FABAD J. Pharnı. Sci., 25, 21-33, 2000

BİLİMSEL TARAMALAR/ SCIENTIFIC REVIEWS

2,4-Tiyazolidindion Türevi Oral Antidiyabetik Bileşikler I. (Antidiyabetik Etkileri, Yapı-Aktivite İlişkileri ve Biyotransformasyonları)

Rahmiye ERTAN*0, Oya BOZDAG*

2,4-Tiyazolidindion Türevi Oral Antidiyabetik Bile{'ikler 1. (A11tidiyabetik Etkileri, Yapı-Aktivite İlişkileri ve

Biyotransformasyonları) Özet : 2,4-Tiyazolidindion (2,4-TZD) halka sistenıi içeren siglitazan ( 5-( 4-alkoxybenzyl )tiyaza/idin-2,4-dion ). sul­fonilüre ve biguanidlerden yapısal olarak farklı yeni bir an­tidiyabetik bileşik olup bu grııbıın prototipi olarak kabul edilmektedir. insülin hassasiyetini artırarak antidiyabetik etki gösteren bıı yeni grup bileşikler üzerinde araştırnıalar halen devanı etlnektedir. Bu derlenıede, 2,4-TZD bi­leşiklerinin antidiyabetik etkileri, yapı-aktivite ilişkileri ve nıetabolizına çalışmaları son yıllarda geliştirilen bileşikler ele alınarak incelennıiştir. Anahtar kelimeler: 2,4-Tiyazolidindion türevleri, an­

tidiyabetik etki, yapı-aktivite ilişkisi, ınetaboliZJna

Geliş Tarihi Düzeltme Tarihi. Kabul Tarihi

GİRİŞ

: 05.05.1999 12.10.1999

: 18.10.1999

Tip 2 diyabet tedavisinde kullanılan oral an­tidiyabetik bileşik gruplarından biguanid tü­revlerinin, belli başlı yan etki olarak laktik asidoz oluşturmaları, aynca kardiyovasküler hastalıklara bağlı mortalite oranını arhrma risklerinin ortaya

korunası özellikle bazı ülkelerde tedaviden kal­dırılınalarma veya tek başlarına kullanımlarına sınır

getirmeye neden olmuştur1•2 . Diğer bir oral an­tidiyabetik bileşik grubu olan sülfonilüre tü­

revlerinin de uzun süre kullanıldıklarında po­tansiyel kardiyotoksik etkilerinin olması ve istenmeyen bazı yan etkilerinin giderilmesi çabaları

2,4-Thiazolidinedione Derivatives Possessing Autidiabetic Activily l. (Their Aııtidiabetic Effects, Structure-Activity

Re/ationship and Metabolism)

Sumınaıy : The prototypical agent, Ciglitazone, a 5-( 4-

alkoxybenzyl)thiazolidine-2,4-dione, is a new antidiabetic agent

stııtctıırally distinct froın the sulfoııylureas aıul biguanides. The in­

vestigatioııs on these con1poıınds 1'v!ıich sho1-v antidiahetic activity by

enluıncing insıılin sensitivity are stilf in progress. In this stııdy, the an­

tidiahetic effects, stnıcture-activity relationship and nıetaboliSJn of

-the recently developed 2,4-TZD derivatives were investigated.

Key words: 2,4-Thiazolidinedione derivatives, antidiabetic

agents, stnıctııre-activity relationship, n1etabolis111

oral antidiyabetik geliştirme çalışmalarının sür­mesini gerektirmektedir. Nitekim 1980'li yıllardan beri 2,4-TZD halka sistemi içeren (Formül 1) güçlü hipoglisemik etki gösteren bazı bileşiklerin, klinik deneme safhalarını aşarak tedavi alanına girdikleri görülmektedir3-5.

Formül 1

** Ankara Üniversitesi, Eczacllık Fakültesi, Farmasötik Kimya Anabilim Dalı, 06100 Tandoğan, ANKARA 0 Yazışma Adresi

21

Ertan, Bozdağ

2,4-TZD'LARIN BİYOLOJİK ETKİLERİ

Çeşitli çalışmalarda bazı 2,4-TZD halkası taşıyan bi­

leşiklerin antidiyabetik4-15, aldoz redüktaz enzim inhibitör aktivite16, antifungaJ17-28, antibakteri­yal17-ZD,22-29, antineoplastik30, antilösemik3o,3ı, si­

totoksik32, lipid peroksidaz inhibitör7, lüteinleştirici

enzim inhibitör etkisine bağlı antikanser33, büyüme

hormonuna bağlı meme ve prostat tümörlerini bas­kılayıcı34, serotonin (5HT) reseptörlerinin alt tipi

olan sın lB/lD üzerine antagonistik35, retinoidal36, tirozin protein kinaz inhibitör37, kardiyotonik38,39,

atipik antipsikotik4D, antikonvülzan41,42, anal­

jezik42A3, antiromatizmal42, an­

tienflamatuvar42,44,45, antinosiseptif42A3, Alzheimer

hastalığı, tümör oluşumu, metastazı ve eklem ha­

rabiyetine yol açan Cathepsin D'nin inhisyonu46

gibi değişik etkiler gösterdiği belirtilmektedir. Bu

etkiler arasında antidiyabetik etki son zamanlarda

oldukça önem kazanmışhr.

Bilindiği gibi insüline bağımlı olmayan tip 2 di­

yabete, obezite eşlik ediyorsa insülin rezistansı

önemli bir karakteristiği oluşturmaktadır. Oral an­

tidiyabetik geliştirme çalışmaları sırasında sig­

litazon ve benzeri türevlerin insüline rezistan hay­

van modellerinde insülin hassasiyetini arhrarak etki

gösterdikleri tespit edilmiştir6,47. "İnsülin sal­

gılathrmayan hipoglisemik bileşikler" olarak ad­

landırılan48 bu grup maddeler için siglitazon pro­

totip teşkil etmekte olup bileşikler üzerinde birçok araştırmanın sürdüğü görülınektedir7-15.

Siglitazon ile ilgili in vivo deney sonuçları, 2,4-

TZD'larla ilgili ilk bulgular olarak kaydedilıniş­fü49-51. Bu bileşiğin plazmada insülin, yağ asitleri,

trigliseritler ve glukozun azalması; pankreasın p hücrelerinden insülin salınımının artmaması, sül­

fonilürelerden farklı olarak normal deney hay­

vanlarında hipoglisemik etkisinin olmaması dikkat

çekici olmuştur. Ayrıca, streptozotosin ile diyabet

oluşturulan deney hayvanlarından elde edilen so­

nuçlara göre, hepatik glukoneojenez düşmüş, glu-

22

koz kullanımı arhnıştır. Hayvan, organ, doku ve hücre deneylerinde, dizer 2,4-TZD serisindeki bi­

leşiklerden pioglitazon, troglitazon ve englitazon (Şema 1) ile umut verici gelişmeler kaydedilıniş­fü52, 53_

OJX:Jb· " •)

BM 50 1050 BM 13.1215

Y' of-:X:: ,pH,,-Sigl~aıon Pioglita~on Troglitıızon AD-474J AD-50?5 DRF-2169

ERL-49553 8RL-'1S4B2 BRL-46950 BM 13.1246 A0-5060

Şema l. 2.4-TZD türevi oral antidiyabetik etkili bi­leşikler

Son yıllarda 2,4-TZD'ların antidiyabetik etkilerinin çok yönlü incelendiği görülmektedir54-57. 2,4-TZD'lar, in vivo ve in vitro ortamlarda insülin sa­lınımını arhrmaksızın ya da hipoglisemi yap­maksızın insülin etkisini artırmaktadırlar. Başka bir ifadeyle insülin etkisini iyileştirmekte yani insülin rezistansını azaltrnaktadırlar. Bu sınıfın prototip bileşiği olan siglitazon49, tip 2 diyabetin genetik hay­van modellerinde plazma glukozunu düşürmüş

fakat, normal hayvanlarda etki göstermeıniştir49, 58. Yapı-aktivite çalışmaları ile bu gruptan klinik ge­lişime sahip pioglitazon10,59-61, englitazon9,62 ve troglitazon (CS-045)7·9,63 bileşiklerine ulaşılmıştrr.

Bu bileşiklerin birbiriyle benzer aktivite gös­terdikleri kaydedilınektedir.

2,4-TZD yapısı taşıyan bileşiklerin doza bağlı kon­santrasyonda insülin rezistansını düşürücü etkime­kanizması şu şekilde açıklanmaktadır:

l. Glukoza bağlı insülin rezistansı proteinkinaz C'nin

FABAD J. P/ıarm. Sci., 25, 21-33, 2000

(PKC) aktivasyonu ile gerçekleşmektedir. 2,4-TZD'lar insülin reseptörünün ~-alt biriminin fos­forilasyonunu sağlayarak PKC'yi inhibe etmektedir­ler64-66.

