID2.Attivare le piastrine/scatenare trombosi e quindi-->CID. Tale attivazione piastrinica può far liberare loro anche istamina, serotonina, vasodilatative (-->possono portare a congestione venosa). 3.Attivazione di PMN che liberano PG, LT, TNF, IL-1-->sempre vasodilatazione4.Attivazione di via alternativa del complemento (C3a, C5a)-->vasodilatazione e aumento permeabilità vascolare, trasudazione. 5.Aumento di interferon gamma. 6.Ipofisi rilascia ACTH e beta endorfine. Tutto ciò porterà a ipotensione, ipoperfusione cellulare e shock. La mortalità in questi casi è elevata.

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Sarà utile intervenire con eparina e plasma, per supplire a perdita di fattori coagulativi, nonchè antibiotici, cortisone (antinfiammatorio a breve e lungo termine, determinando apoptosi nei linfociti).Il problema poi si automantiene in questo modo: infatti i PMN e monociti circolanti sono grandi produttori di IL, sono molto potenti per scatenare la flogosi. • Jarish-Hirsch-Heimer reaction:descritta in particolare nelle leptospirosi: le leptospire sono

molto sensibili agli antibiotici, che però sono paradossalmente poco efficaci, perchè a contatto con gli antibiotici si disgregano, e liberano i peptidoglicani, pericolosi quasi quanto i LPS. In tal modo viene stimolata massicciamente la liberazione di mediatori infiammatori. Avviene così un shock immediato. Tale fenomeno probabilmente è implicato anche nelle setticemie: a seconda dell'aggressività della terapia antibiotica, si espone il sistema a un fenomeno più o meno simile, massiccio a questo.

19.04.10La rigenerazione E' guidata dall'azione dei macrofagi, che agiscono o direttamente o tramite citochine; si articola in più fasi:1.Detersione dei residui cellulari di tessuti, PMN, macrofagi stessi, GB, residui microbici2.Nei tessuti labili o stabili, quindi ove possibile, si verifica rigenerazione del tessuto; ove non possibile, c'è sostituzione del tessuto parenchimatoso con tessuto fibroso, tramite cicatrizzazione (deposito di collagene quindi). Coinvolge i fibroblasti.3.Ricostruzione connettivale di supporto, coinvolgente anche qui i fibroblasti.

I fibroblasti sono richiamati e attivati da chitochine macrofagiche, come IL-1, TGF beta, FGF, fibronectina e da sostanze prodotte da piastrine, come PDGF.

E' da sottolineare come la formazione della cicatrice inibisca la proliferazione cellulare degli altri tessuti: si veda infatti la sezione di midollo spinale: la microglia, che promuove la cicatrizzazione, blocca la rigenerazione del tessuto nervoso. Sperimentalmente, bloccando tale fenomeno, si sono raggiunti buoni risultati.

Il tessuto di granulazioneE' roseo, facilmente sanguinante.La ferita, durante la guarigione, “granuleggia”, e si può verificare: neoangiogenesi, presenza di fibroblasti, macrofagi, e pochi PMN.Tale fenomeno necessita della presenza, per es, di FGF, ossia Fibroblast Grow F, che permette la proliferazione dei fibroblasti, i quali si dividono in: fibrociti, che sono immersi nel tessuto connettivo, fibroblasti, attivi, nel tessuto di granulazione, miofibroblasti, in prossimità con il muscolo.Il fenomeno della neoangiogenesi è correlato al VEGF, Vascular Endothelial GF, che è chemotattico per le cell endoteliali, nonché fattore di moltiplicazione per le cellule.Le cell endoteliali a livello della lesione creano un bottone proliferativo che successivamente tubulizza e ricrea il vaso, in direzione dello stimolo chemotattico. Il processo si innesca in seguito a stimoli ipossici o ipoglicemici, grazie alla produzione da parte di di cell del tessuto leso di una sostanza, HIF (Hypoxia Induced Factor), da cui provengono delle molecole favorenti la riparazione tissutale e la neoangiogenesi (VEGF, FGF, TGF-beta), nonché angiopoietina. Le modifiche che HIF subisce, tramite appositi enzimi, sono regolate da apposite molecole, per evitare ovviamente che un processo così delicato sia sregolato:p53, attiva gli enzimi di degradazione per HIF e controlla la proliferazione cellulare; pr39, macrofagica, favorente l'azione attivante su HIF.

Il fenomeno dell'angiogenesi è particolarmente importante nella genesi delle neoplasie, infatti le cellule tumorali, per potersi moltiplicare ed essere invasive e metastatiche devono ricevere non tanto O2, quanto soprattutto glucosio. Da qui il ruolo importante di p53 come oncosoppressore, infatti blocca soprattutto tale fase della

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patologia: infatti, il tumore maligno è capace di crearsi, di autoprocurarsi una nuova rete di vascolarizzazione, che permette ad esso di proliferare e crescere.Di conseguenza, l'impiego in clinica di bloccanti della neoangiogenesi (angiostatine, endostatine, che però induce anche l'apoptosi delle cellule endoteliali, vasostatine e IFN γ inibente il VEGF), può bloccare il fenomeno metastatico.

Altri farmaci, come per es talidomide (usato dalle donne in gravidanza come antinausea), avevano degli effetti negativi sui feti, che nascevano affetti da focomelia: questo perchè tale sostanza è angiostatica, bloccante la proliferazione vasale durante l'embriogenesi, e quindi il feto non seguiva un corretto sviluppo. La gravità del danno era direttamente correlata al periodo di assunzione del farmaco stesso. Inoltre pare che esso blocchi anche la formazione di IL-6.

Per quanto riguarda invece la rigenerazione nervosa, al livello del SNP la neurogenesi non è problematica in quanto le cell, sotto stimolo di IL-1, iniziano a produrre NGF (Nerve GF), e si ha la formazione del cosidetto cono di crescita. La rigenerazione è guidata dalle cellule di Shwann e dalla laminina. Esistono, per contro, dei fattori inibitori, prodotti per es dagli oligodendrociti, a livello del SNC, che bloccano la rigenerazione nervosa: impediscono una proliferazione senza fine del tessuto nervoso.

La rigenerazione parenchimale:la ricrescita di un tessuto di natura epiteliale necessita di una trama di sostanza fondamentale su cui svilupparsi: se la cell incontra strutture capaci di permettere la sua adesione, essa prolifera, altrimenti no. Quando le cell in prolferazione si “toccano” tra di loro, si verifica il fenomeno dell'inibizione da contatto, ossia non si moltiblicano più.In questi fenomeni sarà fondamentale la presenza di EGF, ossia l'Epidermal Grow F.Tra le sostanze inibenti la crescita, sono stati scoperti i caloni, ossia degli antiormoni, antifattori di crescita, (dal PDV pratico sono più che altro dei fattori con potenzialità antiangiogenetiche).La loro scoperta è legata a resezioni di fegato su modelli animali: infatti, un organo sezionato, ricresce, in un primo momento oltre il suo limite, esubera per un po' di tempo, e successivamente ritorna a dimensioni fisiologiche.In un altro caso, si notò che in 2 animali vascolarmente associati, qualora fosse stato sezionato il fegato a uno dei 2, nell'animale che possedeva un fegato integro si verificava crescita, e nell'altro una crescita minore: da ciò si capì che i fattori proliferativi di un animale stimolassero anche l'organo nell'altro animale, e viceversa i fattori di inibizione bloccassero la proliferazione del fegato reciso.La proliferazione di un tessuto dipende dall'equilibrio di fattori anticrescita prodotti dal tessuto stesso e la tendenza del tessuto a proliferare.Tale fenomeno si può osservare anche in caso di operazione di grosse masse neoplastiche, maligne: dopo l'asportazione del tumore, infatti, si verifica una notevole proliferazione delle metastasi periferiche: questo perchè le cell tumorali producono anche fattori antiangiogenetici che non permettono la crescita della metastasi.

Il fenomeno della cicatrizzazioneEsso dipende da diversi fattori: 1.Distretto: si noti come una ferita al viso si ripari più celermente di una al piede, per motivi di vascolarizzazione. 2.Contatto tra i margini: motivo per cui si danno i punti di sutura e per cui ferite in zone molto mobili come le articolazioni si riparano con difficoltà e lentezza. 3.Persistenza della noxa, come per es un corpo estraneo, che porta a fibrosi e o fenomeni flogistici, che rendono difficoltosa la cicatrizzazione stessa.4.Apporto ematico, che farà variare i tempi di guarigione. 5.Farmaci (cortisone), carenze di vitamine ( C per es) bloccano o rendono difficoltoso il fenomeno.

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Patologie correlate ai processi rigenerativi1.Cirrosi: sostituzione del parenchima epatico con tessuto cicatriziale che perturba e altera la fisiologica organizzazione vascolare-tissutale dell'organo stesso, portando alla formazione di pseudolobuli. E' un processo sclerotico, post stimolo flogistico cronico.2.Aderenze peritoneali o pleuriche: infiammazioni di tali strutture porta a formazione di cicatrici che aderiscono alle anse. A ciò si aggiunge il fatto che i miofibroblasti possono contrarsi, e portare alla strozzatura dell'ansa.3.Cheloidi: risultato di processi di cicatrizzazioni alterati, spropositati rispetto ad una lesione, a causa di predisposizione genetica. L'impiego di cortisonici risolve tale problematica (che sarà quindi di natura immunologica). (http://www.acne-genova.com/cheloid.html)

Tipologie di cicatrizzazione1.Di prima intenzione:non si ha perdita di tessuto, e nemmeno corpi estranei e o infezione, i lembi sono giustapposti, la ferita presenta poco sangue. La guarigione è quindi rapida. 2.Di seconda intenzione:ferita infetta, si ha perdita di tessuto, nonché un trauma, il processo cicatriziale è spontaneo, procede lentamente e si ha un notevole apporto di materiale cicatriziale. I corpi estranei e i residui cellulari presenti sono internalizzati, si può avere un esito deformante a carico del tessuto coinvolto (vedi ferita esposta, l'osso nel trauma aperto, si ha un processo di guarigione che però altera la struttura normale). 3.Di terza intenzione:favorita e promossa dall'azione chirurgica, che interviene pulendo e curando una lesione (per evitare processi deformanti), che viene poi chiusa con punti di sutura, per ravvicinare il più possibile i lembi della ferita.

Flogosi CRONICA (o istoflogosi)E' un evento di lunga durata in cui è presente l'infiammazione attiva, il riparo della lesione e la distruzione del tessuto.Può seguire un'infiammazione acuta o presentarsi come un'istoflogosi che interessa il tessuto nella sua interezza, spesso quando l'individuo presenta un quadro immunologico ridotto o indebolito.

I deficit leucocitari possono coinvolgere:1.Il loro numero: a. si può infatti avere un calo in caso di terapie cortisoniche, chemioterapiche, farmacologiche immunosoppressive (trampianti), nelle malattie autoimmuni e nei tumori. b. Oppure nel caso di alcune infezioni virali come HIV, morbillo...questo perchè avviene la riduzione della difesa mediata dai granulociti, e predispongono quindi alle superinfezioni batteriche (cfr l'evoluzione dell'influenza in broncopolmonite).Infezioni batteriche stesse (tifo, rickettsiasi) possono causare calo di leucociti. c. Radiazionid. Malnutrizione o malassorbimento (vedi facilitazione della diffusione della TBC in caso di scarse condizioni di vita ed economiche).

2.Migrazione:In caso di:a. Diabete: il paziente diabetico è soggetto ad infezioni gravi, più spesso di un individuo sano (vedi il fatto che spesso nei pazienti diabetici si possono notare dei favi, ciò è dovuto spesso alle angipatie che causano una ridotta migrazione dei GB).b. LAD-1c. Deficit di C3bd. Chediak Higashi Syndrome che comporta problematiche alla chemotassi, nonché a limitata formazione di fagolisosomi.

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3.Difetti di opsonizzazione:Agammaglobulinemia, deficit di properidina, deficit di C3b.

4.Fagocitosi:anemie emolitiche gravi: i GR vengono degradati precocemente, e fagocitati dai macrofagi della milza, che saranno quindi impegnati in tale azione e non in quella di fagocitosi batterica, che viene quindi inibita o ridotta: batteri capsulati come strepto, staffilo, pneumococchi, haemofilus saranno più difficili da debellare e fagocitare. Si ricorda inoltre che i pazienti anemici, per il fatto che il loro midollo osseo è impegnato nella neoformazione dei GR, vengono prodotti meno GB e quindi sono più soggetti a infezioni.