2. Hücre içine glukoz girişini sağlayan glukoz ta­şıyıcıları GLUT l ve GLUT 4'ün sentezini ve da­ğılımını artırmaktadırlar67-71.

3. Lipit metabolizmasının düzenlemnesi üzerinde fizyolojik rolü olan peroksizom proliferatör-aktive edici reseptör- g (PP AR- g)'yı aktive ederek agonistik etki göstermektedirler72-76. Bu bileşiklerin, adi­pozitlerden leptin salgılanması üzerine inhibe edici etkiye sahip oldukları77 ileri sürülmekle beraber etki mekanizması tam olarak bilinmemektedir. Ancak; bir fosfoproteü1 olan, spesifik nüklear re­septör PPAR- g 'ya bağlanarak etkilerini ger­çekleştirebilecekleri ileri sürülınektedir78.

Farmakolojik etki mekanizması bu üç grupta de­ğerlendirilen 2,4-TZD sınıfından bileşikler arasında troglitazon, 1997 yılından itibaren Avrupa, Amerika ve Japonya'da3-5; pioglitazon, 1997 yılından itibaren Japonya'da4, tip 2 diyabetliler için klinik alanda kul­lanıma girmiştir. Englitazon'un Faz il, BRL-49653'ün Faz JII aşamaları devam etınektedir4.

2,4-TZD'LARIN Y API-AKT!V!TE İLİŞKİLERİ

2,4-TZD türevlerinin, 5-(p-alkoksibenzil)-2,4-TZD temel yapısında antidiyabetik etkide rol oynayan kimyasal grupları (Şekil 1) ve yapılan mo­difikasyonlar genel olarak aşağıda belirtilen 7 önem­li sınıf altında incelenebilir:

Şekil 1. 2,4-TZD'larda sağlanan moleküler de­ğişiklikler

1- Aromatik halkada modifikasyonlar II- Aromatik .halka ile fenil halkası arasındaki zin­

cirde yapılan değişiklikler llI- Fenil halkası ve yan zincir arasında X ile gös­

terilen bölümde yapılan değişiklikler IV- Fenil halkasındaki değişiklikler V- Fenil halkası ve 2,4-TZD halkası arasındaki bağ­

lantı ile ilgili farklılıklar VI- 2,4-TZD halkasına izoster yapılarla ger­

çekleştirilen moleküler çeşitlemeler VII- 'N' atomunun sübstitüsyonu şeklinde tek tek ele

alınabilirse de sonuç olarak, 2,4-TZD tü­revlerinde yapı-etki ilşkileri temel olarak top­luca iki ana başlık altında verilebilir:

1) 2,4-TZD'larda 5. konumun sübstitüsyonu ile sağ­lanan değişiklikler

2) 2,4-TZD halkasında gerçekleştirilen değişiklikler

1) 2,4-TZD'nun 5. konumundan sübstitüsyonu ile sağlanan değişiklikler

Siglitazon prototip bileşik olarak ele alındığında 5-(p-alkoksibenzil)-2,4-TZD sınıfı antidiyabetikler kapsamında yer alan ve antidiyabetik etki güçleri in­celenen yapılardaki moleküler değişiklikler:

1-Ar ile gösterilen kısımda, 2-Alkoksi yan zincirinde, 3-Fenil halkasında ve 4-Metilen köprüsünde (Şekil 2) olmak üzere dört ayrı konumdan gerçekleştirilerek değerlendirme

yapıldığı görülmektedir79_

Metilen köprüsü

helerosildik veya S(tıslitoe aromatik, j '"'""'"""~ ~

Ar-(CH2)n-O

Şekil 2.

Alkoksi zinciri \ Fenil halkasi

5-(p-alkoksibenzil)-2,4-TZD tidiyabetik bileşiklerde

leküler modifikasyonlar

sınıfı

sağlanan

an­

mo-

Yapılan etki değerlendirmeleri sonucunda; alkoksi zincirine bağlı, Ar ile gösterilen kısımda piridin ta-

23

Ertan, Bozdağ

şıyan türevlerin siglitazondaki sikloheksil veya leni! halkası taşıyan türevlerden daha aktif oldukları bu­

hınmuştur. Siglitazonun hidroksilli me­tabolitlerinde80, 81 antidiyabetik etki görülmesi ne­

deniyle, alkoksi yan zincirinde "Ar" ile gösterilen

kısımda piridin taşıyan türevlerin, hidroksi veya hidroksimetil piridin içermeleri halinde, beklendiği gibi aktivite artışı gözlenmiştir. Yapılan araş­

tırmalarda, alkoksi yan zincirine piridinin 2. ko­

numundan bağlanan türevinin, 3. veya 4. ko­numundan bağlanan izomerlerinden daha aktif

olduğu görülmüştür. Ayrıca, piridin halkası üze­

rinde alkil grubunun bulunması aktiviteyi ar­tırmıştır. Yüksek etki gücüne sahip bu bileşiklerin toksikolojik değerlendirmeleri sonucunda alkoksi

yan zincirinde 2-piridil halkasının 5. konumunda etil grubu taşıyan bileşik, pioglitazon jenerik adıyla (Şema 1) klinik araştırmalara alrnmıştır79.

5-(p-alkoksibenzil)-2,4-TZD'ların alkoksi yan zin­cirindeki "oksijen" atomunun "kükürt" ile, metilen

köprüsünün "metin" ile yer değiştirmesi sonucu ha­zırlanan yeni bileşiklerde de (Şekil 3) yapı-etki iliş­kileri değerlendirilmiştir. Sentez edilen bu bi­

leşiklerin biyolojik verilerine dayalı olarak yapılan değerlendirmelerde (I) nolu bileşiklerde alkoksi yan

zincirindeki "oksijen" atomu yerine "kükürt" atomu getirilmesi antidiyabetik aktiviteyi kaldırmış ancak

metilen köprüsü yerine "metin" grubu getirilen bi­

leşiklerin hipoglisemik ve hipolipidemik aktiviteleri pioglitazon ile karşılaştırılabilir düzeyde bu­lunmuştur. Bu bileşiklerde, E ve Z izomerleri ara­sında etki farkı istatistiksel olarak anlamlı bu­lurunamıştır10. Piridinin alkoksi yan zincirine

bağlanma konumunun önemi, bu bileşiklerde de

gözlenmiştir79 .

~(~-~o !il

R=Alıil; X=CH, N; n=1, 2; Y~. S

x--r" ~ ... ")-~ ~ ı.,J..~(m,)ı-o~ ~o ~aı.;ıı.-o-V ~o

UJ 111)

"'°· s

Şekil 3. 5-(p-alkoksibenzil)-2,4-TZD sınıfı bi­

leşiklerde modifikasyonlar

24

Bir başka çalışmada, pioglitazon'un "Ar" ile gös­

terilen bölümündeki piridin halkası yerine azot

atomu içeren başka heterosiklik analogları (Şekil 3)

sentez edilmiş ve yapı-aktivite ilişkileri de­

ğerlendirilrniştir6:

(ll) nolu bileşiklerde (Şekil 3); "Ar" bölümü he­

terosiklik halka olarak 1,3-oksazol ve 1,3-tiyazol hal­

kaları içermektedir. Pioglitazon'un piridin azotunun

alkoksi yan zincirine uzaklığının aktivite açısından

önemi bu seri bileşiklerde de görülmüştür. Oksazol

ve tiyazol halkaları arasında aktivitede önemli bir

fark gözlenmemiştir. Bileşiklerde maksimum aktivite,

alkoksi yan zincirinde n=2 olduğunda görülmüştür. l,3-0ksazol-4-il halkasının 5. pozisyonuna (R2) metil

grubunun gelmesi aktiviteyi artırmış, etil ise azalt­

mışhr. 1,3-Tiyazol halkasına alkil sübstitüsyonu

yapıldığında, alkil zincir uzunluğunun aktivitede

önemli olmadığı ancak sikloalkil grubunun aktiviteyi

arhrdığı; sikloalkil veya alkil grubu yerine aril veya

heteroaril grubu geldiğinde ise aktivitenin oldukça

arttığı görülmüştür. Bu durum, aromatik yapıların

aktif yüzeye hidrofobik bağlanmada önemli rol oy­

naması şeklinde açıklanmışhr. Ayrıca, bağlanma yü­

zeyinin hidrofobik cebi için fenil halkasının en uygun

grup olduğu, bunu sikloheksil yapısının izlediği be­

lirtilmiştir. 1,3-0ksazol halkasına bağlı fenil ve metil

gruplarının hidroksilli türevlerinde aktivitenin ol­

dukça düşlüğü, buna karşılık alkoksi zincirinin hid­

roksillenmesi (AD-5075(Şema 1)) durumunda arttığı

belirtilmiştir. Alkoksi zincirinde OH/C=O değişimi

aktiviteye farklılık getirmemiştir.

(il) Nolu bileşik grubunda, metilen köprüsü yerine

"metin" grubu bulunması durumunda bileşiklerin

aktivite güçleri, 'metilen' bağlantısı olanlardan çok

az bir fark göstermiştir; fakat yapı-aktivite ilişkileri

arasında paralellik olduğu görülmüştür.

(Ill) nolu bileşiklerde de oldukça yüksek aktivite

gözlenmiştir. Bu bileşiklerde alkoksi yan zincirine

heterosiklik halka olarak 1,3-oksazol veya 1,3-

tiyazol halkası bağlaruruş olup n=2 dir. Maksimum

aktivite, bu halkaların 4. konumunda R1 grubunun

hacimli olduğu türevlerde görülmüştür.

-----·- ·--- -

FABADJ. Pharm. Sci., 25, 21-33, 2000

2,4-TZD sınıfı bileşiklerin, alkoksi yan zincirinde moleküler modifikasyonla siglitazonun (me­tilsikloheksil)metil bölümünde yeni bir halka

oluşturarak, lipofilik yan zincirin serbest ro­tasyonunu sınırlayan iki ayrı yapısal form ta­sarlanmıştır (Şekil 4)9:

- Siglitazonun eter oksijeni ile metilen karbonunu

içine alan ve fenil halkası ile birleşik yapı: Tip A­Dihidrobenzopiran, Dihidrobenzofuran türevleri

- Siglitazonun eter oksijenini, metilen karbonunu, kuaterner karbonunu ve metil karbonunu içine alan

ve yine fenil halkası ile birleşik halka sistemi oluş­

turan yapı: Tip B- Dihidrobenzopiran türevleri

o

NH

s--l o

Şekil 4. Dihidrobenzopiran ve dihidrobenzofuran 2,4-TZD'lar

Yapılan bu değişikliklerle dihidrobenzofuran ve di­hidrobenzopiran prekürsörü 2,4-TZD bileşiklerine

ulaşılmıştır. Bu bileşikler arasında Tip A olarak ad­landırılan birinci gruptan, bugün Faz il deneyleri

devam eden englitazon4 (Şema 1) bileşiği bu­lunmaktadır.

Englitazondaki lipofilik yan zincirin mo­difikasyonları ile yeni sterik eşdeğer biyolojik aktif

bileşiklerin (Şekil 5) antihiperglisemik etki güçleri incelenmiş ve şu sonuçlara varılmıştır11:

o

Nll

s~ o

~ o

Nil

s~ o

Şekil 5. Englitazondaki benzopiran yapısının açık

zincirli analogları

Yapılan değerlendirmeler sonucunda aktivitenin,

benzopiranın eter oksijeni yerine kükürt veya sübs­

titüe azot getirildiğinde düştüğü, karbonil grubu

getirildiğinde ise alisiklik ketonlara eşdeğer olduğu

görüldüğü için modifikasyonlar, daha çok alisiklik

yapılar üzerinden gerçekleştirilmiştir. Buna göre, al­

koksi zinciri iki karbondan fazla ya da az oldu­

ğunda aktivitenin azaldığı; etilenik yapıya

dönüştüğünde etkinin alkoksi zincirinden farklı

olmadığı görülmüştür. "X" ile gösterilen bölümde

karbonil grubunun hidroksil grubuna redüksiyonu

ile eşdeğer aktivite görülmüş; fakat hidrokarbona

dönüşümü aktiviteyi belirgin bir ölçüde azaltmıştır.

Ayrıca, karbonil grubunun oksimine dö­

nüştürülınesi, etkiyi on kat düşürmüştür.

"Ar" ile gösterilen bölümde ferıil halkası üzerinden

yapılan alkil sübstitüsyonu ile aktivitede artış gö­

rülmemiştir. Ayrıca, bu konuma fenil halkası yerine

1,3-oksazol-4-il grubu getirildiğinde aktivitede çok

belirgin bir artış görülmüştür. Daha sonraları bu bi­

leşik, CP-86,325-darglitazon (Şema 1) kod ve adı ile

detaylı etki incelemelerine alınmıştır. Oksazol ye­

rine tiazol, furan, piridin veya benzotiyazol hal­

kaları getirildiğinde aktivitede azalına kay­

dedilmiştir. "Ar" grubunun oksazol halkası olması

durumunda kaydedilen aktivite artışından sonra, bu

halkanın sübstitüsyonun aktiviteye getirebileceği

değişiklikleri incelemek üzere çeşitli sübstitüentlerle

modifikasyonlar yapılmıştır. Buna göre, 1,3-oksazol

halkasının 5. konumunda metil grubu varken 2. ko­

numuna fenil getirildiğinde maksimum aktivite gö­

rülmüş, metil kaldırıldığında ise aktivite düşmüş;

fenil yerine furil, 2-naftil veya 2-tiyenil getirildi­

ğinde de aktivite düşmüştür. Ayrıca fenilin metil,

hidroksil metoksi grubu ile sübstitüsyonu da ak­

tiviteyi düşürmüştür.

Santral fenil halkası ile heteroaromatik halka ara­

sındaki alkoksi yan zincir üzerinde yapılan mo­

difikasyonlarla yeni bir grup bileşik sentez edil­

miştir (Şekil 6)82:

25

Ertan/ Bozdağ

#

l 2C samraJ fen il

X=O, CO, S02 zinciri lıalkasi

(etilen köprüsü)

"Ll\cH,-x ~)'ıı z Z=O,C

o

o

NH

s-l o

Şekil 6. Alkoksi yan zincirindeki mo-difikasyonlarla elde edilen türevler

Bu bileşiklerde, etoksi yan zinciri fenil halkası ile

kondanse siklik bir yapıya dönüştürülmüş veya eti­lenik karbon zinciri aromatik, heteroaromatik, sik­loalkil veya heterosikloalkile katılmışhr. Yapılan

modifikasyonlarla, hipoglisemik aktivitede her­hangi bir azalma olmamış aksine, tolerans profili (kardiyotoksisite, hematotoksisite ve kilo alma gibi)

iyileşmiştir.

2,4-TZD'larm aktivite için gerekli 5 (p-alkoksifenil) yerine lipofilik yapı olarak başka gruplar ve 2,4-

TZD halkasına 5. konumdan bağlantıyı sağlayan metilen köprüsü yerine çeşitli bağlantılar getirilerek

(Formül 2) aktivite değerlendirmeleri gerçekleştiril­miştir83:

o

R-X-!N-R'

s~ o

ıt~ı-ı. Alkil

R=rı-Oklil, p-Brveya F-fenil, naftil

x~cı-ı,. o. cı-ı,s. cı-ı2so2• s. so. so2

Formül 2

Bunlardan, 4-alkoksifenil yerine naftalen (R), me­

tilen köprüsü yerine "sülfonil grubu" getirildiğinde optimal aktivite elde edilmiştir. Sülfonil köprüsü

varken lipofilik bağlantı olarak n-oktil, 4-alkoksifenil veya 4-bromofenil getirildiğinde ak­

tivite kaybolmuştur. 2,4-TZD halkası ve naftalen

halkası arasına sülfonil yerine diğer gruplar

getirildiğinde aktivite ya düşmüş ya da tamamen

kaybolmuştur. 2,4-TZD azot atomu üzerinden alkil

26

sübstitüsyonu, antihiperglisemik aktivite için asidik fonksiyonun gerekli olduğu açıklamalarını doğrula­yarak aktiviteyi düşürmüştür.