5.Sistemi microbicidi:a. CGD:Chronic Granulomatous Disease: dovuta a deficienza di NADPH ossidasi; si possono avere forme autosomiche ma anche sesso-associate. Tali individui (ci sono rari casi di tale malattia per fortuna), sono predisposti a infezioni da batteri catalasi positivi, che possono eliminare la poca H2O2 che viene prodotta. b. Deficienze di glucosio 6 fosfato deidrogenasi: enzima alla base della formazione di NADPH-->predisposizione a crisi emolitiche e danni da perossidazione (vedi favismo, anche precedentemente citato). c. Deficit di mieloperossidasi:di solito non correlata a gravi patologie. d. Deficit di attività microbicida sierica correlata a elementi del complemento come C3 e C5-->predisposizione a infezione da neisserie. Cause e tipologie di infiammazione cronica1.Persistenza, ossia cronicizzazione di una flogosi purulenta (angioflogosi persistente):per es in caso di osteomielite, ossia infiammazione del midollo osseo in seguito ad una frattura esposta; oppure in caso di ascesso non evacuato che porta ad ispessimento della membrana ialina con notevole stravaso di PMN, fistola, ossia quando una infiammazione purulenta si fa strada tra i tessuti creando una comunicazione patologica tra cavità ed esterno, o tra due strutture cave-->è necessario agire escindendo totalmente la formazione patologica per evitare il continuo ripetersi di neoformazioni di ulteriori fistole; oppure in un favo. Le cause possono essere:a. Ritardato svuotamento dell'ascessocon aumento della formazione della membrana piogenica; è possibile che si trasformi in cisti. b. Presenza di materiale estraneo o necrotico che permette una parziale segregazione batterica-->i batteri saranno così in parte protetti, e proliferano: questo avviene per es in caso di lesioni da proiettili, ferite sporche, oppure nelle osteomieliti, in cui i batteri possono nascondersi e moltiplicarsi tra le tramecole ossee-->di conseguenza, se non opportunamente curate, si possono avere malformazioni ossee durante la rigenerazione. Tali infezioni sono complicate da eradicare, anche con l'impiego di antibiotici.c. Infine anche i deficit immunitari possono portare a complicanze anche gravi di più semplici processi suppurativi.

2.Flogosi croniche aspecifiche:si intende coesistenza di processo di angioflogosi, caratterizzato da PMN, e di un processo di istoflogosi granulomatosa con infiltrato di monociti-->verrà assunto un aspetto granulomatoso.Presentano tipicamente fibrina, edema, PMN+tessuto di granulazione+ eosinofili, macrofagi, linfociti/plasmacellule.Esempi:a. Ulcera peptica cronica: causata per es da Helicobacter Pylori, che erode la mucosa, inducendo necrosi tissutale, e scatenando quindi la reazione da parte delle cell della difesa: PMN, e successivamente monociti e fibroblasti, richiamati dai monociti stessi. b. Ulcera venosa cronica: la stasi ematica dovuta alla rottura delle valvole fa si che nell'area colpita da stasi si abbia rallentamento del flusso di sangue-->in caso di lesioni cutanee in tale zona, la guarigione è notevolmente rallentata a causa del difetto di circolazione: i GB non raggiungono efficacemente la zona interessata.La soluzione clinica è di facile applicabilità: è sufficiente infatti sollevare l'arto interessato per 5-10

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giorni, e tramite apposite calze elastiche favorirne allo stesso modo il deflusso ematicoc. Ulcere gengivalid. Apiciti: ossia granulomi dentari all'apice del dente (segue la carie e per essere eliminato si deve asportare il dente).e. Pielonefrite cronica: infezione ascendente del rene, può portare a sclerosi renale, per sostituizione fibrosa, a causa di faciliti ricadute. f. Cirrosi alcolica: necrosi continua, con stimolo flogistico prolungato-->si ha reclutamento continuo delle cellule della difesa. g. Pancreatite cronica: prolungato e grave quadro flogistico, pare sia sempre presente una componente infettiva.

3.Flogosi granulomatosa:la componente principale in gioco in questo caso è rappresentata dai macrofagi, presenti in diversi sedi e denominati in maniera differente:fegato-->cell di Kupffercute-->cell di Langheranspolmoni-->macrofagi alveolariSN-->microgliaconnettivo-->istiociti

Tale reazione è tipicamente innescata da agenti intracellulari che non possono essere raggiunti dagli anticorpi, complemento o altri GB. 1.I macrofagi sono quindi gli unici in grado di contrastare tali patogeni, subendo per prima cosa il processo di priming, ossia induzione di una maggior attività metabolica: si ricorda che a seguito di ciò, la distruzione tissutale sarà un residuato tipico dell'infiammazione cronica, a causa di tale super-attivazione. Tale fenomeno di priming comporta:1.Maggior sensibilità per la fagocitosi2.Maggior produzione di fattori del complemento e proteasi3.Aumento di attività delle APC4.Maggior produzione di fattori perossidanti5.Maggior produzione dei mediatori chimici proinfiammatori, come TNF α, IL-1, PG, GM-CSF...Tale stimolazione della produzione di fattori microbicidi è dovuta al fatto che il batterio è capace di sopravvivere persino all'interno del macrofago stesso; inoltre è indotta da uno stimolo minore rispetto a quello inducente l'esocitosi del macrofago, ma mediato comunque da IFN γ, LPS, TNF α, GM-CSF.

2.Successivamente, a seguito di un secondo stimolo, il processo prosegue nella fase detta trigger, grazie a complemento, materiale fagocitabile, prodotti batterici, in quantità tali da essere subliminali di norma (ossia senza la fase di priming, che appunto “preattiva”, “prepara” il macrofago.

Nel granuloma si rileveranno:Tessuto necrotico: al centroLinfociti: producono IFN γ, attivante i macrofagi, nel priming; non sono sempre presenti: corpi estranei infatti non richiamano i linfociti. Macrofagi attivati o cellule epitelioidi, molto grandi, fino a 20 volte un macrofago. Cellule giganti: centinaia di volte i macrofagi, sono molti macrofagi superattivati, uniti tra loro: il legame si forma immediatamente, c'è un'alta sensibilizzazione. Si ricorda che nella TBC e in altre malattie infettive i nuclei hanno una disposizione periferica, mentre nei granulomi da corpo estraneo i nuclei sono distribuiti più uniformemente.

Quindi si può dire che un granuloma è un focolaio di infiammazione cronica con infiltrato di macrofagi più o meno trasformati, e con linfociti (eventualmente) e occasionalmente plasmacellule e, se di vecchia data, anche fibroblasti.

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Caratteristiche e classificazione dei granulomiPossono essere:1.Diffuso o interstiziale:riguarda un organo intero, in caso di, per es:epatite cronica B e C (inducono la formazione di neoantigeni, bersaglio di linfociti T citotossici), tiroidite di Hashimoto (porta a fibrosi di tale ghiandola), diabete giovanile insulino-dipendente, polmonite interstiziale. 2.Circoscritto (granuloma propriamente detto):a. non immunologici, o da corpi estranei: divisi a loro volta in:non tossici, se si ha infiltrato di macrofagi e basta, non si ha intervento dei fibroblasti: avviene in relazione a carbone, plastica, ferro: in questo caso i macrofagi polmonari fagocitano tali particelle, si portano ai linfonodi locali e formano le cosidette antracosi, ossia dei veri e propri depositi di tali sostanze;tossici: è presente una forte componente fibrosa: per es nei casi di inalazione di talco, silice, asbesto (amianto): in particolare quest'ultimo ha un aspetto filiforme, se fagocitato dai macrofagi non viene totalmente inglobato, e quindi una prozione resta al di fuori della cellula-->i macrofagi saranno stimolati in continuazione, e a questo si somma il fatto che interverranno anche fibroblasti, che incistano tali componenti-->fibrosi, insuff.respiratoria e morte. b. immunologici:(Robbins e Cotran, Le basi patologiche delle malattie, pag.362-363)dovuti alla presenza di patogeni, classificabili in base alla capacità protettiva dell'ospite: forme ad alta resistenza:l'organismo in questo caso si difende ottimamente, i granulomi conterranno pochi patogeni, molte cellule epitelioidi e linfociti, notevole processo fibrotico circostante che argina il granuloma. Per es: a. TBC micronodulare singola localizzata con adenopatia ilare: tale processo può anche concludersi a livello linfonodale con calcificazione che segue la sclerosi (Robbins e Cotran, Le basi patologiche delle malattie, pag.381)b. Sifilide gommosa: formazione di gomme luetiche.c. Lebbra tubercoloide (è la formapiù benigna)d. Sarcoidosi: notevole reazione dell'organismo in cui si verifica forte fibrosi tissutale, senza che ci sia stato incontro con i micobatteri, ma, tramite PCR (Polymerase Chain Reaction) sono stati rilevati RNA di bacilli della TBC. Potrebbe essere quindi una esasperata ed esuberante risposta immunitaria: è quindi una patologia immunologica, autoimmune, curabile quindi solo con cortisone. Forme a bassa resistenza:bassa risposta immunitaria, sono caratterizzati da molti microrganismi, pochi linfociti, poche cellule epitelioidi e scarsa fibrosi. Per es:a. TBC miliare, caratterizzata da molti micronoduli, diffusi, che si propagano a tutto l'organismo per via ematica. E' difficile da debellare a causa dello scarso stato immunitario dell'organismo. b. Lebbra lepromatosa, ossia formamaligna e aggressiva della patologia, che aggredisce cute, ossa, cartilagini, e successivamente perfino i nervi-->anestesia cutanea e totale desensibilizzazione periferica. c. Sifilide: secondaria maligna, con ulcerazioni infettati a livello cutaneo; sifilide terziaria maligna con interessamento dei vasi sanguigni-->si ha formazione di granulomi a livello del midollo spinale-->tabe dorsale. Forme intermedie:forme post-virali (morbillo, HIV...), causate comunque da un abbassamento delle difese, dovute ai patogeni stessi o alle terapie impiegate.Per es:a. Sifilide cerebrale o cardiovascolareb. TBC nodulare: può esserci o no linfoadenopatia, fibrosi, sierositi (pleuriti):reazione pleurica ad uno stato infiammatorio del polmone. A livello bronchiale si può avere allargamento del granuloma e rompere la parete bronchiale-->il tessuto liquefatto, colliquato, può fuoriuscire e riversarsi nel bronco-->si ha la creazione di una caverna (alone di fibrosi, leucociti che tappezzano la parete bronchiale che si è svuotata) e il

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paziente in tale situazione è notevolmente infettivo. A livello cutaneo si può verificare la formazione di fistole, soluzioni di continuità della cute da cui fuoriesce, avviene gemmazione di liquido infettante. • Con il termine adenite tubercolare (la “scrofola”) si intende una linfoadenite e linfangite

regionale a livello del collo 26.04.10

In questo caso il paziente con la tubercolosi avrà degli escreati con strisci di sangue: questo perchè, la colliquazione non va ad intaccare pareti muscolari di vasi arteriosi, ma alla creazione di una caverna, se l'arteriola è beante, fa si che con qualsiasi traumatismo o colpo di tosse sia possibile una fissurazione o rottura. E' possibile perfino una emottisi.

Evoluzione della TBC1.TBC primaria: nelle prime ore si ha insediamento dei bacilli, e fugace arrivo dei PMNDopo 24 ore: solo macrofagi, che si accumulano, dopo aver fagocitato i bacilli. Diffusione ai vasi linfatici e linfonodi prossimali. Se si è a livello della cute: si ha ulcera dura che non guarisce, + linfoangite e linfoadenite. Dopo diversi giorni: si forma il complesso primario: tubercolo primario+ linfangite e linfoadenite. Si può avere un tubercoloma (TBC nodulare-buona difesa oppure scarsa virulenza).

Oppure si può avere una polmonite acuta (lobite) tubercolare con o senza pleurite TBC. Si può avere nei casi più gravi una meningite tubercolare: tali manifestazioni in caso di difese immunitarie compromesse.

Nel caso della formazione del nodulo, quindi nell'evoluzione della TBC primaria, ci può essere confluenza dei tubercoli, a cui segue calcificazione, ossia confinamento. Si può andare poi incontro a necrosi caseosa, oppure importante colliquazione, favorita da TNFα e da IFNγ: può avvenire successivamente la fibrosi e calcificazione.

Infine, qualora la colliquazione e la liquefazione non vengano controllate, siano eccessivamente imponenti (soprattutto nelle riattivazioni del patogeno) si può avere formazione di fistola bronchiale ed eventualmente una caverna polmonare. Tutto ciò può ancora andare incontro a fibrosi. Si può avere successivamente una diffusione del materiale: intrapolmonare, per via bronchiale, sistemica, per via linfatica e poi ematica e ambiente esterno, ossian tramite ulcera cutanea o fistola (TBC aperta).

Fenomeno di Coch:si accorse che reinoculando il batterio si poteva osservare una necrosi emorragica nel punto di reinoculo, in cui la reazione sarà fortissima, sarà mediata da gamma IFN, TNF...La guarigione avviene in 2 settimane.

In ambiente ospedaliero, a titolo diagnostico si utilizza tale fenomeno nella reazione di Mantoux (tubercolina), in cui la situazione sarà più attenuata ovviamente.

SifilideIngresso-->moltiplicazione in situ+diffusione per via ematica e linfatica. 1.Dopo 3 settimane: sifiloma Iario: duro, localizzato nel punto di infezione, con o senza ulcerazione. Guarigione. E' una sorta di fenomeno di Coch (detto tra noi!), è una infezione subclinica.2.Dopo 6 settimane: cute: sifilide II aria: rosecole, papule + secrezione settica. 3.Dopo anni: sifilide III aria: granulomi perivascolari+necrosi (gomme). Cicatrizzazione. Per es aortite luetica, granulomi encefalici: in entrambi i casi la reazione prosegue con la fibrosi.

Altri granulomiSarcoidosiGranuloma reumaticoNodulo reumatoide

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Linfogranuloma venereoGranuloma MelitenseGranuloma della morvaProtozoiActinomicosiRinoscleromaMalattie tropicali da sporotricum, blastinomiceti...

IALINOSI-AMILOIDOSI(Robbins, Le basi patologiche delle malattie, pag.258)

Termine istologico aspecifico che indica la presenza di un materiale omogeneo, rosato alla colorazione Ematossilina-Eosina, intra o extracellulare.

Si può notare nella fibrosi da granulomi da corpo estraneo di tipo tossico per es.

Significa praticamente accumulo proteico, per es nel caso del tubulo prossimale renale a causa della proteinuria, oppure nel caso delle plasmacellule in attiva sintesi anticorpale, oppure nelgli epatociti negli alcolisti, in cui si trovano inclusioni di materiale ialino nelle cell epatiche, è deposizione di un materiale definito precheratina (ialinosi intracellulare).

Ialinosi extracellulare: collagene di vecchie cicatrici, arteriole renali nel diabete o ipertensione, glomeruli renali (in seguito a diverse patologie) per alterazione della membrana basale ed accumulo di proteine plasmatiche, amiloidosi.

Amiloidosi(IMP PER ESAME)

Per amiloide si intende un gruppo di sostanze extracellulari patologiche di natura proteica con caratteristiche morfologiche comuni e collegate a diverse situazioni cliniche.

Morfologia

Macro: tintura di iodio-->il colorito assunto dal materiale è rosso mogano; se poi si aggiungeva anche H2SO4-->rosso porpora-blu-viola, con un colore simile a quando si colora l'amido, da qui il termine amiloidosi (questo dagli studi di Virchow).

Micro: la colorazione più importante è quella tramite il rosso Congo+luce polarizzata, usato tutt'ora per una corretta diagnosi: in tal modo si ottiene una birifrangenza verde, che dimostra il fatto che il tessuto ha deviato la luce (polarizzata appunto), rendendo evidente la sua struttura fibrillare. Data l'estrema affinità del rosso congo per l'amiloide, si è pensato di usare dei microaccumuli di tale colorante per disgregare in qualche modo la struttura, l'accumulo. • (esisteva anche un test in vivo, ora abbandonato: consisteva in una iniezione di colorante

nel sangue, e, data la sua affinità per la sostanza amiloide, subiva una clearance differente).• Venivano usati anche altri coloranti, che davano un colore differente, rosa porpora (si parla

di metacromasia).

Tramite microscopia elettronica è possibile vedere una struttura fibrillare a beta foglietto, ossia fibrille composte da subunità globulari, nonchè una componente pentagonale (5 unità globulari unite "a ciambella"). Infine, con l'immunoistochimica si nota che è composta da fibrille, 90% dell'amiloide, da componente P (10% dell'amiloide), dai glucosaminoglicani (sempre presenti).

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Secondo una vecchia classificazione, basata sulla sindrome clinica che comporta:

SecondariaComplicanza di processi infiammatori cronici, è sistemica; colpisce:a. Fegato: produce amiloide Ab. Milzac. Rene--> porta poi a proteinuria, nefrosi, insuff.renale

Primitiva(cioè non si capiva bene perchè i depositi si formassero qui)a. Cuore-->insuff cardiaca, aritmie (esistono cardiomiopatie amiloidotiche)b. Lingua e gastrointestinale, fino alla mucosa rettale: si fanno biopsie in tale zone per fare diagnosi di amiloidosi: infatti indipendentemente da altre sedi colpite, l'apparato gastrointestinale viene comunque colpito. c. Nervi+ sindrome canale carpaled. Cute

Ereditaria familiare In particolare gli ebrei Askenazi. Una malattia tipica è per es la febbre mediterranea familiare, infiammatoria, in cui si ha notevole produzione di IL-1 e quindi di conseguenza, le altre citochine proinfiammatorie. Il gene che è modificato in tale malattia porta alla formazione della proteina pirina, inducente tale sintesi di IL, e quindi il deposito di amiloide.

Organo limitataCervello, cuore, articolazioni, organi endocrini, cute, polmone, nervi: qui l'amiloide si forma nel'organo in cui si deposita.

Patogenesi delle amiloidosi(DA SAPERE)Causate da proteine alterate:1.Fegato: produce una SAA, serum amyloid A (che è una HDL), in particolare in caso di flogosi (infezioni, per es da TBC, malattie autoimmuni, collagenopatie, neoplasie, osteomielite, malattie infiammatorie intestinali come la colite ulcerosa per es). 2.Mieloma: dovuta alle catene lambda degli anticorpi: è l'amiloide che si forma in caso di mieloma (plasmocitoma o mieloma multiplo), dovuto alla proliferazione incontrollata delle plasmacellule: dal PDV diagnostico ci si troverà di fronte alla proteinuria di Bence-Jones, a causa dell'enorme produzione di proteine da parte delle cellule tumorali. Si ricorda che un tempo, si ponevano urine in acido, e si formavano le nubecole (secondo una reazione simileo analoga a quella di Rivalta, vista precedentemente). Se poi le urine venivano scaldate, la nubecola si dissolveva: in tal caso si era di fronte alla proteinuria di Bence Jones (nella proteinuria coinvolgente altre proteine ovviamente tale fenomeno non si verifica). 3.Amiloide serica: in caso di forme familiari, amiloidosi sistemica senile-->si verifica sostituizione di un aminoacido di albumina che si deposita, formando amiloide S o prealbumina. 4.Alzheimer, Down, cervello senile: si verifica la formazione, in particolare a livello cerebrale, di una proteina, a causa del cromosoma 21 in particolare: ciò si verifica in particolare nei malati di Alzherimer e della sindrome di Down, questi ultimi a causa della trisomia del 21esimo cromosoma (è spiegata la demenza precoce che caratterizza tali individui). 5.Altre cause: (proteine non alterate)Beta2 microglobulina: in soggetti emodializzati: tale proteina è associata fisiologicamente a MHC di classe prima: si è visto che non viene catabolizzata, e non attraversa le membrane della dialisi, di conseguenza si accumula. Cistatina C: in caso di emorragia cerebrale ereditaria con amiloidosi sistemica, è una componente che si rileva nel plasma e nel liquido cerebrospinale.Varie:Carcinoma midollare della tiroide-->l'amiloide è formata dalla calcitonina

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Diabete II-->l'insulina che viene prodotta si deposita (in particolare catena β) e forma depositi di amiloide. Tumore dell'adenoipofisi-->amiloidosi associati a STH6. Amyloid component P:l'amiloidosi qui deriva da deposito di SAP, pentrassina plasmatica.

Secondo la teoria di Cohen, si ha:1.Aumento della concentrazione plasmatica o locale di sostanza amiloidogena2.Rielaborazione della sostanza da parte di macrofagi tissutali3.Insufficiente smaltimento della sostanza da parte dei macrofagi (che poi muoiono)-->deposizione della sostanza insolubile.

Le cause di amiloidosi, possono quindi essere: malattie infiammatorie o infettive croniche:malattie reumatiche (artrite reumatoide), malattie da collagene, TBC, osteomielite, malattie infiammatorie intestinali (colite ulcerosa): si nota che sono soprattutto autoimmuni. La deposizione extracellulare di amiloide è preceduta da alterazioni cellulari, in particolare a livello di milza e linfonodi.Infine, alcune forme di amiloidosi sistemica si associano a tumori come CA al rene e linfoma di Hodgkin. Non si verifica però nel Lupus Eritematosus Sistemico e nel morbo di Crohn.

Dal PDV diagnostico sarà utile una biopsia renale o rettale, l'elettroforesi sierica urinaria, la storia familiare e la scintigrafia con SAP radiomarcata.

Malattia di Alzheimer Si manifesta con:a. un'angiopatia amiloide cerebrale (presente anche in anziani non dementi)b. placche neuritiche (con amiloide nella parte centrale)c. ammassi neurofibrillari di amiloide dentro i pirenofori (manca però la componente P dell'amiloide).

Pare ci sia una intrazione tra le cell che producono la sostanza amiloide e i macrofagi (tramite NO per es), che contribuisce al danno: la beta A4 proteina induce produzione di NO da parte dei macrofagi oppure della neuroglia-->ciò pare che aumenti il deposito di amiloide, nonchè il danno cerebrale indotto dalla malattia. Tale molecola viene sintetizzata nel reticolo endoplasmatico, trasportata nel Golgi, esposta sulla membrana-->3 enzimi si occupano del metabolismo di tale molecola: alfa secretasi, beta secretasi, gamma secretasi: tagliano una parte esterna della molecola, che viene così secreta, l'amiloid precursor protein (APP); la parte rimanente della molecola resta adesa alla membrana e viene riassorbita. Le secretasi hanno alterazioni genetiche nei pazienti con l'Alzheimer, esiste quindi una predisposizione alla patologia. • La proteina APO E4, è connessa alla patologia, apoproteina che pare faccia aumentare i

depositi di amiloide. • Esistono delle forme simili all'Alzheimer, ma diverse da tale patologia, sono inoltre più

tardive.

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ARTERIOPATIA DIABETICA

Il paziente diabetico presenta spesso queste patologie:

1.Microangiopatia diabetica2.Aterosclerosi

1.Microangiopatia

Localizzazione:a. Retinab. Glomeruli e midollare renale: fino all'insufficienza renalec. Pelle: ulcera diabetica tipica a livello dei piedi, a causa dei difetti di vascolarizzazione. d. Muscoli scheletrici: perdita della massa muscolaree. Vasa nervorum: portano ad anestesia, iperestesia, disestesia ("formicolii") f. Vasi placentari

Tipologia di danno:1.Nel diabetico si osserva l'arteriolosclerosi di tipo ialino, a livello arteriolare. 2.A livello capillare si ha ispessimento PAS+ della membrana basale per depositi di collagene di tipo IV, nonchè aumento della permeabilità capillare per riduzione della componente di peptidoglicani. 3.A livello retininico si rileva arteriosclerosi ialina, ispessimento della membrana basale dei capillari, degenerazione dei periciti, microaneurismi, "cotton wool spots" ossia stravaso di liquido biancastro, shunts arterovenosi, retinopatia proliferativa, ossia la proliferazione vasale a partire dalle venule, seguita da fibrosi. Può intaccare il corpo vitreo. 4.Nefropatia diabetica:il danno a livello vasale si manidesta con alterazione della permeabilità glomerulare all'albumina: consegue aumento di pressione transcapillare intraglomerulare, alterazione dello slit pore (o membrane), distacco delle cell epiteliali glomerulari... (non importante)

• L'aumento del glucosio produce in particolare gli AGE (Advanced Glicosilation End product), a cui sono molto sensibili i periciti vasali. Tali fattori, prodotti in seguito a modifiche del metabolismo del glucosio, sono dei forti ossidanti, nonchè attivanti delle citochine e capaci di glicosilare molti composti.

• Dall'altro lato, la pathway emodinamica porta all'aumento della pressione ematica, connessa al rilascio di fattori vasoattivi tra cui in primis AT II, nonchè endotelina, vasopressina, NO, PG.

Entrambi gli elementi analizzati portano a formazione di fattori di crescita e citochine (tra cui per es TGF β, uno dei maggiori responsabili della patologia). Ne segue poi una cascata di secondi messaggeri, nonchè interleuchine che favoriscono lo scatenamento della flogosi. Tutto ciò porta ad un aumento della produzione della matrice extracellulare-->glomerulosclerosi, fibrosi interstiziale, albuminuria.

• Nei glomeruli renali dei diabetici si forma ACE: si nota infatti che in diabetici trattati con ACE inibitore il glomerulo viene risparmiato dalla patologia. Si ricorda che AngioTensina viene prodotta dalle cell del mesangio, convertita in AT II da ACE e qui a sua volta insieme a prodotti infiammatori dei macrofagi, stimola la crescita dei fibroblasti, che formano così la matrice extracellulare.

• Emoglobina glicosilata (GHb): per studiare lo stato di salute del paziente diabetico, è utile misurare tale emoglobina glicosilata, che serve per monitorare la glicemia nel tempo. Anche essa è un AGE; è definita glicosilata perchè lo zucchero, se presente in eccesso nel sangue per periodi sufficientemente lunghi, si lega alla parte proteica dell'Hb.

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2.AterosclerosiLe malattie delle arterie, in generale, si dividono in:1.Arteriosclerosi, ossia indurimento della parete vasale; comprende a sua volta 3 problematiche, quali aterosclerosi, ossia la formazione di ateromi, la sclerosi calcifica della tonaca media o sclerosi di Moenckberg, e arteriosclerosi che interessa vasi di calibro minore. 2.Arteriti3.Tumori vascolari

L'aterosclerosi interessa vasi di grosso-medio calibro; colpisce in particolare aorta e le diramazioni, mentre nelle arterie periferiche non si individua di norma. Si ha interesssamento della tonaca intima, non di quella media.