2) 2,4-TZD halkasında gerçekleştirilen değişiklikler

2,4-TZD halkasının diğer heterosiklik halkalarla (ro­danin, hidantoin, tiyohidantoin ve 2-tiyokso-5-

tiyazolidinon) yer değiştirmesinin aktiviteye getirebileceği değişiklikleri değerlendirebilmek

amacıyla bir grup bileşik (Formül 3) sentez edilmiş

ve aktivitenin, 2,4-TZD analoğu ile karşılaşbrıldığında ya azalmış ya da tamamen kaybolduğu görülmüştürıo_

ıı,c~o~ly X=S, NH: Y=O, S: Z=S, NH, NCH 2COOH

Fonnül3

2,4-TZD ile diğer asidik heterosiklik halka 2,4-

imidazolidindion ve 2-tiyohidantoinin 5. ko­numlarından "metilen" veya "metin" grubu ile fla­vonun B halkasının 3' veya 4' konumundan sübs­

titüsyonu sonucu gerçekleştirilen bileşiklerden

flavonun 4' konumdan sübstitüe bileşiklerin trog­

litazona benzer biçimde insülin salgılathrmadığı

ancak 3' konumdan sübstitüe bileşiklerden özellikle 2,4-TZD'nun azot atomunun etil grubu ile sübstitüe

edildiği ve ayrıca 2,4-TZD yerine 2-tiyohidantoin

içeren türevlerde, sülfonilüre grubu oral an­tidiyabetiklerden glibenklarnid kadar insi.ilin sal­gılattırıcı etki görülmüştür (Formül 4)84_

o

"" o

N-R R=H, CH3, C,H1

""" y-l.

x X=O,S ()

Y=S, Nil NCH3,NC2H5

Formül4

FABAD J_ Phann. Sci., 25, 21-33, 2000

2,4-TZD halkasının 3. konumundaki hidrojenin alkil sübstitüsyonu ile görülen aktivite kaybından sonra asidik hidrojenin gerekli olduğu açıklamaları ya­pılmış olmasına rağmen DeLirna ve ark 13 ta­rafından 2,4-TZD ve 2,4-hidantoin halka sistemi içe­ren, 3. konumlarından sübstitüe bir seri bileşik (Formül 5) sentez edilmiş olup yapılan hipoglisemik etki değerlendirmelerinde, 3. konumlarından sübs­titüe 2,4-TZD ve 2,4-hidantoin bileşiklerinin an­tidiyabetik aktivite gösterdikleri ve her iki halka sis­temine ait bileşik gruplarının da benzer etki gücüne sahip oldukları görülmüştür.

o

GY.N-CH,-co-0-R Rı X lo -

X=S, NH; R=H, cı, F, CsHs; R,=Alkil, ani

Formül5

Siglitazon'un lipofilik molekül bölümüne asidik 2,4-TZD yerine asidik tetrazoller (Şekil 7) getirilerek elde edilen türevlerde yapı-etki ilişkileri in­celenmiştir85:

x~2H.o

x o

R,- ;--\j O-, R)lN/ ' R>-NJ___ \_/'v ~.. k

R;ı_~ H, Na, Cfü, CH2Ph

Şekil 7. Asidik azol yapısındaki bileşikler

Bileşiklerde aktivitenin perfluorokarbon (RF) zincir uzunluğuna bağlı olarak arthğı, optimum ak­tivitenin C1 C10 olduğunda gerçekleştiği be­lirtilmiştir. Perfluoroanilidlerin (R") alkilasyonu ile asidik protonlarının kaldırılmasının aktiviteyi artırdığı, asidik tetrazol halkasının alkilasyonunun ise düşürdüğü kaydedilmiştir. Perfluoroanilidlerin fenil halkası üzerindeki sübstitüsyonunun {o, m, p) pozisyon izomerleri arasında etki farkı bu­lunamamıştır. Burada, RF zincir uzunluğunun daha önemli olduğu belirtilmiştir. Benzer sonuçlar, fenil ve tetrazol halkaları arasındaki alkilen zincir uzunluğunda ((CHz)n) ve perfluoroaçil karbonil grubunun redüksiyonu ile oluşan (X=2H) tü­revlerde de görülmüştür .

2,4-TZD ve asidik azollerin, in vivo ortamda kar­boksilik asid mimetikler gibi fonksiyon gösterdikleri gözönüne alınarak, antidiyabetik etkili glitazonların lipofilik aril bölümü yerine naftalen, 2,4-TZD yerine de asidik azol olarak pirazol ve oksazol halkası ta­şıyan, glitazonlara benzer yapıda bileşikler (Formül 6) sentez edilmiştir15:

Y =CHı, SOı, CO

o

x~Y~w W=N~~o -vv R Z Z=O,NH

X=C~ Br R= H. OH. Alkil, Fluoroalkil (C ı-C3)

Formül 6

Bu bileşiklerde de glitazonlarda olduğu gibi, asidik hidrojen ve aren çekirdeği arasındaki "4-atom'luk" mesafe sağlanarak asidik azollere naftalen halkası 2. konumundan bağlanınışhr. Bu bileşiklerde; naftalen halkası, azollere 1. konumundan bağlandığında, naf­talen yerine benzoheterosiklik bir yapı ya da ada­mantil halkası geldiğinde aktivite düşmüştür.

Naftil ile asidik azol yapısında olan pirazol halkası arasındaki 'Y' ile gösterilen bağlanh kaldırıldığında, yüksek dozda bile aktivite görülmemiştir. Naftalen halkasına halojen sübstitüsyonu aktiviteyi dü­şürmüştür.

Pirazolonlann, R=CrC5 alkil homolog serisinde op­timum aktivite metil grubu ile görülmüştür. Zincirin uzaması, dallanması veya alkoksi türevlerine dö­nüşmesi aktiviteyi önemli ölçüde azaltmıştır. Per­fluoroalkil serisinde de benzer bir şekilde, en iyi ak­tivite trifluorometil sübstitüsyonu ile görülmüştür. Pirazolon halkasına hidroksil sübstitıisyonu ak­tiviteyi kaldrrınıştır. Triazollerin ise hiçbirisinin an­tihiperglisemik aktivite göstermediği saptanınıştır. Böylece elde edilen etki sonuçları, 2,4-TZD'lara al­ternatif olarak düşünülen triazollerin antidiyabetik olarak değerlendirilemeyeceğini, ancak pirazol-3-on'ların antidiyabetikler programına alınabileceğini göstermiştirıs.

2,4-TZD yerine oksatiyadiazol getirilerek de bir seri

27

Ertan, Bozdağ

bileşik sentez edilmiş (Formül 7) ve bileşiklerden, li­

pofilik bölüm olarak 2-naftalenil halkası ta­

şıyanların siglitazondan daha etkili olduğu, di­

ğerlerinin de 2,4-TZD bileşiklerine benzer yapı­

aktivite ilişkisi sergiledikleri görülmüştür86,87.

~ R~N"s=0

N-o" xo 00 ,.,.,.2) CC7 R- 1 1

y • . ::::,,,.._ Z Z=O,S,NH

» H, %. Br. Y= Hıal~en. CF:ı., Ph, PhCH;P, Alkil

W=Halojen,%

Formül7

bileşikleri (Şekil 8) sentez edilmiş ve bunların etki

güçleri değerlendirilmiştir89.

o

NH s--l,

o

Y= H, OR, SR

Şekil 8. 2,4-TZD halkası yerine karboksilik asit ta-

2,4-TZD halkasının oksazolidindion ve hidantoin şıyan antidiyabetik bileşikler

ile yer değiştirmesiyle hazırlanan bileşiklerin

(Formül 8) değerlendirilen yapı-aktivite ilişkilerine

göre88;

R= H, CH3

x~o.S,NH

Rı=H; Alkil; O.alkil;, Sübstitlle amin, amid;

Halojen; Heterosiklik halka

Formül 8

oksazolidindion halkasının 5. konumunda fenil

grubu bulunan bileşiklerin 2,4-TZD analoglarına

göre aktivitelerinin daha az olduğu görülmüştür.

Oksazolidindion yerine hidantoin halkası getirildi­

ğinde ise aktivite tamamen kaybolmuştur. Ok­

sazolidindion azotunun metilasyonu ve fenil hal­

kasının p-konumundan sübstitüe edilmesi aktiviteyi

düşürmüştür; m-konumuna hacimli ve elektron

veren grup getirildiğinde, aktivite azalırken elek­

tron çeken gruplarla, biraz artmış veya değişmeden

kalmıştır; o-konumunun özellikle metoksi grubu ile

sübstitüsyonu ise aktiviteyi artırmışhr.

Daha önce antidiyabetik etkileri belirleruniş olan ve

fenil halkasında, (2-fenil-l,3-oksazol-4-il)etil yan

zinciri içeren 2,4-TZD bileşiklerinin (Şekil 3), 2,4-

TZD halkası yerine, 2,4-TZD'nin in vivo ortamda

karboksilik asit gibi davrandığı gözönüne alınarak

2,4-TZD bileşiklerine benzer aktivite göstereceği dü­

şünülen ve 2,4-TZD'yi taklit eden karboksilik asit

28

Elde edilen bileşiklerden, karboksilik asit grubu ile

fenil halkası arasında etil veya etilen bağlantısı içe­

renler inaktif bulurunuştur. a-Karbon atomunda 'Y'

ile gösterilen bölümde hidrojen yerine tiyoeter

grubu bulunanların ise 2,4-TZD analogları kadar ak­

tivite gösterdikleri görülmüştür. Aktivitede, eter

alkil zincir uzunluğunun önemli olduğu belirtilmiş

dolayısıyla büyük gruplar tercih edilrnişfü89.

a-Karbonda tiyoeter yerine eter sübstitüsyonu

yapıldığında aktivite, 2,4-TZD bileşiklerinden ok­

sazolidindionlara geçişte90 görülenlerle benzerlik

göstermiştir. Ayrıca bunların, tiyoeter bi­

leşiklerinden çok daha aktif oldukları görülmüştür.

Bu farklılığın, tiyoeter bileşiklerinin çok hızlı bir bi­

çimde okside olarak sülfoksid ve sülfonlarına dö­

nüşmesinden kaynaklanabileceği belirtilınişlir. Eter

yapısında maksimum aktivite, alkil grubu etil oldu­

ğunda görülmüştür. Aromatik halka· ve karboksilik

asit arasındaki zincir kısaltıldığında {örneğin asetik

asit türevlerine dönüştürüldüğünde) ya da uzatıldı­

ğında {örneğin butirik asit türevlerine dönüştü­

rüldüğünde) aktivite kaybolmuştur. Oksazol hal­

kasındaki "Ar" ile gösterilen bölümde fenil halkası

yerine 2-furil veya 2-tiyenil grubu getirildiğinde bu

bileşiklerin 2,4-TZD analoglarına eşdeğer etkiye

sahip oldukları belirtilmişfuB9.

2,4-TZD halkasının karboksilik asit bileşiklerine dö­

nüştürülme çalışmalarında BRL 48482'ye analog bi-

FABAD J. Phann. Sci., 25, 21-33, 2000

!eşiklerden Şekil 9.da verilen molekülün X gru­bunun (CH2)JPh ve (CH2)5Ph olınası halinde eşdeğer etkiye sahip oldukları görülınüştür. Nic tekim, X=OEt olan bileşiğin, BRL 48482'den daha et­kili olduğu, SB 213068 kodu ile aktivite in­celemelerine alındığı belirtilmiştir. Karboksil grubunun etil veya metil esterlerine dönüştürülınesi aktiviteyi düşürınüştür91.

BR.L 43481

O::>--%~OJY00R X= OEI, R=H : SB 213068

Şekil 9. BRL 48482 ye analog bileşikler

2,4-TZD TÜREVLERİN1N METABOLİZMASI

2,4-TZD türevi antidiyabetik bileşikler, 5-benzil-2,4-. tiazolidindion ort<ık yapısına sahiptirler. Sig­litazonB0,81,92, pioglitazon92-96, troglitazon97 ve eng­litazon98 ile yapılan metabolizma çalışmalarından yola çıkarak 2,4-TZD sınıfı bileşiklerin, 5-benzil-2,4-tiyazolidindion yapısı üzerinden metabolize olmadığı söylenilebilir; ancak englitazon'un me­tabolitleri arasında, kesin olarak kanıtlanmamakla birlikte 2,4-TZD halkasının 5. konumundan hid­roksillenmiş bir türevin var olabileceği öne­rilıniştir9B. Bugüne kadar yapılan çalışmalara göre pioglitazon'un metabolizması Şema 2.deki gibi gös­terilebilir:

M~ll

Şema 2. Pioglitazonun metabolitleri

Troglitazon ile yapılan metabolizma çalışmalarında (Şema 3) troglitazonun, esas olarak kroman hal­kasının 6. konumunda bulunan -OH grubu üze­rinden sülfat (M1)97 ve glukuronat (M2)97,99 kon­jugatlarına dönüştüğü gösterilıniştir. Kinonik yapıya okside olınuş metabolitinin (M3) de ayrıca sülfat konjugatı (U2) verdiği tespit edilmiştir. Kro­man halkasının 5. konumundaki -CH3 grubunun -CH20H'a oksitlenen metabolitinin de gene 6. ko­numdaki -OH grubu üzerinden sülfat konjugatına (Ul) dönüştüğü görülınüştür97.

Şema 3. Troglitazontm metabolitleri

SONUÇ

Pankreasın ~ hücrelerinden insülin salgılattırınayan ancak insülinin etkisini periferal dokularda reseptör düzeyinde artırarak antidiyabetik etkinlik gösteren ve bu nedenle "İnsülin salgılattırmayan hi­poglisemik bileşikler" olarak adlandırılan 2,4-TZD türevleri üzerinde yapılan yoğun araştırmalar so­nucunda bu grup bileşiklerin oral antidiyabetikler olarak kullanılabileceği ortaya konmuş ve trog­litazon, pioglitazon 1997 yılında Japonya, Amerika birleşik devletleri ve Alınanya'da tedavi alanına gir-

29

Ertan, Bozdağ

mişlir. Aynca bu bileşiklerin sü!fonilüre grubu oral

antidiyabetik bileşiklerle de kombine olarak

kullanıldığı görülmektedir100. Günümüzde de bu

grup bileşiklerle ilgili araştırmalar yoğun bir şekilde

devam etınektedir.

KAYNAKLAR 1. Auterhoff H, Knabe J, Höltje HD. Lehrbuch der Phar­

mazeutischen Chemie. Wissenschafliche Ver­lagsgesellschaft mbH Stuttgart-GERMANY, 1991.

2. Kayaalp SO. Rasyonel Tedavi Yönünden Tıbbi Far­makoloji, 3. Cilt, 7. Baskı, Feryal Matbaacılık, An­kara, 1997.

3. Bethge H, Haring HU. Die thiazolidindione-ein neues therapieprinzip beim typ-2-diabetes, Arzneim. Forsch./Drug Res., 48(1), 97-119, 1998.

4. Lohray BB, Bhushan V, Rao BP, Madhavan GR, Mu­rali N, Rao KN, Reddy AK, Rajesh BM, Reddy PG, Chakrabarti R, Vikramadithyan RK, Rajagopalan R, Mamidi RNVS, jajoo HK, Subramaniam S. Novel euglycemic and hypolipidemic agents. 1, J Med. Chem., 41(10), 1619-1630, 1998.

5. Wrobel ), Li Z, Dietrich A, McCaleb M, Mihan B, Sredy ), Sullivan D. Novel 5-(3-aryl-2-propynyl)-5-(arylsulfonyl)thiazolidine-2,4-diones as antihyper­glycemic agents, f. Med. Chem., 41(7), 1084-1091, 1998.

6. Sohda T, Mizuno K, Momose Y, Ikeda H, Fujita T, Meguro K. Studies on antidiabetic agents. 11. Novel thiazolidinedione derivatives as patent hypogly­cemic and hypolipidemic agents, f. Med. Chem., 35 (14), 2617-2626, 1992.

7. Yoshioka T, Fujita T, Kanai T, Aizawa Y, Kurumada T, Hasegawa K, Horikoshi H. Studies on hindered phenols and analogues. 1. Hypolipidemic and hypoglycemic agents with ability to inhibit lipid pe­roxidation, f. Med. Chem., 32(2), 421-428, 1989.

8. Aizawa Y, Kanai T, Fujita T, Horikoshi H, Yoshioka, T. Studies on hindered phenols and anologues. 4. Formation of 3,9-dioxabicyclo[4,3,l] decanes and its application far antidiabetic agents, Heterocycles., 32 (2), 285-295, 1991.

9. Clarck DA, Goldstein SW, Volkmann RA, Eggler JF, Holland GF, Hulin B, Stevenson RW1 Kreutter DK, Gibbs EM, Krupp MN, Merrigan P, Kelbaugh PL, Andrews EG, Tickner DL, Suleske RT, Lamphere CH, Rajeckas FJ, Kappeler WH, McDermott RE, Hut­son NJ, johnson MR. Substituted dihydrobenzopy­ran and dihydrobenzofuran thiazolidine-2,4-diones as hypoglycemic agents, ]. Med. Chem., 34(1), 319-325, 1991.

10. Momose Y, Meguro K, Ikeda H, Hatanaka C, Ol, S., Sohda T. Studies on antidiabetic agents. X. synthesis and biological activities of pioglitazone and related com­pounds, Chem. Pharm. Bull.,39(6), 1440-1445, 1991.

11. Hulin B, Clark DA, Goldstein SW, McDermott RE,

Dambek PJ, Kappeler WH, Larnphere CH, Lewis

30

DM, Rizzi JP. Novel thiazolidine-2,4-diones as patent euglcemic agents, f. Med. Chem., 35(10), 1853-1864, 1992.

12. Goldstein SW, McDermott RE, Gibbs EM, Stevenson RW. Hydroxyurea derivatives as hypoglycemic agents,]. Med. Chem., 36(15), 2238-2240, 1993.