IMP DOMANDA ESAME Evoluzione delle placche ateromatose: a. Confluenza: unione delle placche tra lorob. Protrusione nel lume vasale (che può portare alla stenosi)c. Ingrossamento verso la tonaca media (atrofia tonaca media): ciò è dovuto all'apoptosi indotta dalla pressione esercitata dall'ateroma

IMP DOMANDA ESAME Complicazioni della placca:a. Calcificazioni: rigidità della parete, rischio che il vaso si trasformi in un manicotto calcifico. Se poi avviene a livello dell'aorta, ciò porterà a un aumento della pressione, a causa della notevole rigidità vasale. Ciò porta a perdita dell'effetto windkassel, nonchè ad aumento della pressione differenziale, dovuto ad aumento di pressione sistolica da un lato, e dall'altro al calo della pressione diastolica: in entrambi i casi entra in gioco la perdita di elasticità della parete. Infine si ha attenuazione dell'onda sfigmica, non percepita con facilità il periferia. b. Ulcerazione: si può avere un fenomeno trombotico che quindi a sua volta può proseguire in fenomeni embolici, con interessamento in particolare dei vasi di piccolo calibro. c. Trombosi:il trombo che si costituisce a livello dell'ateroma si stacca ed embolizza; ciò si verifica in particolare a livello delle biforcazioni vasali, a livello di carotidi, vasi iliaci...d. Emorragia: che può essere interna alla placca-->porta allo scollamento della placca stessa, fenomeno che a sua volta peggiora la stenosi. Molto frequentemente può avvenire che l'emorragia della plassa si origini da emorragie a livello dei vasa vasorum. Molto spesso la mortalità causata da infarti miocardici è dovuta a tali meccanismi trmobotico-emorragici: riduzione della funzionalità piastrinica, tramite, per es anticoagulanti, può far aggravare tale eventoe. Aneurismi: la parete si lascai sfondare più facilmente dove il raggio di curvatura è maggiore. Entro certi limiti non ci sono pericoli, mentre in altri casi può avvenire rottura del vaso, quindi è necessario un intervento immediato; tale fenomeno è regolato dalla legge di La Place. L'aneurisma quindi è più frequente a livello aortico, anche per il fatto che l'ateroma trasmette l'onda sfigmica sulla tonaca media, in modo più diretto, ci sarà un traumatismo della tonaca media.

Tipologie di aneurisma: Si parla di:1.Aneurismi fusiformi, (e si distinguono in sottorenalici, renalici...non importanti). 2.Aneurismi tipici della sifilide sono di tipo sacciforme, a livello dell'arco aortico. 3.Aneurismi del poligono di Willis, in particolare dell'arteria comunicante anteriore, a livello delle due carotidi. Una rottura in questa zona è operabile e contenibile, ma è drammatica.

Danni provocati dall'aterosclerosi Cuore: subirà remodeling su base ischemica, oppure subirà miocardiosclerosi.Cervello: ischemia acuta: porta a necrosi colliquativa di una intera zona dell'encefalo;encefalopatia ischemica:parenchima sostituito con materiale fibroso.TIA transitory ischemic attack : ossia il vaso non è occluso, ma in qualche modo la stenosi di una

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arteria associata a un evento contingente, come un calo pressorio (anche indotto da terapie antipertensive) determina una ischemia acuta. Arti inferiori: ischemia acuta, gangrena, claudicatio intermittens: ossia la sintomatologia comparirà durante il movimento, quando le richieste del tessuto sono maggiori. Alla sospensione del movimento il dolore pian piano si ferma, per ricomparire poi in caso di un nuovo movimento. Il termine claudicatio intermittens è riferito a questa necessità di fermarsi per far terminare il dolore. Aorta addominale: rottura di aneurisma, claudicatio mesenterica: durante la digestione serve un maggior quantitativo di sangue. Se l'individuo poi cammina in questa situazione, è possibile che il sangue venga meno dall'apparato digerente, e ciò si esplichi con del dolore (ciò può avvenire per es in caso di stenosi al tripode celiaco).

Si parla di un vero e proprio furto di sangue: per semplificare l'esempio è riferito al cuore, ma vale per ogni distretto: si consideri un ramo di una coronaria stenotico, e un altro che è pervio. In condizioni di riposo, al cuore serve un certo, modesto, quantitativo di sangue per essere attivo e funzionante. Nel distretto irrorato dal ramo stenotico, il flusso ematico è garantito dalla compliance, i vasi a valle saranno quindi maggiormente dilatati rispetto alla norma.In caso di attività fisica, tutti i distretti, diminuiscono le resistenze arteriolari e capillari: si avrà aumento del flusso ematico. Il sangue che proviene dai vasi, viene redistribuito: il distretto sano preleva il sangue dal vaso afferente senza problemi (presenta fisiologicamente vasodilatazione), sottraendolo a quello stenotico-->si avrà un peggioramento della situazione, con ischemia grave. Si sposta così un equilibrio precedentemente formato, si ha un vero e proprio furto di sangue da parte del distretto sano nei confronti di quello malato. Non ci sarà più un quantitativo di sangue per garantire la sopravvivenza della zona non affetta da stenosi. Spostando tale concetto a livello degli arti inferiori, e somministrando un vasodilatatore, la situazione sarà gravemente peggiorata: l'arto con i vasi sani risponderà ai vasodilatatori, quello con i vasi malati no, perchè sono già dilatati. • Si ricorda il concetto di compliance, (il flusso che si porta ad un distretto non dipende dal

calibro di quel vaso e basta ma anche dalla compliance del microcircolo, ossia in caso di stenosi il microcircolo reagisce dilatandosi maggiormente e lasciandosi sfondare dal sangue, offrendo meno resistenze: in tal modo il flusso è inalterato). Il microcircolo è dilatato anche grazie all'acidità che viene prodotta localmente (cfr A.Bava, fisiologia I).

Teoria del danno endoteliale Danno endoteliale è alla base del danno aterosclerotico: è cronico, ripetuto: si ricordano i fattori di rischio, come lipoproteine ossidate, ipertensione, flusso turbolento, fattori tossici (dieta, farmaci, abolizione del fumo...). Tale danno porta a:1.adesione di piastrine, monociti (verificato ciò dal fatto che farmaci antiaggreganti nonchè acidi ω3 potessero aiutare nella patologia) 2.nonchè ad aumentata permeabilità ai lipidi, che vengono fagocitati dai macrofagi: per es VLDL, oppure modified VLDL tramite recettori CD36, LDL acetilate da malondialdeide, o da prodotti redox dell'ossigeno: si parla di cell shiumose, ossia macrofagi ripieni di lipidi.3.Successivamente si ha rilascio di fattori di crescita e chemotattici per le cell muscolari lisce, come PDGF, TGF, FGF, EGF...A questo segue infine fibrosi tissutale.

Esempi di patologie

1.Aterosclerosi di Monckeberg Coinvolge: arterie femorali, tibiali, radiali, ulnari, iliache interne. Si formano delle placche calcifiche, ossee, in corrispondenza della tonaca media. Assenza di reazione infiammatoria. Una volta si parlava di arteria "a trachea di pollo" o a "grani di rosario", in particolare a livello dell'arteria radiale. Patogenesi

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ipertono vasale, da stress, alterazione della calcemia.

2.Arteriosclerosia.Arteriosclerosi ialinaispessimento ialino, omogeneo, della parete arteriolare con assottigliamento del lume. Endotelio indenne. Nel rene si parla di nefrosclerosi benigna. Patogenesi infiltrazione plasmatica e sostanza extracellulare prodotta da cellule muscolari liscie. Tipica di pazienti anziani, ipertesi, diabetici.

b.Aterosclerosi iperplasticariguarda arteriole renali, intestinali, pancreatiche. le arterie sono definite "a bulbo di cipolla", per giustapposizione dei fasci di cell muscolari lisce. Nel rene si parla di nefrosclerosi maligna. Può comparire talvolta necrosi fibrinoide, ossia con depositi di tale sostanza definita fibrinoide. Patogenesi iperplasia dell cell muscolari lisce e deposito di sostanza extracellulare. Tipica dell'ipertensone maligna, con PA diastolica >110 mmHg. E' una forma molto grave di alterazione renale quindi accompagnata da tale ipertensione maligna.

Vasculiti Infiammazione vasale, che può portare anche all'occlusione del lume. Si ricorda, per es:1.Arteriolite di Kawasaki, caratterizzata da autoanticorpi contro la parete vasale, contro l'endotelio infiammato, cioè attivato dalla flogosi. 2.Arterite di Horton: gigantocellulare, caratterizzata da un dolore lungo l'arteria temporale, che si palpa indurita; progredisce con il tempo colpendo altre arterie, cerebrali, quali l'oftalmica per es. E' curabile con il cortisone.

05.05.10LE NEOPLASIE

(Robbins, Le basi patologiche delle malattie, pag.270)Proliferazione progressiva, atipica, autonoma, afinalistica.

Classificazione dei tumori 1.Comportamentale: benigni, maligni 2.Istogenetica, morfologica 3.Anatomo-topografica 4.Clinica (staging, grading).

1.Differenze tra tumori benigni e maligni (IMP PER ESAME)

Benigni Maligni

Differenziazione Differenziati, riproducono in maniera abbastanza precisa il tessuto da cui hanno avuto origine.

Più o meno anaplastici, ossia sono diversi: per anaplasia si intende regressione, più che differenziazione, è il contrario.

Crescita Espansiva, ossia si ha un asse vascolare centrale che permette la crescita; formazione di un velo, di uno strato capsulare fibroso.

Infiltrativi, infiltranti, causano necrosi ed emorragie: inducono in oltre neoangiogenesi.I margini saranno sfrangiati, non netti;

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ciò permetterà anche clinicamente di distinguere un tumore benigno da maligno: se si vede una massa tondeggiante, è un tumore benigno, viceversa se è "stellata". Inoltre, se non è ancorato, si muove sopra i tessuti, è benigno; se invece fa un tuttuno con i tessuti circostanti, è infiltrante, è non benigno. Possono formarsi aree di necrosi in seguito alla sua espansione, per perdita di vascolarizzazione.

Metastasi No Si, con recidive a livello locale, anche dopo asportazione ed eliminazione.

Dal PDV clinico: Benigni Maligni

compressione Possibile. I più pericolosi sono per es i meningiomi, che comprimono il tessuto nervoso circostante. Sono si benigni, ma portano a morte per questa capacità compressiva.

Si, e sono anche infiltrativi.

ostruzioni Raro che sia così grosso da provocare ostruzione di un bronco e del canale alimentare. Un raro tumore benigno cardiaco è il mixoma, che occupa le camere cardiache. Non si ulcerano, o quasi mai.

Si, ostruzioni che vegetano nel lume. Le ulcerazioni sono quasi una norma in tali tumori.

ulcerazioni No Si, per es colon, in uci si può avere anche emorragia.

Emorragie (intestino, vescica urinaria...)

Possibile. Si, vedi l'importanza del test per la ricerca di sangue occulto nelle feci: la presenza testimonia spesso presenza di tumore maligno.

Endocrinopatie Si Si

Trombosi venosa No Si, soprattutto se grandi. Flebite alle geambe può essere segno di molti tumori maligni.

metastatizzazione No Si, in particolare le sedi di metastatizzazione sono, DA SAPERE: linfonodi locali, fegato, polmone, ossa, cervello, surrene. E' importante conoscere tali sedi perchè

Cachessia (forte deperimento fisico del corpo).

No Si.

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2.Classificazione istologica-anatomicaTutti i tessuti possono originare dei tumori :

1.Tumori degli epiteliPolipo: tumore benigno di tessuto di rivestimento. Unico asse vascolare. Papilloma: benigno, tumore del tessuto epiteliale, produce appunto delle papille.Fibroadenoma: definito così per la presenza di tessuto ghiandolare, a livello in particoalre del seno. Carcinoma: tumore maligno a tessuto epiteliale.

Epiteli di rivestimento:Cell o tessuto

di origineBenigno Maligno

Cutaneo Verruche Carcinoma: si distingue quello a cell basali (basalioma o carcinoma basocellulare) dal CA a cell squamose (o squamocellulare): basocellulare non da metastasi.Esiste poi CA squamocellulare, che invece da' metastasi, (solo per quello polmonare, non per quello cutaneo di norma), che può presentare delle cosidette perle cornee,strutture formate dalle cell tumorali ("a cipolla"). fortemente metastatico, che deriva da una metaplasia, ossia un cambiamento fenotipico dell'epitelio bronchiale, che, nei fumatori soprattutto, va incontro a modificazioni di forma, da cilindrico-cubico a piatto.

Mesoteli Mesotelioma fibroso Mesotelioma pleurico, in particolare correlato all'asbestosi.

Epitelio di transizione

Papilloma a cell di transizione

Carcinoma a cell di transizione

Epiteli ghiandolariCell o tessuto

di origineBenigno Maligno

Denominazione generale

Adenoma, cistoadenoma, adenoma papillifero.

Adenocarcinoma

Cell epatiche Adenoma epatico Adenocarcinoma epatocellulare, o epatoma.

Cell renali Adenoma renale AdenoCA renale

Tubuli seminiferi

Seminoma CA embrionale

Placenta Mola idatidea Mola vescicolare e corioncarcinoma: la prima è talmente maligna che si distrugge da sola, non ha cioè un asse vascolare.