13. De Lirna JG, Galdino SL, Pitta IR, Catanho MTJ, Per­rissin M, Luu-Duc C. Relations quantitatives struc­ture-activite hypoglyc€miante de quı::lques thi­azolidine- et imidazolidine-2, 4-diones, Ann. Pharm. Fr., 51(6), 283-291, 1993.

14. Cantello BCC, Cawthorne MA, Cottam GP, Duff PT, Haigh D, Hindley RM, Listler CA, Srnith SA, Thurlby PL. [[ro-(heterocyclylamino) alkoxy]benzyl] - 2,4 -thiazolidinediones as potent antihyperglycemic agents, f. Med. Chem., 37(23), 3977-3985, 1994.

15. Kees KL, Caggiano TJ, Steiner KE, Fitzgerald JJ, Kates MJ, Christos TE, Kulishoff JM, Moore RD, McCaleb ML. Studies on new acidic azoles as glu­cose-lowering agents in obese, diabetic db/db mice, ]. Med. Chem., 38(4), 617-628, 1995.

16. Lipinski CA, Hutson N. Annual Reports in Medicinal Chemistry, Ed.: Bailey D. M., Academic Press, Inc., New York, Vol.19, pp, 169-177, 1984.

17. Bradsher CK, Brown FC, Sin dair EF. Some analogous of 3-benzylrhodanine. f. Am. Chem. Soc., /il, 6189-6192, 1956.

18. Rida SM, Salama HM, Labouta lM, Ghany YSA. Synthesis of some 3-(benzirnidazol-2-ylmethyl) thi­azolidinone derivatives as potential antimicrobial agents, Pharmazie. 40, 727-728, 1985.

19. Labouta iM, Salama HM, Eshba NH, Kader O, El­Chrbini E. Potential anti-microbial: synthesis and in vitro anti-microbial evaluation of some 5-arylazo­thiazolidones and related compounds, Bur. f. Med. Chem., 22, 485-489, 1987.

20. Garnaik BK, Behera RK. Synthesis, antimicrobial and antifungal activities of some 2-arylimino-4-tetra-O­acetyl-~-D-glucopyranosyl-4-thiazolidinones, Indian J Chem., 27B, 1157-1158, 1988.

21. El-Gendy Z, Abdel-Rahman RM, Abdel-Malik MS. Synthesis and reactions of phthalazine derivatives: Part III-synthesis of heterocyclic compounds con­taining 4-phenylphthalazin-1-yl moiety as fungicidal agents, Indianf. Chem., 28B, 479-485, 1989.

22. Goes AJS, De Lima MCA, Galdino SL, Pitta IR, Luu­Duc C. Synthese et activite antimicrobienne des flu­orobenzyl benzylid€ne thiazolidinediones et imi­dazolidinediones substituees, ]. Pharm. Belg., 46(4), 236-240, 1991.

23. Goes AJS, De Lima MCA, Galdino SL, Pitta IR, Luu­Duc C. Synthese et activite antifongique des chlo­robenzyl benzylid€ne thiazolidinediones et imi­dazolidinediones substituees, Ann. Pharm. Fr., 49(2), 92-98, 1991.

24. Amorim ELC, Brandao SSF, Cavalcanti COM, Gal­dino SL1 Pitta IR, Luu-Duc C. Synthese et structure des bromo et nitrobenzyl benzylidene imi­dazolidinediones et thiazolidinediones substituees, Ann. Pharm. Fr., 50(2), 103-111, 1992.

FABAD J. ?harın. Sci., 25, 21-33, 2000

25. Berghot MA, Hanna MA, Girges MM. Synthesis and biological activitiy of some heterocyclıc systems con­taining anthraquinone, Pharmazie,, 47, 340-343, 1992.

26. Eliane MH, Goes AJS, Diu MBS, Galdino SL, Pitta !R, Luu-Duc C. Synthesis and structure of substituted benzyl imidazolidinedione and chlorobenzyl thi­azolidinedione cornpounds, Pharmazie. 47, 457-458, 1992.

27. Lima MCA, Costa DLB, Goes AJS, Galdino SL, Pitta IR, Luu-Duc C. Synthese et activite antimicrobienne de d€rives chlorobenzyl benzylid€ne imi­dazolidinediones et thiazolidinediones substituees, Pharmazie. 47, 182-184, 1992.

28. Diurno MV, Mazzoni O, Piscopo E. On antimicrobial activity of 3'-phenylspiro[3H-indole-3,2'­thiazolidine]-2,4'(1H)-diones, I1 Farmaco. 48(3), 435-441, 1993.

29. Millet-Clerc j, Michel D, Chaumont JP. Effects an­tifongiques in vitro de la jasmone et de quelques composes voisins. Relation structure-activite, Ann. Pharm. Fr., 47(3), 157-161, 1989.

30. Salama HM, Eshba NH. Novel bis (5-arylamino-2-oxo-4-thiazolidinylidene) hydrazine derivates as po­tential antineoplastic agents, Pharmazie. 40, 174-176, 1985.

31. Omar A, Salama HM, Eshba NH. Novel thiazolidine-2,4-dione-4-thiosemicarbazone and 4-[(3,4-diaryl-3H­thiazol-2yl)azo Jthiazolidine-2-one derivatives: synthesis and evaluation for antimicrobial and an­ticancer properties, IJ Farmaco, 40(1), 49-57, 1984.

32. Costa DLB, Chantegrel j, De Uma MC, Albuquerque JFC, Correa Lima RMO, Galdino SL, Pitta IR, Luu­Duc C. Imidazolidinediones et thiazolidinediones substituees: synthese, etude structurale et activite cytotoxique,J Pharm. Belg., 50(1), 5-10, 1995.

33. ip MM, Sylvester PW, Schenkel L. Antitumor ef­ficacy in rats of CGP 19984, a thiazolidinedione de­rivative that inhibits luteinizing hormone secretion, Cancer Research. 46, 1735-1740, 1986.

34. Sylvester PW, Utz PJ, ip MM. Effects of the thi­azolidinedione derivative CGP 19984 on growth and endocrine function of the MtT-WlO transplantable mammosomatotropic pituitary tumor in female rats, Int. J Cancer., 42, 289-294, 1988.

35. Moloney GP, Robertson AD, Martin GR, McLennan S, Mathews N, Dodsworth S, Sang PY, Knight C, Glen R. A novel series of 2,5-substituted tryptamine derivatives as vascular 5HT lB/lD receptor an­tagonists, f Med. Chem., 40(15), 2347-2362, 1997.

36. Tashima T, Kagechika H, Tsuji M, Fukasawa H, Ka­wachi E, Hashirnoto Y, Shudo K. Polyenylidene thi­azolidine derivates with retinoidal activities, Chem. Pharm. Bull., 45(11), 1805-1813, 1997.

37. Geissler JF, Traxler P, Regenass U, Murray BJ, Roesel JL, Meyer T, McGlynn E, Storni A, Lydon NB. Thi­azolidine-diones, J Biol. Chem., 265(36), 22255-22261, 1990.

38. Andreani A, Rambaldi M, Locatelli A, Leoni A, Bossa R, Chiericozzi M, Galatulas I, Salvatore G.

Synthesis of lactams with potential cardiotonic ac­tivity, Eur. f Med. Chem., 28, 825-829, 1993.

39. Andreani A;Rambaldi M, Leoni A, Locatelli A, Bassa R, Chiericozzi M, Galatulas I, Salvatore G. Synthesis and cardiotonic activity of imidazof2,l-b] thiazoles bearing a lactam ring, Eur. ]. Med. Chem., 31, 383-387, 1996.

40. New JS, Yevich JP, Temple DL, New KB, Gross SM, Schlemmer RF, Eison MS, Taylor DP, Riblet LA. Aty­pical antipsychotic agents: pattems of activity in a se­ries of 3-substituted 2-pyridinyl-1-piperazine de­rivatives,]. Med. Chem., 31(3), 618-624, 1988.

41. El-Feky SAH. Synthesis and anticonvulsant pro­perties of some novel quinazolinone thiazolidine and 4-thiazolidone derivatives, Pharmazie. 48, 894-896, 1993.

42. De Lima JG., Perrissin M, Chantegrel j, Luu-Duc C, Rousseau A, Narcisse G. Synthesis and phar­macological evaluation of some 3-phenacyl-5-benzylidene-thiazolidine-2,4-diones, Arzneim. Forsch. / Drug Res., 44(2), 831-834, 1994.