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2.Tumore dei tessuti connettiviCell o tessuto di

origineBenigno Maligno

Fibroblasti Fibroma Fibroblastoma

Fibroblasti immaturi (fetali)

Mix-oma Mixo-sarcoma

Adipociti Lipoma Liposarcoma

Condrociti Condroma Condrosarcoma

Osteociti Osteoma Osteosarcoma

Cellule meningee Meningioma Meningioma maligno

Cellule sinoviali NO Sinoviosarcoma

Epitelio ematico Emangioma Emangiosarcoma

Endotelio linfatico Linfangioma Linfangiosarcoma

Tessuto emopoietico:

• Eritroblasti• Mieloblasti

• Monoblasti• Linfociti

• Plasmacellule

• Eritroleucemia• Leucemia mieloide (o mieloblastica): possono

esserci forme non diffuse • Leucemia monoblastica• Linfomi: tumori solidi, forme circoscritte;

leucemia: forma diffusa, non solida. La diagnosi talvolta è complessa perchè possono esserci delle leucemie aleucemiche, ossia con poche cell bianche nel sangue-->si esegue una puntura midollare a livello della tuberosità ischiatica.

• Mieloma multiplo o plasmocitoma

• Sarcomi: aspetto carneo, "sanguinolento", ecco perchè si chiamano così.

3.Tumore del tessuto muscolare e nervosoCell o tessuto di origine Benigno Maligno

Muscolo striato Rabdomioma Rabdomiosarcoma

Muscolo liscio Leiomioma Leiomiosarcoma

Astrociti Astrocitoma Glioblastoma: non metastatico, se non all'interno del SN stesso, compreso il midollo; molto aggressivo e causa recidive notevoli.

Oligodendrociti Oligodendroma Oligodendroma maligno

Ependimociti Ependioma Ependioma maligno

Cellule di Shwann Shwannoma Shwannoma maligno

Neuroblasti Ganglioneuroma Neuroblastoma

Melanociti Nevo Melanoma: molto maligno e metastatico

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Sistema enterocromaffino(sistema neuroendocrino)

Feocromocitoma: tumore della midollare del surrene, secernente noradrenalina.

Carcinoide: tumore a livello di bronchi, ileo, appendice, molto maligno e con manifestazioni precoci (vampate di calore, ipertensione).Secerne serotonina, e per la diagnosi può essere utile la misurazione del catabolita di tale sostanza, l'acido fenil-mandelico, nelle urine.

4.Tumori misti, ossia colpiscono 2 o più tipi cellulari derivati dallo stesso foglietto embrionale. Ghiandole salivari maggiori

Adenoma pleomorfo (parotide) Tumore misto delle ghiandole salivari maggiori

Blastema renale Tumore di Wilms o nefroblastoma

5.Teratomi,derivati da più tipi cellulari dei 3 foglietti embrionali. Cell totipotenti Teratoma maturo, cisti dermoide:

contengono differenti tipi cellulari, addirittura pezzi di denti, capelli...

Teratocarcinoma

• Sono possibili e utili esami istologici estemporanei, durante l'intervento chirurgico, per analizzare la tipologia, soprattutto nei casi dubbi.

• Grading: è utile studiare il rapporto nucleo-citoplasma, nonchè le atipie cellulari (modifiche di forma, non più normale, fisiologica) e in particolare nucleari che si possono evidenziare (fusi mitotici alterati, per es tripolari, oppure strutture nucleari non normali...).

Tumori maligni-Il processo metastaticoCaratterizzati dalla crescita per infiltrazione dei tessuti circostanti, in particolare tramite produzione di VEGF e parte dei meccanismi che rendono conto nelle metastasi, ossia per es una riduzione dell'adesività delle cell tra loro: una cell così può staccarsi e migrare in altre sedi dell'organismo: la metastatizzazione rappresenta uno stadio avanzato di malignità. Spesso avviene prima che si riconosca la presenza di un tumore maligno. Esistono per es melanomi con un'alta capacità di metastatizzazione. E' necessario inoltre che le cell metastatiche eseguino il crawling, ossia adesione, in particolare tramite le integrine, su altre cellule. Inoltre devono essere capaci di degradare la matrice, tramite collagenasi, MMP, che distruggono il collagene di tipo IV.

La migrazione può avvenire grazie a:1.ezrina (non serve saperlo), una componente della membrana cellulare. 2.Più importanti sono certamente le implicazioni con le chemochine: le cell neoplastiche hanno recettori per tali sostanze, sono citochine, interleuchine che inducono la chemotassi, secondo un gradiente chimico. Le cell neoplastiche hanno recettori per tali sostanze, in tal modo si possono spostare. Anche le cell dei capillari linfatici producono chemochine: ecco spiegata la via preferenziale delle cell neoplastiche epiteliali nei confronti del sistema linfatico. I recettori per le chemochine sono detti CXC, CC. 3.Si è visto che spesso si verifica una stasi ematica nelle sedi anatomiche dove c'è una doppia irrorazione, che facilità il blocco, la sosta delle cell metastatiche: per es fegato, polmone, ossa, cervello. 4.A questo si aggiunge la teoria del seed and soil, tramite cui si spiega una necessità di sintonia tra cell metastatica e il "terreno" sede di metastatizzazione. 5.Recettori endoteliali: le cell endoteliali hanno recettori utili a mediare i rapporti con le cell circostanti; pare che le cell tumorali presentino dei liganti compatibili con tali recettori-->migrano nei tessuti. 5.Infine, si ricorda la presenza di fibroblasti definiti "tumore associati": la proliferazione del

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tumore dipende molto da cosa viene prodotto attorno alle cellule neoplastiche stesse: sono implicate sostanze come CSF, ormoni, VEGF...

IMP PER ESAME: Vie di metastatizzazione1.Via linfatica, in particolare come detto per i carcinomi. Sono coinvolti per primi i cosidetti linfonodi satellite; possono addirittura essere saltati i linfonodi, quindi non essere colpiti i linfonodi direttamente adiacenti al tumore. Possono esserci anche delle micrometastatizzazioni nei linfonodi. 2.Via ematica: in particolare per i sarcomi. Segue spesso l'invasione delle cell attraverso i linfatici.Si possono formare delle lacune sanguigne, in cui si riversano le cell neoplastiche. 3.Via trans-celomatica: quando per es si ha un tumore del polmone e "cada" nella pleura; avviene per caduta. Può esserci anche la diffusione attraverso il peritoneo, dallo stomaco all'ovaio, per caduta appunto nel peritoneo (tumore di Kruckenberg).

Meccanismo Solo alcuni dei cloni di una cell tumorale sono capaci di metastatizzare: ci saranno quelli che hanno raggiunto questa capacità, (per i meccanismi visti precedentemente) (si parla comunque di monoclonalità dei tumori, ossia il fatto che derivino da una cell degenerata). Ad ogni modo non sarà solo una cellula a metastatizzare, ma un gruppo: questo poi, giunto in una sede adatta, o quando incontrano una vaso inferiore per diametro alla loro dimensione, inizierà l'invasione: già nel vaso c'è proliferazione!Le cell metastatiche saranno in numero pazzesco, ma solo alcune potranno aderire e proliferare!

• Serviranno 109 cell affinchè un tumore sia clinicamente visibile, il peso totale sarà circa di 1 grammo. 1012: 1 Kg, massima massa compatibile con la vita (malato terminale).

• I dolori legati alle neoplasie sono dovuti alla proliferazione e compressione delle fibre nervose -->terapie antalgiche che abbiano una durata e una validità quasi indefinita, fino alla fine.

10.05.10NeoangiogenesiHIF (hypoxia induced factor), inducente VEGF, il più potente agente angiogenetico, è bloccato dalla p53; inoltre p53 attiva dei fattori inibenti l'angiogenesi. Esiste un mediatore, il VHF che insieme a ubiquitina stimola HIF: si ricorda la sindrome di Von Hippel Lindau, caratterizzata da angioblastomi cerebrali e da tumori renali.

Ci sono poi fattori angiogenetici normali, presenti sempre, come per esempio il plasminogeno, che favorisce la produzione di angiostatina, antiangiogenetico. Allo stesso modo il collagene favorisce produzione di endostatine e tumstatina.

Anticorpi monoclonali (bevacizumab per es), analoghi di sintesi di VEGF, talidomide sono dei sistemi per contrastare l'attività neoangiogenetica. Altre sostanze sono per es sorafenib, sunitinib (small molecule receptor tyrosin kinase inhibitors) hanno analoga azione.

Cachessia (cacos: cattivo; exis: costituzione)Altra caratteristica della malattia neoplastica. E' una sindrome biologico clinica caratterizzata da:anemiaanoressia: il paziente è defedato e non mangia; è astenico (debole), sia perchè perde massa muscolare sia perchè si hanno:dimagrimento modificazione della composizione dei liquidi corporei.

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E' osservata in altre diverse patologie, come suppurazioni croniche, scompenso cardiaco cronico, nefrite cronica, malnutrizione, malattie endocrine, AIDS, età senile, TBC, lebbra, leishmaniosi, morbo di Chron, malattia polmonare cronica ostruttiva, fibrosi cistica, ustioni estese.

Meccanismi:1.TNF: attiva le lipasi, degradazione del grasso nelle cell adipose. 2.TNF: inibisce la sintesi di miosina:la massa muscolare si riduce notevolmente, i muscoli si degradano. 3.IL-6 attiva il sistema dell'ubiquitina, e avviene la degradazione della miosina4.TNF: attiva leptina, insulina-->stimolazione di CRH (neuropeptidi anoressigenici)-->recettore della melanocortina-->produzione di N.A, dopamina, 5HT-->anoressia e lipolisi).

E' possibile ora contrastare, tramite terapie parenterali, tale effetto del tumore, in tal modo è possibile sostenere il paziente dal PDV metabolico nella lotta contro la neoplasia. (NON dire che il tumore consuma energie, "è una sciocchezza assoluta!" :) ).

Sindromi paraneoplasticheOssia malattie che, nel 10% dei casi accompagnano il tumore. 1.Produzione ormonale ectopica:a. Sindrome di Cushing: CA a piccole cell del polmone, caratterizzato da secrezione di ACTH, POMCb. Ipercalcemia: caratterizzata da astenia, ossia affaticamento per lievissimi sforzi; è diverso dalla stanchezza percepita anche a letto. Tali soggetti ipercalcemici possono accompagnare CA di mammella, polmone, rene, ovaio. Si avrà una notevole secrezione a livello di tali organi di PTH, PTHRP (parathyroid hormon related protein). L'ipercalcemia è dovuta anche alle lesioni occupanti spazio a livello osseo. c. Neuriti, neuromiopatie: dolore anche a sintomi lievi (iperestesia, ipoestesia, formicolii, disestesie...). Tipici di CA polmone, mammella. d. Tromboflebiti migranti: flebiti senza causa chiara, che colpiscono alternativamente gli arti inferiori (correlate alla secrezione di TNF). e. Acanthosis nigrigans: in CA a stomaco, polmone, utero: compaiono ipercheratosi verrucose, compaiono marezzature nerastre con ipercheratosi, pelle che si desquama... f. Osteoartropatia ipertrofica: associata a CA polmone, caratterizzata da neoproliferazione ossea, "a bottone" in particolare a livello delle falangi, caviglia, ossa lunghe, metacarpo-tarso. Caratterizzata anche da ippocratismo digitale (anche nel morbo di Cushing, o di Addison, in cardiopatie cianogene, colite ulcerosa...): l'ultima falange diventa più ampia. g. CID: in caso di CA prostata e leucemia acuta promielocitica (LAP).

Markers tumorali Utili per confermare diagnosi, vedere la risposta alla terapia, ma anche in medicina legale (quest'ultima per difendersi da eventuali problemi legali...!).

1.Antigeni oncofetalia. CEA: carcinoembrional Ag: non sono specifici, si parla di markers tumore associato, diversi dai markers tumore specifici. E' una PECAM , ossia una molecola di adesione. E' aumentato sia in CA di colon, polmone, fegato, stomaco, pancreas, mammella, ma ANCHE in cirrosi alcolica, epatite, m.di Crohn. b. AFP: CA fegato, testicolo, cirrosi epatite...Anch'esso è tumore associato.

2.Ag tumore specificoa. PSA, PSMA (prostate specific Ag M membrane): CA prostata.b. Ig: plasmocitoma c. Ormone specifici: calcitonina: tiroideserotonina: (catabolita della serotonina, rilevabile nelle urine è l'acido venil mandelico: sarà utile un esame urine in questo caso), bradichinina: s.da carcinoide (bronchiale, appendicolare,

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pancreatico, gastrico), feocromocitomaHCG: (human chorionic gonadotropin): CA testicolo d. Mucine: CA 125 (CA ovaio)e. Nuovi e futuri: APC mutata, p53 mutata...

11.05.10Patogenesi delle neoplasie1.Iniziazione2.Promozione3.Progressione

1.IniziazioneSicuramente tutto inizia per danno al patrimonio genetico, o ereditario (per carattere recessivo) o acquisito (in particolare in un unica cellula-->sostenuto dalla teoria della monoclonalità dei tumori, che è supportata per es dal fatto che nei tumori delle plasmacellule avviene la produzione di un solo tipo di Ab-->vuol dire che le cell neoplastiche si sviluppano da una sola cell iniziale; ciò è supportato anche dal fatto che le cell tumorali hanno un solo tipo di glucosio 6 fosfato deidrogenasi: questa seconda teoria è meno certa, perchè è possibile che intervengano altri fattori a selezionare un enzima piuttosto che un altro).