43. Albuquerque JFC, Albuquerque A, Azevedo CC, Thomasson F, Galdino LS, Chantegrel j, Catanho MTJ, Pitta IR, Luu-Duc C. Substituted thi­azolidinediones and thio-imidazolidinones: Synthe­sis, structural study and pharmacological activity, Pharmazie. 50, 387-389, 1995.

44. Boschelli DH, Connor DT, Kuipers Pj, Wright CD. Synthesis and cyclooxygenase and 5-lipoxygenase in­hibitory activity of some thiazolidine-4-one analogs of meclofenamic acid, Bioorg. Med. Chem. Lett., 2(7), 705-708, 1992.

45. Unangst PC, Connor DT, Cetenko WA, Sorenson RJ, Kostlan CR, Sircar JC, Wright CD, Schrier DJ, Dyer RD. Synthesis and biological evaluation of 5-[[3,5-bis (l,l-<limethylethyl}4- hydroxyphenyl] methylene] oxa­zoles,-thiazoles, and-imidazoles: novel dual 5-lipoxygenase and cyclooxygenase inhibitors with an­tiinflammatory activity, J Med. Chem., 37(2), 322-328, 1994.

46. Whitesitt CA, Simon RL, Reel JK, Sigmund SK, Phil­lips ML, Shadle JK, Heinz LJ, Koppel GA, Hunden DC, Lifer SL, Berry D, Ray j, Little SP, Liu X, Marshall WS, Panetta JA. Synthesis and structure­activity relationship of benzophenones as inhibitors of cathepsin D, Bioorg. Med. Chem. Lett., 6(18), 2157-2162, 1996.

47. Cantello BCC, Cawthorne MA, Haigh D, Hindley RM, Smith SA, Thurlby PL. The synthesis of BRL 49653-a novel and patent antihyperglycaemıc agent, Bioorg. Med. Chem. Lett.,4(10), 1181-1184, 1994.

48. Steiner KE, Lien EL. Hypoglycaemic agents which do not release insulin, in Progress in Medicinal Che­mistry., Ellis GP, West GB (eds.), 24: 209-248, Elsevier Science Publishers, B. V., 1987.

49. Sohda T, Mizuno K, lmamiya E, Sugiyama Y, Fujita T, Kawamatsu Y. Studies on antidiabetic agents. L Synthesis of 5-[4-(2-methyl-2-phenylpropoxy)-

31

Ertan, Bozdağ

benzyl] thiazolidine-2, 4-dione (AL-321) and related compounds, Chem. Pharm. Bul!., 30(10), 3563-3573, 1982.

50. Sohda T, Mizuno K, lmamiya E, Sugiyama Y, Fujita T, Kawamatsu Y. Studies on antidiabetic agents. Il. Synthesis of 5-[ 4-(1-methylcyclohexylmethoxy)­benzyl]thiazolidine-2,4-clione (ADD-3878) and its de­rivatives, Chem. Pharm. Bull., 30(10), 3580-3600, 1982.

51. Fujita T, Sugiyama Y, Taketomi S. Reduction of in­sulin resistance in obese and/ or diabetic animals by 5-[4-(l-methylcyclohexylmethoxy)benzyl]-thiazolidine -2,4-dione (ADD-3878, U-63, 287, ciglitazone), a new antidiabetic agent, Diabetes, 32, 804-810, 1983.

52. lwamoto Y,· Kuzuya T, Matsuda A, Awata T, Ku­makura S, lnooka G, Shiraishi l. Effect of new oral antidiabetic agent CS-045 on glucose tolerance and insulin secretion in patients with NIDDM, Diabetes Care, 14(11), 1083-1086, 1991.

53. Suter S, Nolan JJ, Wallace P, Gumbiner B, Olefsky )M. Metabolic effects of new oral hypoglycemic agent CS-045 in NIDDM subjects, Diabetes Care, 15 (2), 193-203, 1992.

54. Kuzuya T, lwamoto Y, Kosaka K, Takabe K, Ya­manouchi T, Kasuga M, Kajinuma H, Akanuma Y, Yoshida S, Shigeta Y, Baba S. A pilot clinical trial ofa new oral hypoglycemic agent, CS-045, in patients with non-insulin dependent diabetes mellitus, Di­abetes Research and Clinical Practice, 11, 147-153, 1991.

55. Hofmann CA, Colca JR. New oral thiazolidinedione antidiabetic agents act as insulin sensitizers, Diabetes Care, 15(8), 1075-1078, 1992.

56. Saltiel AR, Olefsky JM. Thiazolidinediones in the tre­atment of insulin resistance and type 11 diabetes, Di­abetes., 45, 1661-1669, 1996.

57. Matsuhisa M, Shi ZQ, Wan C, Lekas M, Rodgers CD, Giacca A, Kawamori R, Vranic M. The effect of pi­oglitazone on hepatic glucose uptake measured with indirect and direct methods in alloxan-induced di­abetic dogs, Diabetes., 46, 224-231, 1997.

58. Chang AY, Wyse BM, Gilchrist BJ, Peterson T, Diani AR. Ciglitazone, a new hypoglycemic agent, Di-abetes, 32, 830-838, 1983. \

59. Sohda T, Meguro K, Kawamatsu Y, lkeda H, F~jita T. A new antidiabetic agent, AD-4833, and strutture­activity relationships of 5-[4-(pyridyl-alkoxy)benzyl]-2,4-thiazolidinediones, ]. Pharm. Sci., 76(11), 5173, 1987.

60. Ikeda H, Taketomi S, Sugiyama Y, Shimura Y, Sohda K, Meguro K, Fujita T. EffeÇ!s of pioglitazone on glu­cose and lipid metabolism in normal and insulin re­sistant animals, Arzneim.-Forsch./Drug Res., 40(1), 156-162, 1990.

61. Colca JR, Dailey CF, Palazuk Bj, Hillman RM, Dinh DM, Melchior GW, Spilman CH. Pioglitazone hydrochloride inhibits cholesterol absorption and lo­wers plasma cholesterol concentrations in cho­lesterol-fed rats, Diabetes, 40, 1669-1674, 1991.

32

62. Stevenson RW, Hutson NJ, Krupp MN, Volkmann RA, Holland GF, Eggler JF, Clark DA, McPherson RK, Hali KL, Danbury BH, Gibbs EM, Kreutter DK. Actions of novel antidiabetic agent englitazone in hyperglycemic hyperinsulinemic .ob/ob mice, Di­abetes, 39, 1218-1227, 1990.

63. Fujiwara T, Yoshioka S, Yoshioka T, Ushiyama I, Ho­rikoshi H. Characterization of new oral antidiabetic agent CS-045, Diabetes., 37, 1549-1558, 1988.

64. Kobayashi M, lwanishi M, Egawa K, Shigeta Y. Pi­oglitazone increases insulin sensitivity by activating insulin receptor kinase, Diabetes, 41, 476-483, 1992.

65. lwanishi M, Kobayashi M. Effect of pioglitazone on insulin reseptors of skeletal muscles from high-fat­fed rats, Metabolism, 42(8), 1017-1021, 1993.

66. Kellerer M, Kroder G, Tippmer S, Berti L, Kiehn R, Mosthaf L, Haring H. Troglitazone prevents glucose­induced insulin resistance of insulin receptor in rat-1 fibroblasts, Diabetes, 43, 447-453, 1994.

67. Weinstein SP, Holand A, O'Boyle E, Haber RS. Ef­fects of thiazolidinediones on glucocorticoid-induced insulin resistance and GLUT4 glucose transporter expression in rat skeletal muscle, Metabolism, 42(10), 1365-1369, 1993.

68. Young PW, Cawthorne MA, Coyle Pj, Holder JC, Holman GD, Kozka !), Kırkham DM, Lister CA, Smith SA. Repeat treatment .of obese mice with BRL 49653, a new and patent insulin sensitizer, enhances insulin action in white adipocytes, Diabetes, 44(9), 1087-1092, 1995.

69. Bahr M, Spelleken M, Bock M, von Holtey M, Kiehn R, Eckel J. Acute and chronic effects of troglitazone (CS-045) on isolated rat ventricular cardiomyocytes, Diabetologia, 39, 766-774, 1996.

70. Tafuri SR. Troglitazone enhances diffei'entiation, hasal glucose uptake, and glutl protein levels in 3T3-Ll adipocytes. Endocrinology, 137(11), 4706-4712, 1996.

71. Park KS, Abrams-Carter L1 Mudaliar S, Nikoulina S, Henry RR. Troglitazone effects on gene expression in humarı skeletal muscle involve regulation of PP AR- 8, Diabetes, 46(Suppl. 1), 22A, 1997.