2.PromozioneUna volta che si è verificata una prima mutazione, è necessario che si verifichino altri cambiamenti affinchè si abbia la produzione di un tumore maligno: serve che le cell si riproducano attivamente, che proliferino. Praticamente devono essere alterati almeno 4 geni: 2 proto-oncogeni (geni che sono correlati alla divisione cellulare, che codificano per GF, per la trasduzione del segnale legata ai fattori di crescita...), sono dominanti, e 2 onco-soppressori, recessivi (sono geni che codificano per sistemi di controllo della crescita, il problema è quando viene eliminato tale "freno" cellulare). Si ricorda a questo punto la cosidetta aploinsufficienza, per es nel caso della p53, tetramero codificato da 2 alleli: è possibile che solo uno dei 2 alleli sia alterato, ma è anche possibile che l'alterazione di un solo dei due alleli impedisca la formazione del tetramero, quindi pur essendoci una sola alterazione, il sistema tetramero non funziona nella sua interezza (IMP PER ESAME).Tali geni oncosoppressori sono detti care-taker e gate-keeper: alterazioni dei prima causerà una mancata riparazione del DNA, nonchè una instabilità genomica, ossia il genoma è maggiormente suscettibile alle alterazioni. Alterazione dei gate-keeper ("i guardiani del genoma") invece causeranno deficit di apoptosi, mancanza dei controlli durante il ciclo cellulare.

Gli effetti saranno:1.Evasione dall'apoptosi2.Cell potenzialmente replicanti in modo illimitato (si ricorda il concetto delle telomerasi, che si riaccendono nei tumori, permettendo un continuo allungamento di tale porzione cromosomica ).3.Autonomia da GF (le cell tumorali si procacciano da sole le sostanze nutritive, fuggono dai sistemi di controllo o di crescita fisiologici).4.Autonomia da regolazione esterna (TGF beta, CAM, inbitori di CDK).

3.ProgressioneSi avrà accumulo di caratteristiche nuove, altri fenotipi, pe accumulo di mutazioni. Si avrà sviluppo di policlonalità, ossia appunto nuovi tipi cellulari.

Effetti cellulari:a. Atipie cellulari (alterazioni rapporto nucleo-citoplasma, il tessuto che fa capo a tale trasformazione si discosta dal tessuto di origine)b. Neoangiogenesic. Infiltrazione di tessuti adiacentid. Metastasi

Neoplasie e cellule staminali Le cell staminali, in condizioni fisiologiche, permettono lo sviluppo dell'organismo, la

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rigenerazione continua di cell, tessuti...contribuiscono al "rimpiazzo" delle cell dell'organismo.

Si sperimentò poi in topi pan-irradiati (per eliminare tutte le cell staminali native), un trapianto di midollo da un altro topo: fu indotto poi un tumore dello stomaco nel topo che aveva subito il trapianto: si studiò poi che le cell neoplastiche appartenevano alla linea cellulare delle cell trapiantate, del 2 topo donatore. Sono stati fatti diversi esperimenti di tale tipo, e si è (quasi) certi che le cell dei tumori maligni sono quindi di derivazione staminale.

Una cell staminale totipotente è una cell che può quindi migrare in qualunque tessuto, e li può moltiplicarsi, è indifferenziata, ha la telomerasi attiva (come tutti i tessuti embrionali).

Quindi, partendo da una cell staminale, si potrà avere nell'immediato, senza quindi differenziazione, un CA causato da cell embrionali. Oppure, se avviene una differenziazione "nell'immediato", si potrà avere un tumore non ben differenziato. Proseguendo "nell'evoluzione", se la cell staminali si evolve in una fase più tardiva ancora, il tumore sarà ben differenziato. Proseguendo, la cell, che si sarà differenziata notevolmente, potrà causare non più tumori maligni ma benigni.Quindi la malignità di un tumore è strettamente connessa con il livello di differenziazione della cell stessa.

Le cell staminali quindi, in caso di lesione, vengono "attratte" in un tessuto, a causa di flogosi locale, che sarà quindi un "richiamo" per tali cellule, e li suppliranno le cellule che sono state perse.

La cancerogenesi quindi avviene già nel midollo osseo o nella sede di arrivo di tali cell staminali?In entrambi i compartimenti: se la mutazione avviene nelle prime fasi del differenziamento, la malignità sarà massima, mentre viceversa se avverrà nelle ultime fasi di differenziamento, come visto prima.

SARANNO LE CELL STAMINALI LA CAUSA PRIMA DEL TUMORE, NON LE CELL GIA' DIFFERENZIATE!

Da considerare comunque il fatto che esistono tanti tumori ereditari; nonchè il concetto di instabilità genomica: sarà quindi necessario preoccuparsi sia della mutazione finale, sia delle cause che hanno portato alla formazione del tumore maligno (vedi caso di farmaco molto potente contro leucemia, che blocca il recettore per un GF correlato a una tirosinchinasi: finchè era somministrato, la malattia era bloccata, ma appena sospeso, ricompariva: la causa di tutto era l'instabilità genomica, infatti tali soggetti subivano poi terapia antiblastica contro le cell staminali).

Quindi è importante considerare la predisposizione dell cell staminali a dare proliferazione incontrollata, in caso di presenza di altri stimoli (come per es H.pilori): se le cell staminali non incontrano lo stimolo mutageno, per es a livello dello stomaco appunto, non danno il via a un CA, se invece incontrano tale stimolo, a seconda dello stadio maturativo in cui si trovano daranno il via alla cancerogenesi. Una neoplasia quindi compare solo in seguito a una sommazione di cause.

I GF vengono spesso utilizzati in clinica per stimolare le difese immunitarie: è possibile però che alcune cell di fronte a tali fattori di crescita possano ricevere uno stimolo per la proliferazione in senso neoplastico. Sono quindi un'arma a doppio taglio.

Ereditarietà delle neoplasie1.Sindromi ereditarie (quasi certezza di comparsa di neoplasie)a. Adenomatous polyposis coli (APC): t.colon, intestino, endometrio b. Multiple endocrine neoplasia:(MEN-1 MEN-2): t.tiroide, paratiroidi, surrene: disturbo della crescita favorente tali neoplasie. c. Li fraumenti: dovuta a difetto di p53. DA SAPERE d. Retinoblastoma (RB): spesso bilaterale, talvolta precede un osteosarcoma; sono 2 tumori molto

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aggressivi, dell'infanzia. Il RB implica una asportazione dell'occhio colpito, e con alta probabilità viene colpito in un secondo tempo anche l'altro occhio. L'osteosarcoma è caratterizzato da una consistenza e aspetto ai Raggi X, simile a una spugna.

Patogenesi del RB:si distinguono 2 forme di RB: uno familiare e uno sporadico: la patogenesi è basata sulla teoria del doppio hit: nelle forme ereditarie di RB, un individuo era portatore di una mutazione, ereditata quindi, mentre l'altro allele era normale. Poi in un secondo tempo, poteva subentrare una seconda mutazione, che poteva portare al cancro della retina. Nella forma sporadica, il tumore si verifica a seguito di 2 mutazioni successive al patrimonio genetico. La teoria doppio hit ha comunque un limite, perchè è improbabile che le mutazioni, su tutto il genoma, si concentrino solo in un punto. Deve esserci sotto un altro meccanismo, non ancora chiaro, che implica ad ogni modo una predisposizione del soggetto per lo sviluppo di tale patologia. Alla base della teoria c'è la cosidetta loss of heterozigosity, perdita del'eterozigosità: quando il soggetto ha fin dall'inizio un allele mutato, e in corrispondenza della cell muta anche il 2.

In ogni caso, fisiologicamente avviene che delle cicline, su stimolo di GF, iperfosforilino un'altra proteina (RB), bloccante di norma un fattore di trascrizione: la forma iperfosforilata in tale modo, libera un elongation factor che è attivo per stimolare il passaggio da fase G1 in S-->via libera alla proliferazione cellulare.

In caso patologico invece, RB, se alterato, anche se non fosforilato, permette lo scatenamento della riproduzione incontrollata-->neoplasia.

e. Xeroderma pigmentosus: DA SAPERE. E' dovuta ad alterazione di diversi geni, ma il risultato è uguale. La causa è l'alterazione dei meccanismi di "aggiustamento" del DNA. E' ereditario e quindi colpisce i bambini, che saranno in particolare molto sensibili ai raggi ultravioletti-->si avranno potenti dermatiti. (ovviamente i raggi UV sono dannosi per tutti, solo che in tali soggetti non sono presenti degli efficienti meccanismi riparativi, nei soggetti normali si). Tali pazienti possono essere soggetti anche ad altre patologie neoplastiche. f. ATM:atassia teleangectasia: caratterizzata da disturbo neurologico, con andamento barcollante, con passi larghi e lunghi, per lesione cerebellare, e da angiomi cutanei in corrispondenza delle estremità. ATM rileva danno, (è un sensore di danno) e attiva la p53. DA SAPERE g. Hereditary non polyposis colon cancerh. Sindrome di Bloom: correlato a una elicasi i. Anemia di Fanconi: forme di anemizzazione dipendenti da aplasia midollare: il problema è grave, perchè predispone notevolmente alla patologia tumorale. DA SAPERE

2.Tumori familiariPatogenesi multifattoriale, il rischio aumento di 2-3 volte la norma in questi casi: t.colon, mammella (BRCA 1 e 2), ovaio, cervello, melanomi.

Alterazioni epigenetiche associate alla progressione tumorale1. PAX Per epigenetico si intende dopo la nascita, sono acquisite: sono stati individuati dei geni detti PAX, (paired box DNA-binding domain): sono geni attivi nell'embrione e nelle cell embrionale quindi, nell'adulto non ci dovrebbero essere. In realtà possono riattivarsi, guidando processi rigenerativi, amplificazioni di cloni cellulari...Pax 6 e 9 hanno proprietà oncosoppressive, e sono associati a minor malignità. Viceversa per 2,3,5,8, maggior malignità, ma non è importante sapere tale classificazione.

2. Oncomirs (microRNAs, negative gene regulators collegati alla progressione neoplastica): è un sistema che la

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cell possiede per controllare l'espressione genica. E' un ottimo sistema di difesa della cell contro i virus, perchè sono delle brevi sequenze di RNA, che vanno a interferire con la trascrizione dell'RNA virale. Essendo breve, sono relativamente aspecifiche-->si appaia cioè al corrispettivo, e non permette l'allungamento. In caso quindi di infezione da virus a RNA, o in ogni caso in caso di presenza di RNA virale, la replicazione viene così bloccata. Ogni microRNA controlla centinaia di geni . La metà dei geni che codifica per mi RNA si colloca in regioni fragili dei cromosomi, alterate in molti tumori. Mutazioni o alterata espressione di miRNA si correlano a molte neoplasie (onco-mirs). E' ipotizzabile una terapia basata su miRNA.

3 .DNA metilation pattern Dove il DNA è metilato, non avviene trascrizione di quel determinato gene. E' possibile che nella fecondazione si verifichino delle fasi di demetilazione e rimetilazione, ma ci sono anche analoghi meccanismi alterati-->possono quindi essere espressi dei geni che di norma non devono essere attivi. Tale meccanismo è attivo nella donna, in cui uno dei 2 cromosomi X viene totalmente inattivato, tramite metilazione. Tale compito è svolto da una DNA metil transferasi (DNMT). Esistono le cosidette methyl CpG islands, nonchè le methylCpG binding domain (MBD) -proteins ("leggono" le CPG islands metilate e, associato alla ipoacetilazione di istoni, inativate).Alterazione o riduzione nella metilazione, come anche ipermetilazioni, del DNA sono eventi precoci nella tumorigenesi. Alterazioni del DNA metylation pattern sono frequenti nella manipolazione in vitro di embrioni e la fecondazione assistita si associa frequentemente a malattie da alterato "imprinting".

17.05.10Predisposizione non ereditaria alle neoplasie1.Iperplasia endometrio, displasia cervice: endometrio può diventare iperplastico, fino alla displasia, che non è ancora una neoplasia, è un'anaplasia, un discostamento da un fenotipo normale. 2.Metaplasia bronchiale nei fumatori: l'epitelio cambia notevolmente dal PDV fenotipico: da cilindrico-ciliato diventa cubico e poi piatto. 3.Cirrosi: rigenerazione epatica, formazione di nuovi lobuli. 4.Infiammazione: tutte le forme flogistiche causano predisposizione (pancreatite cronica, colite ulcerosa, morbo di Chron, gastrite, epatiti da HBV, HCV...). Questo perchè dove c'è una infiammazione, è possibile vengano reclutate le cell staminali.

• Per ROI si intende reactive oxygen intermediates: in alcuni tipi di tumore, inibitori di COX-2 possono essere curativi.

Condizioni pre-cancerose1.Gastrite atrofica2.Cheratosi solare 3.Colite ulcerosa cronica, adenoma villoso del colon 4.Leucoplachie (chiazze biancastre, iperplasia e metaplasia di epitelio in corrispondenza del cavo orale) orale, vulva, pene. 5.Leiomiomi6.Adenomi pleiomorfi

CancerogenesiIMP PER ESAME (soprattutto per causa chimica).Modello di Vogelstein: abbandonato ma riadattato in base alle nuove scoperte. C'è una "verità" di fondo, è da tenere presente alcune modifiche.

Iniziazione: I mutazione (congenita-acquisita)

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Promozione: moltiplicazione cellulareProgressione: accumulo di mutazioni Per es: distruzione APC-->attivazione i COX-->RAS-->riduzione p53-->riduzione attivazione TGF beta-->cancro del colon. Questo per dire che l'aspirina è preotettiva nei confronti di alcuni tumori, come appunto CA al colon.

Tutto ciò per parlare del concetto della gerarchia delle alterazioni: nella terapia è necessario ricercare un bersaglio il più possibile preciso che è la causa della patologia. Ci sarà cioè una mutazione maggiore che predispone ad altre mutazioni minori-->il bersaglio terapeutico deve puntare a quella "generatrice".

Cancerogenesi chimica Iniziazione:1.I composti devono essere capaci di creare una mutazione. Sono in particolare composti elettrofili, cioè che sono capaci di legare direttamente il DNA. 2.Devono essere capaci di formare addotti, ossia complessi covalenti con il DNA (se si staccassero e attccassero non darebbero porblemi di tal tipo). 3.E' necessario infine che tali cell si replichi almento una volta, perchè, finchè si ha tale legame, si ha semplicemente un gene legato a un elemento estraneo. Quando però la cell si replica, l'elemento estraneo legato determina un errore nella replicazione della generazione successiva di cell-->si ha una mutazione vera e propria.

Pare che i composti chimici abbiamo una "preferenza" per certe combinazioni di basi piuttosto che altre. Si parla di "impronta digitale": vedi per es aflatossina e p53, oppure cancerogeni chimici e p21.

Promozione:Esperimento in relazione alla teoria di Vogelstein: venne pennellata la cute di topo con il catrame-->il topo si ammalava di cancro della pelle (il catrame è cancerogeno). Poi si è tentato di pennellare prima di catrame, una volta, e poi olio di croton-->si ammala. Se poi si pennella solo una volta: non si è indotto il tumore. Solo olio di croton: non si ammala.

Questo per dire che il cancerogeno chimico deve essere presente almento una volta (iniziazione). Inoltre, deve verificarsi una promozione (olio, inerte di per se dal PDV cancerogeno) affinchè si sviluppi il tumore. In qualche modo quindi il tessuto è diventato "recettivo" per ulteriori trasformazioni. La prima mutazione ovviamente non deve riguardare geni non coinvolti nella proliferazione, ma deve andare ad intaccare geni regolatori tale fenomeno.

Si è capito quindi che sostanze come alcol (induttore di CA alla laringe), fenobarbital, estrogeni, grassi alimentari (CA apparato gastroenterico) fossero degli elementi che promuovono lo sviluppo neoplastico.

Tipi di cancerogeni Diretti:antiblastici (anche per malattie autoimmuni, nonchè tumori stessi!): ciclofosfamide-endoxan, melfalan, nitrosourea... Ovviamente è una possibilità che si sviluppi un tumore, non una certezza...Indiretti: procancerogeni: prodromo di cancerogeni: devono infatti essere attivati per diventare poi complessi elettrofili-->tali complessi vengono glucuronati dal fegato e poi possono terminare nelle urine ed essere smaltite. Per es:vedi per es polmone e MEOS-p450 dipendente: se tale sistema funziona bene, i procancerogeni vengono trasformati in cangerogeni veri e propri. Se funziona poco, vengono eliminati senza subire trasformazione.

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IMP PER ESAME, DA SAPERE:1.Idrocarburi aromatici policiclici:benzopirene, benzoantracene: rilevabili in fumo, alimenti bruciati (carne alla griglia!), derivati del benzolo (benzina verde-->aumentate le leucemie in paesi che ne fanno uso).2.Amine aromatiche:b-naftil-amina: anilina, ossia colorante usato per i tessuti: anilina subisce una glucroconiugazione a livello epatico-->portata dal sangue ai reni-->nella vescica è presente una glucuronidasi che libera di nuovo il colorante a livello della vescica-->CA vescicale. 3.Nitrosamine:usati come fertilizzanti. Esistono dei batteri nitrificanti, che trasformano i nitrati in nitriti, che sono cangerogeni (i nitati di per se non lo sono!). Il problema a livello alimentare risiede nella conservazione dei vegetali: infatti, le verdure conservate, se danno possibilità di sviluppo di tale flora, possono contenere tali sostanze. 4.Coloranti azoici:Per es A127. 5.Cancerogeni naturali:Per es aflatossina di aspergillus flavus, in particolare nei vegetali come granoturco per es. Nelle zone in cui epatite B è endemica, si contrae con maggior facilità il CA epatico.Oppure griseofulvina. 6.Altri:asbesto, ossia l'amianto: correlato a mesotelioma pleurico (CA delle pleure, molto aggressivo, tipico dei lavoratori dell'amianto).Cromo, nichel (CA polmonare).Arsenico (CA cute)Diossine (per disregolazione dei geni PAX).

Alterazione citogenetiche (cromosomiche): ereditarie o acquisiteDA SAPERE PER ESAME 1.Alterazioni cromosomiche, per es traslocazioni di materiale da un cromosoma all'altro, con anche inversione magari (vedi per es cromosoma Filadelfia, nel linfoma di Burkitt e CMLeukaemia, ossia leucemia mieloide cronica): a. Traslocazione 8-14 nel linfoma di B.: si giustappone del materiale genetico dal cromosoma 8 al 14, in una zona dove avviene la codifica per immunoglobuline: quella zona tende ad amplificare i geni sottostanti o prossimi, se viene posto un gene, come MYC, deputato alla moltiplicazione cellulare, si avrà una sregolata attività della cell stessa.b. Leucemia mieloide cronica: si forma il cosidetto cromosoma filadelfia, dovuto a una translocazione 9-->22, dal 9 al 22, al ridosso del braccio corto: si è visto che si sviluppava un nuovo oncogene, si forma cioè una tirosinchinasi molto attiva, correlata in ogni caso alla proliferazione cellulare (si trova in corrispondenza di recettori di membrana che inducono alla proliferazione cellulare)--> contro questo tipo di nuovo meccanismo è stato costruito un farmaco, ossia l'imatinib, molto efficace, trasforma le leucemie mieloidi acute in leucemia mieloide cronica che hanno poi un controllo terapico, tramite terapia apposita. Dando in seguito dei farmaci immunosoppressori infatti, pare si riesca a eradicare tale patologia neoplastica.

2.mplificazioni geniche: (HSR Homogeneusly Stained Region , ossia "regione che si colora omogeneamente": notevole amplificazione cromosomica, oppure si formano double minutes frammenti cromosomici che restano beanti e isolati nel nucleo) per es ne N-Myc-Neuroblastoma.

18.05.10Cancerogenesi virale

1.RNA virus 1.HTLV-1: Human T Leukaemia Virus:più frequente in Giappone che qua. Colpisce i CD4+, la sua latenza può durare anche 50 anni. Inibisce l'ATM, nonchè p16, deputata al blocco del ciclo

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cellulare, delle cicline. 2.HCV: induce CA fegato. Non si sa bene ancora come, certamente l'epatite porta alla cirrosi, in cui si avrà rigenerazione etc...nonchè stimolo proliferativo. Ma il meccanismo preciso non si sa.

2.DNA virusIntrgrano il loro DNA nell'ospite,e possono formare episomi, ossia frammenti di DNA al di fori dei cromosomi, non sono integrati e quindi non attuano il loro potenziale trasformante. Si avrà la possibilità di riconoscimento antigenico della cellula, cioè la cell sarà riconoscibile al Sistema Immunitario:

1.EPA-DNA-Virus: per es HBV: porta al CA del fegato: la virosi è endemica in Africa, Estremo Oriente. Tali virus legano la p53, a questo si aggiunge la situazione di flogosi che si verifica in tale organo. Deve essere presente un altro elemento come la aflatossina: è un insieme di cause che porta al CA. 2.HERPES virus:a. EBV: Epstein Barr Virus, si lega ai linfociti B, tramite CD21, EBNA 2. Può portare a:• mononucleosi• nelle zone in cui c'è anche la malaria, per costimolazione, porta al linfoma di Burkitt, in cui

si verifica la tipica traslocazione 8-14, in cui è implicato C-MYC, che si pone vicino al promoter della regione che codifica per le Ig, come visto ieri.

• Nelgli individui immunodepressi, si possono avere linfomi a cellule B. • In Cina meridionale, lo stesso virus porta, non si sa perchè, al carcinoma nasofaringeo. • Infine causa talvolta il linfoma di Hodgkin (il marker tipico sono le cell di Sterberg, linfociti

B che sono diventati molto grandi: l'infezione delle cell B determina una produzione di GF per cui si ha tale linfoma).

Dal PDV della patogenesi il virus si lega alle molecole citate prima. Poi espone i suoi Ag sulle cell infettate. Dopo qualche settimane, mesi, avviene espansione clonale, linfocitosi nel plasma, e intervengono i linfociti citotossici (CTL) che distruggono le cell infettate. (Il test diagnostico è il monotest). Se nel frattempo l'individuo è affetto anche da malaria, in cui si può avere anche la traslocazione di C-MYC, si avrà il linfoma di Burkitt.

b. HPV: esistono diverse sottofamiglie, alcune sono maligne (16,18,31...), altre benigne, ossia le prime sono associate a cancro di cervice uterina, gli altri (1,2,4,6,7...) a verruche, papillomi. Producono proteine, E6 ed E7, che legano p53 e/o p21 (E6 in particolare p53, E7 entrambe, nonchè RB-E2F l'elongation factor 2). La differenza tra i virus maligni e benigni è che i primi legano con maggior forza e in maggior numero le molecole bersaglio, i secondi no. E' possibile distinguere i virus, tramite appositi esami. A questo bisogna aggiungere che a seconda della sua forma polimorfica, p53 lega più o meno bene le proteine E6 ed E7 del virus. Quindi ci sono degli individui più o meno resistenti all'evoluzione verso il CA. In più se si aggiungono fattori come il fumo, estrogeni a livello della cervice, la trasformazione neoplastica è maggiormente giustificata. Dal prelievo istologico si può capire la fase di avanzamento verso il CA:metaplasia piatta di epitelio per es-->oppure displasia (non si riconosce più un epitelio normale), -->oppure CA in situ, ossia la cell è chiaramente neoplastica, in un contesto di tessuto epiteliale, ma non ha ancora attraversato la membrana basale: una volta rimosso quel tumore, non ci saranno recidive, metastasi... Infine si arriva al CA, con i tipici segni di malignità. Se sono presenti dei cofattori, che stimolano il virus, avviene evoluzione verso il CA, e altrimenti no.

c. SKV: sarcoma di Kaposi, spesso associato ad HIV-AIDS. Blocca p53.

Immunologia dei tumori

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Affinchè si attui una risposta immunologica, sarà necessario MHC I (complesso maggiore di istocompatibilità) e Ag-->se ciò viene visto dal SI, per il 99% dei casi avviene eliminazione della cellula tumorale. Le cell neoplastiche però possono evadere la risposta immunitaria: non è probabile che la cell tumorale, trasformata a tutti gli effetti, non più self quindi, invece è possibile che: 1.Ci sia un minor quantitativo di MHC I-->i CTL (CytoToxic Linphocyte) non interverranno propriamente. Ci sarà l'intervento del sistema aspecifico, meno valido di quello specifico (per es cell NK, natural killer). Questo va detto perchè si è tentato, invano, di stimolare nel tumore l'espressione o riespressione dei complessi di istocompatibilità di classe I. 2.Avvenga produzione i citochine immunosoppressive da parte del tumore, come TGF beta. 3.Nella metastatizzazione, le cell in metastasi vengono ricoperte da piastrine, che "nascondono" l'immunogenicità di tali cell, che non vengono quindi avvertite dal SI.

PATOLOGIA GENETICA

Si interessa delle mutazioni che il DNA può subire: tali mutazioni possono essere:1.puntiformi2.di sequenze 3.di cromosomi

1.PuntiformiDi sequenze codificanti:a. Sense: dal PDV patologico è più probabile che sia non conservativa, più che conservativa (benigna): per es beta emoglobina in anemia falciforme. b. Non sense: si forma un codone di stop, in anticipo rispetto al normale: talassemia di tipo beta 0.

Di sequenze non codificanti:a. Sequenze promoter, enhancer (talassemia alfa, beta)

• Dicer protein=microRNA.: regolano la traduzione, bloccandoo la sintesi di molti geni diversi tra loro, perchè possono appaiarsi a sequenze presenti in geni differenti. Se ci sono mutazioni a carico di tali segmenti di RNA, può esserci una sregolazione della trascrizione e quindi della sintesi proteica.

2.Di sequenzeCodificanti: si parla di:a. frame shift mutation: porta a una lettura alterata di quel gene (perdita di una base per una glucosio transferasi-->si avrà il gruppo sanguigno 0, oppure inserzione di una quadripletta in Tay Sachs).b. lettura non frame shift: aggiunta di multipli di 3, quindi non c'è tale "slittamento": per es: delezione di fenilalanina in fibrosi cistica. c. da amplificazione di triplette (contenenti sempre G, C): avviene una replicazione enorme:malattie da triplette (per es sindrome da X fragile, oppure FMR (familiar mental retardation) ): le triplette (CGG) possono essere ripetute da 29 a 4000 volte. L'effetto, è in ogni caso il ritardo mentale, ed è possibile il fenomeno dell'anticipazione nelle generazioni successive, cioè l'amplificazione avviene durante la gametogenesi: se c'è un individuo padre che ha amplificato il patrimonio genetico di 29 triplette, i suoi spermatozoi avranno un numero di replicazione ancora maggiore, e così via più si progredisce nelle generazioni successive (si ha cioè una anticipazione della malattia). La sequenza ripetuta probabilmente produce una proteina tossica per l'organismo. Il bandeggio dei cromosomi sarà peculiare e utile per rivelare la patologia.