72. Berger j, Bailey P, Biswas C, Cullinan CA, Doebber TW, Hayes NS, Saperstein R, Smith RG, Leibowitz MD. Thiazolidinediones produce a conformational change in peroxisomal proliferator-activated re­ceptor- ~ binding and activation correlate with an­tidiabetic actions in db/db mice, Endocrinology, 137 (10), 4189-4195, 1996.

73. Schoonjans K, Staels B, Auwerx ). Role of the pe­roxisome proliferator-activated receptor (PPAR) in mediating the effects of fibrates and fatty acids on gene expression,]. Upid Res., 37, 907-925, 1996.

74. Schoonjans K, Staels B, Auwerx J.The peroxisome proliferator- activated receptors (PPARs) and their ef­fects on lipid metabolism and adipocyte dif­ferentiation, Biochim. Biophys. Acta, 1302, 93-109, 1996.

75. Willson TM, Cobb JE, Cowan DJ, Wiethe RW, Correa

FABAD J. Pharrn. Sci., 25, 21-33, 2000

ID, Prakash SR, Beck KD, Moore LB, Kliewer SA, Lehmann JM. The structure-activity relationship bet­ween peroxisome proliferator-activated receptor 8 agonism and the antihyperglycemic activity of thi­azolidinediones,]. Med. Chem., 39(3), 665-668, 1996.

76. Cobb J, Kliewer S, Lehmann j, Blanchard S, Parks D, Moore L, Lenhard j, Beck K, Thomson S. Trog­litazone is a peroxisome proliferator activated re­ceptor 8 agonist: a novel mechanism far an an­tidiabetic agent, Diabetologia, 40(Suppl. 1), A314, 1997.

77. Kellerer M, Rett K, Renn W, Groop L, Haring HU. Circulating TNF-a and leptin levels in offspring of NIDDM patients do not correlate to induvidual in­sulin sensitivity, Horm. Metab. Res., 28, 737-743, 1996.

78. Nolan JJ, Olefsky JM, Nyce MR, Considine RV, Caro JF. Effect of troglitazone on leptin production, Di­abetes, 45, 1276-1278, 1996.

79. Sohda T, Momose Y, Meguro K, Kawarnatsu Y, Su­giyarna Y, Ikeda H. Synthesis and hypoglycemic ac­ti vity of 5-[ 4-(pyridylalkoxy )benzyl ]-2,4-thiazolidine­diones, Arzneim. Forsch./Drug Res., 40(1), 37-42, 1990.

80. Sohda T, Meguro K, Kawamatsu Y. Studies on an­tidiabetic agents. IV. Synthesis and activity of the rnetabolites of 5-[4-(l -rnethylcyclohexylmethoxy) benzyl]-2, 4-thiazolidinedione (ciglitazone), Chem. Pharm. Bııll., 32(6), 2267-2278, 1984 ..

81. Yoshida K, Torii H, Sugiyama Y, Fujita T, Tanayama S. Rat-plasrna metabolites of ciglitazone, a new an­tidiabetic agent, Xenobiotica., 14(3), 249-257, 1984.

82. De Nanteuil G, Herve Y, Duhault ), Espinal ), Bo­ulanger M, Ravel D. Euglycaemic and biological ac­tivies of novel thiazolidine-2,4-dione derivatives, Arzneim. Forsch./Drug Res., 45(2), 1176-1181, 1995.

83. Zask A, Jirkovsky !, Nowicki JW, McCaleb ML. Synthesis and antihyperglycemic activity of novel 5-(naphthalenylsulfonyl) • 2,4 · thiazolidinediones, ]. Med. Chem., 33(5), 1418-1423, 1990.

84. Bozdağ-Dündar, O. Antidiyabetik Etkili Yeni Bazı Kimyasal Bileşikler üzerinde Araştırmalar, Doktora tezi, Ankara, 1998

85. Kees KL, Srnith TM, McCaleb ML, Prozialeck DH, Cheeseman RS, Christos TE, Patt WC, Steiner KE. Perfluorocarbon-based antidiabetic agents, ]. Med. Chem., 35(5), 944-953, 1992.

86. Ellingboe )W, Alessi TR, Dolak TM, Nguyen T, Tomer JD, Guzzo F, Bagli JF, McCaleb ML. An· tihyperglycemic activity of novel substituted 3H-1, 2, 3, 5-oxathiadiazole 2-oxides, ]. Med. Chem., 35(7), 1176-1183, 1992.

87. Ellingboe JW, Lombarda LJ, Alessi TR, Nguyen T, Guzzo F, Guinosso CJ, Bullington J, Browne ENC, Bagli JF, Wrenn ), Steiner K, McCaleb ML. An­tihyperglycernic activity of novel naphthalenyl 3H-l, 2, 3, 5-oxathiadiazole 2-oxides,]. Med. Chem., 36(17), 2485-2493, 1993.

88. Schnur RC, Morville M. Improved glucose tolerance in rats treated with oxazolidinediones, J Med. Chem., 29(5), 770-778, 1986.

89. Hulin B, Newton LS, Lewis DM, Genereux PE, Gibbs EM, Clark DA. Hypoglycernic activity of a series of a-alkylthio and a-alkoxy carboxylic acids related to ciglitazone,]. Med. Chem., 39(20), 3897-3907, 1996.

90. Dow RL, Bechle BM, Chou TT, Clark DA, Hulin B, Stevenson RW. Benzyloxazolidine-2, 4-diones as po­leni hypoglycernic agents,]. Med. Chem., 34(5), 1538-1544, 1991.

91. Buckle DR, Cantello BCC, Cawthorne MA, Coyle PJ, Dean DK, Faller A, Haigh D, Hindley RM, jefcott Lj, Lister CA, Pinto IL, Rami HK, Srnith DG, Srnith SA. Non thiazolidinedione antihyperglycaemic agents. 2: ~­carbon substituted j}-phenylpropanoic acids, Bioorg. Med. Chem.Lett., 6(17), 2127-2130, 1996.

92. Kletzien RF, Clarke SD, Ulrich RG. Enhancernent of adipocyte differentiation by aİl insulin-sensitizing agent, Mal. Pharmacol.,41, 393-398, 1992.

93. Sohda T, lkeda H, Meguro K. Studies on antidiabetic agents. XII. Synthesis and activity of the metabolites of ( ±)-5-[p-[2-(5-ethyl-2-pyrid yl)ethoxy ]benzyl ]· 2, 4-thiazolidinedione (pioglitazone), Chem. Pharm. BulL, 43(12), 2168-2172, 1995.

94. Johnson RA, Marshall VP, Li GP, Sih JC, Cialdella )!, Liggett WF, Nidy EG. Microbiological N­deoxygenation and C-oxygenation of pioglitazone­N-oxide in a single fermentation, ]ournal of An­tibiotics., 49(8), 788-793, 1996.

95. Tanis SP, Parker TT, Colca JR, Fisher RM, Kletzien RF. Synthesis and biological activity of metabolites of the antidiabetic, antihyperglycemic agent pi­oglitazone, f. Med. Chem., 39(26), 5053-5063, 1996.

96. Kiyota Y, Kondo T, Maeshiba Y, Hashirnoto A, Yarnashita K, Yoshirnura Y, Motohashi M, Tanayarna S. Studies on the metabolism of the new antidiabetic agent pioglitazone, Arzneim.-Forsch./Drug Res.,47(1), 22-28, 1997.

97. Kawai K, Tokui YK, Odaka T, Tsuruta F, Kazui M, lwabuchi H, Nakarnura T, Kinoshita T, Ikeda T, Yos­hioka T, Komai T, Nakamura Ki. Disposition and me­tabolism of the new oral antidiabetic drug trog­litazone in rats, mice and dogs, Arzneim.-Forsch./ Drug Res., 47(1), 356-368, 1997.

98. Fouda HG, Lukaszewicz J, Clark DA, Hulin B. Me· tabolism of a new thiazolidinedione hypoglycemic agent CP-68, 722 in rat: metabolite identification by gas chromatography rnass spectrornetry, Xe­nobiotica., 21(7), 925-934, 1991.

99. Yoshioka T, Aizawa Y, Fujita T, Nakarnura Ki, Sa­sahara K, Kuwano H, Kinoshita T, Horikoshi H. Stu­dies on hindered phenols and analogues. V. Synthe­sis, identification, and antidiabetic activity of the glucuronide of CS-045, Chem. Pharm. Bull., 39(8), 2124-2125, 1991.

100. Johnson MD,johnson MD, Campbell LK, Carnpbell RK. Troglitazone:review and assessrnent of its role in the treatrnent of patients with impaired glucose to­lerance and diabetes rnellitus, Ann. Pharmacother., 32(3), 337-348, 1998.

1

ıl

!i ıı;

.1

ı[ı I•

1

!f

33 'r 1ı