E' possibile anche il chromosome painting, una tecnica più recente, utile per evidenziare patologe

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genetiche.

3.Di cromosomi:di struttura (rottura cromosomi+perdita di materiale genetico, sindromi da rottura di cromosomi, delezioni, translocazioni, inversioni, formazione di isocromosomi, formazione di cromosomi ad anello). L'alterazione si manifesta in caso di qualunque perdita di materiale genetico.

di numero:

a. la trisomia del 21 è quella maggiormente compatibile con la vita. Altre trisomie portano a morte dopo 1 anno di vita. In tale cromosoma si individuano per es geni epr metabolismo del folato, geni per enzimi mitocondriali, per il SNC... • Dal punto di vista epidemiologico: 1:700. Il rischio aumenta con l'aumento dell'età della

madre.• Deriva per non disgiunzione nell'ovulo materno, o per translocazione Robertsoniana (ossia

di una parte del cromosoma). In tal modo una cell avrà una parte in più, un altra in meno: ciò giustifica un minor grado di malattia, ossia un "mosaicismo".

• Dal PDV dei sintomi: facies, ritardo mentale, cardiopatie congenite, m.di Alzheimer, disturbi immunitari.

• Ad ogni modo, lcuni soggetti affetti da tale malattia sono quasi identici a individui con corredo cromosomico normale, altri invece non sopravvivono a lungo : le variazioni sono notevoli quindi.

b. Sindrome di Turner: 45, X :è presente il mosaicismo, ossia cell normali e altre cell con solo un cromosoma X. Sintomi: igroma del collo (rigonfiamento, anche minimale), cardiopatia, bassa statura, amenorrea, tiroidite...Fenotipo femminile.

c. Sindrome di Kleinefelter: 47, XXY, fino a 49 (XXXXY). Possono esserci anche mosaici. Sintomi: ipogonadismo, LES. Fenotipo maschile.

24.05.10Malattie ereditarie Si deve considerare:1.il pleiotropismo, ossia il fatto che una mutazione possa dare origine a molti effetti clinici.2.Eterogeneità genetica: tante possibili mutazioni che portano allo stesso segno clinico, per es la sordità. 3.Mutazioni protettive:vedi talassemi,a favismo, correlate alla malaria, sono cioè protettive nei confronti della malaria. 4.Alterazione geni ad ampio effetto-->malattie mendeliane. 5.Alterazioni cromosomiche-->malattie cromosomiche, genomiche 6.Malattie ad eredità poligenica-multifattoriale (per es ipertensione, aterosclerosi...)7.Alterazioni epigenetiche-->malattie con trasmissione atipica, non prevedibile in base alle regole mendeliane.

Malattie mendelianeDivise in dominanti, recessive, x-linked. In questi casi l'espressione di una malattia sarà parziale nell'eterozigote, completa nell'omozigote: vedi e cfr talassemia. Si ricorda che nella codominanza ambedue gli alleli sono espressi nell'eterozigote (gruppo sanguigno AB, MHC II)

1.DominantiABBASTANZA CHIESTE AD ESAMESi deve considerare i concetti di:Penetranza: dei geni suppliscono o contrastano una alterazione. Anche l'ambiente può essere considerato un elemeno modulante-contrastante.

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Espressività: definisce la gravità della malattia: una patologia può essere dovuta a diverse alterazioni geniche: per es: in fibrosi cistica possono esserci delle alterazioni differenti: la gravità potrà essere maggiore o minore in base alle modifiche.

Cosa può verificarsi?1.Gain of function: malattie da triplette (per es Huntington tossica: produzione di una proteina, denominata huntingtina ). 2.Loss of function: proteina mutata con effetto dominante negativo, per es p53, fibrillina (nella sindrome di Marfan). 3.Evasione da regolazione a feedback complessa, ossia viene meno il controllo a feedback (per es: calo del 50% del recettore per LDL nell'ipercolesterolemia).

2.RecessiveLe malattie metaboliche sono recessive. L'esordio è precoce, sono patologie pediatriche. Maggiore uniformità rispetto a quelle dominanti, per penetranza completa. 3.X-LinkedDi norma nel caso di mutazioni a Y, ciò avviene prima della fecondazione, nella spermatogenesi-->sterilità.Nel caso dell'X-linked, invece: per un carattere recessivo, una cell avrà l'X mutato, un'altra sarà normale per effetto del "silenziamento" a random dei cromosomi (formazione dei corpi di Barr). Per es nel favismo: G6PD deficienza: lieve emolisi Per una emizigosi: ossia quando c'è un cromosoma X e uno Y, quindi in caso di individui maschi: il fenotipo sarà espresso totalmente: patologie come: x fragile, emofili, CGD.

25.05.10Malattie epigenetiche (ereditarietà non mendeliana):1) Malattie mitocondriali2) Mosaicismo gonadico3) Malattie da triplette4) Malattie da “genomic imprinting”

1.Malattie mitocondrialicorrelate ai mitocondri, che possiedono un loro patrimonio genetico. Derivano dalla madre, da cui derivano le cell uovo, le uniche a mantenere i mitocondri durante la fecondazione. I geni dei mitocondri sono 37, 20 impiegati nella traduzione proteica, e 13 nella catena respiratoria.Gli organi più colpiti sono: SNC, cuore, muscoli, fegato e meno, i reni: si parla di neuromiopatie, per es neuromiopatia di Leber, in cui si ha aritmia, neuropatia ottica, a manifestazione precoce. La gravità e la precocità con cui si manifestano tali malattie dipendono da quanti mitocondri hanno un patrimonio genetico mutato: la divisione di tali organelli, nella meiosi, è casuale, quindi possono potenzialmente esserci più cellule uovo sane, e altre no.

2.Mosaicismo gonadico:la mutazione avviene nell'embrione, dopo la fecondazione, durante lo sviluppo embrionale,a carico di cell che formano le gonadi. I figli saranno quindi affetti in numero variabile a seconda di quando avviene la mutazione: se avviene nelle prime divisioni cellulari-->riguarda tutta la prole, viceversa se è più tardiva. Se avviene in oocita o spermatozoo solo 1 figlio sarà affetto.

3.Malattie da triplette: come detto le sequenze contengono molte C e G. Si verificano in spermatogenesi e oogenesi, quindi in adolescenza: ad ogni generazione si ha un peggioramento della malattia, ossia compare via via precocemente.

a. E' possibile poi che si verifichi amplificazione di sequenze non tradotte, come per es promoter,

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introni... Un esempio è la sindrome dell'X fragile, in cui il cromosoma ha una sorta di "isola" scostata dal resto del cromosoma. Il gene e la proteina implicate sono FMRP, ossia Familiar Mental Retardation Protein. Altre sono epilessia mioclonica progressiva (rilassamento totale dei muscoli, compresi sfinteri+ contrazioni tonico-cloniche che squassano tutto il corpo+ aura epilettica, ossia alterazione della coscienza, una sorta di cambiamento di comportamento, di vita), la distrofia miotonica e l'atassia di Friedrich (alterazionne cerebellare, disturbo della sensazione di profondità).

b. Infine si può avere amplificazione di esoni, per es nella corea di Huntington, causata dalla proteina huntinhtina, come anticipato.

4.Malattie da genomic imprinting Metilazione di una certa sequenza in un gene di uno dei genitori: nell'altro allele dell'altro genitore c'è una delezione. In base alla metilazione, anche se è coinvolta la stessa zona cromosomica, le malattie che si verificano sono diverse: ossia, in base al materiale, materno o paterno, coinvolto, si avranno effetti differenti. ("= metilazione durante la gametogenesi (prima della fecondazione) di un gene in uno dei due genitori + delezione dell’altro allele sul cromosoma dell’altro dei due genitori. L’origine (paterna/materna) del cromosoma in cui avviene la metilazione definirà il tipo di imprinting. L’inattivazione di un determinato gene risulta organo specifica.")

Esempi di tale patologie sono:1.Sindrome di Prader-Willi: gene imprinting paterno. Coinvolto il cromosoma 15 2.Sindrome di Angelman: gene imprinting materno. Coinvolto il cromosoma 15 : caratterizzata da ritardo mentale, atassia, epilessia, riso parossistico (detti burattini felici per questo). I genitori e gli altri fratelli sono normali, proprio perchè la patologia si manifesta solo a carico delle cell sessuali.

CORTISOLO E CORTISONE- I GLUCORTICOIDI

La fisiologiaCortisolo è il glucorticoide endogeno, prodotto da corticale del surrene (zona fascicolata) a partire dal colesterolo (da precursore comune con aldosterone). Tale precursore comune causa gli effetti collaterali,la sintomatologia dovuta a somministrazione cronica di cortisone. Citochine prodotte dal SI convergono a livello di ipotalamo per produrre CRH; Anche i recettori del dolore, attraverso tratto lemniscale arrivano a tale livello. Da qui, tramite CRH-->ipofisi-->ACTH-->cortisolo.Tale ormone ha feedback negativo; è iperglicemizzante perchè induce atrofia a livello muscolare, la gluconeogenesi a livello epatico, ha anche effetti sul tessuto adiposo: tutto ciò è connesso a uno dei difetti di tale sostanza, soprattutto nell'uso farmacologico (cortisone).Cortisolo ha recettore citoplasmatico, ed è ubiquitario; è overespresso in luecociti e cell coinvolte in flogosi. Tale recettore è legato a HSP90, che mantiene il recettore in una modalità tale da favorire legame con il ligando. A livello nucleare si esplica l'effetto del cortisolo: induce espressione di alcune proteine, nonchè riducendo produzione di citochine e altre molecole proinfiammatorie, interagendo con il fattore nucleare K. Blocca anche le MAP kinasi, che sono proinfiammatorie. Stimola inoltre produzione di annessina 1, (lega fosfolipasi A2) che blocca a monte la cascata di acido arachidonico, prima che esso venga formato, agendo prima degli altri antinfiammatori. I recettori sono: recettore alfa (appena visto), e recettore beta.

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Nell'attivazione delle cell infiammatorie, molto gioca il fattore NfkB, che porta poi a produzione di citochine e relativo recettore. Il cortisone inibisce tale fattore.

Quindi, riassumendo:Induzione di:1.Enzimi coinvolti nel metabolismo del glucosio-->iperglicemia2.Annessina I

Blocco sintesi di:1.Citochine (IL-2. Overespressa in flogosi, inducente moltiplicazione leucocitaria IL-6)2.COX-23.Molecole di adesione (ICAM per es)

Si ricorda anche l'effetto sul microcircolo: stimola aumento dell'attività delle catecolamine, del sistema simpatico-->vasocostrizione e riduzione del meccanismo infiammatorio. E' una azione rapida della terapia con glucorticoidi (gli altri effetti sono più lenti).

Patologie trattabili:malattie renali, reumatiche, allergiche, polmonari (nell'asma è il farmaco principale), epatiche, cutanee, nei trapianti d'organo, neoplasie, edemi cerebrali, trombocitopenia, infezioni (meningite da H.Influenzae per es). Stimola anche produzione di surfactante nei feti prematuri.

Effetti collaterali 1.Ipertensione endocranica legata alla risposta nei confronti delle catecolamine. Può portare al glaucoma, dovuto sempre all'ipertensione. 2.Attraversando barriera ematoencefalica: sintomi psicotici-depressivi, oppure euforia. 3."Gobba di bufalo" ossia redistribuzione dell'adipe (addome, e schiena, forse perchè gli adipociti di tali zone rispondono a insulina ma non a cortisolo). 4.Ipertensione arteriosa, per aumento di vasocostrizione ma anche perchè il cortisolo è sondioritentivo, agendo su recettori per aldosterone (ecco perchè il rigonfiamento).5.Agisce su catabolismo delle cellule della cute e loro componenti (catabolismo fibre elastiche). 6.Strie rubre, ecchimosi, dovute ad assottigliamento cutaneo. 7.Osteoporosi per induzione degli osteoclasti.8. Insulinoresistenza (compete per il legame con insulina), gluconeogenesi epatica-->iperglicemia. 9.Aumento sensibilità a infezione per immunosoppressione. 10.Obesità11.Gambe e braccia sottili per atrofia muscolare: infatti l'organismo concentra le energie nel SI: tutto il glucosio verrà deviato verso esso, e non verso gli altri organi e strutture. 12.Può slatentizzare il diabete. 13.Faces a luna piena.

Tali effetti collaterali sono dovuti alla sintesi di alcune proteine che il cortisone stimola. Ci sono già dei farmaci in sperimentazione che hanno minori effetto di neosintesi, e di stimolazione della trascrizione, mantenendo l'inibizione sull'espressione di citochine. Per ora i risultati non sono ottimali.

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Nota: possono esserci degli errori di battitura oppure di ortografia, chiedo scusa.Oltretutto potrebbero essercene di "contenuto", di concetto, quindi è bene non fidarsi troppo di

questi appunti. :)Un grande grazie, al solito, a:

Bottosso StefanoNappi Federico Perin Giordano

che mi hanno prestato-donato parte del loro lavoro per controllare, correggere ed integrare i miei appunti.

Buono studio,

Federico Pippo

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