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リキッドバイオプシーの現在と未来
2019年3月9日がんゲノム医療 Young Summit
中村能章国⽴がん研究センター東病院消化管内科
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Agenda
リキッドバイオプシー総論
Circulating tumor DNA(ctDNA)とCell-free DNA(cfDNA)
ctDNA解析の臨床的有用性
リキッドバイオプシーの未来
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Agenda
リキッドバイオプシー総論
Circulating tumor DNA(ctDNA)とCell-free DNA(cfDNA)
ctDNA解析の臨床的有用性
リキッドバイオプシーの未来
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What is Liquid Biopsy?
Analysis of tumor material (for example, cells
or nucleic acids) obtained in a minimally
invasive or noninvasive manner through the
sampling of blood or other body fluids.
低侵襲又は非侵襲的に⾎液や体液を採取し
て得た腫瘍検体(例:細胞、核酸)の解析
Wan JCM, et al. Nat Rev Cancer. 2017.4
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Liquid Biopsy of Materials Other Than Blood
1. Wang Y, et al. Sci Transl Med. 2015.2. Imperiale TF, et al. N Engl J Med. 2014.5
唾液のHPV-DNA測定1 便のDNA検査(大腸がん早期発⾒)2
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Liquid Biopsy of Materials Other Than Blood
Patel KM, et al. Sci Rep. 2017.6
尿中ctDNA解析
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Liquid Biopsy of Materials Other Than Blood
Miller AM, et al. Nature. 2019.7
脳脊髄液ctDNA解析
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Materials of Liquid Biopsy
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腫瘍組織
Circulating Tumor Cells⾎中循環腫瘍細胞
Circulating Tumor DNA⾎中循環腫瘍DNA
Cell-free RNA⾎中循環遊離RNA
miRNAマイクロRNA
Extracellular vesicles 細胞外小胞
Tissue biopsy Liquid biopsy
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セントラルドグマ
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転写DNAからRNAに塩基配列をコピー
翻訳RNAの塩基配列をアミノ酸配列に読み換え
DNA
mRNA
アミノ酸(タンパク)
ヒト試料の解析は基本的にDNA、RNA、タンパクのいずれかが対象
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Comparison of Analytes
Heitzer E, et al. Nat Rev Genet. 201810
DNA ◯ ◯ ◯ ◯ X X
RNA ◯ ◯ X ◯ ◯ ◯
タンパク ◯ ◯ X ? X X
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Agenda
リキッドバイオプシー総論
Circulating tumor DNA(ctDNA)とCell-free DNA(cfDNA)
ctDNA解析の臨床的有用性
リキッドバイオプシーの未来
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Circulating Tumor DNA (ctDNA)
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アポトーシスやネクローシスを通じて⾎中に流出した
腫瘍由来のDNA
⾎漿又は⾎清に存在
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ctDNA and cfDNA
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Cell-free DNA (cfDNA):⾎中に遊離しているDNA
腫瘍由来のDNA(ctDNA)
⾎球由来のDNA
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ctDNA/cfDNAの特徴
⻑さ:150〜200 bp(base pair: 塩基対)
半減期:1時間以下(腫瘍マーカーは数日〜数週)
量:10〜15 ng / mL
サンプル:⾎漿がベター(⾎清は分離過程で凝固が生じる際に⽩⾎球の
破砕も起こり、結果として⾎球由来のDNAが増加する)
採⾎管:EDTA(抗凝固剤)管が基本
cfDNA用のStreck tubeが最近では用いられることが多い
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Nucleosome-guided Fragmentation Pattern of cfDNA
Lo YMD, et al. Sci Transl Med. 2010.15
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cfDNA用採⾎管
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Streck tube Cell-Free DNA Collection Tube(Roche Diagnostics)
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Sequencing of cfDNA during Pregnancy
Bianchi DW, et al. N Engl J Med. 2018.17
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ctDNA解析
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cfDNA解析
ctDNA
腫瘍組織解析
Tumor DNA
ctDNA解析には検出感度が高い検査が必要!!
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検査系の検出感度
Corcoran RB, et al. N Engl J Med. 2018.19
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代表的なctDNAアッセイ
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解析法 アッセイ 対象遺伝⼦ 企業 備考
PCRベース
Cobas EGFR変異検出キット
EGFR遺伝⼦変異(T790M含む)
ロシュ・ダイアグノスティックス
日本・米国で承認
OncoBEAM RAS遺伝⼦変異 シスメックス 欧州で承認
NGSベース
Guardant360 73遺伝⼦ Guardant HealthGOZILA試験で使用
FDA迅速審査プログラム
Foundation Medicine 70遺伝⼦ FoundationOne Liquid
MONSTAR試験で使用FDA迅速審査プログラム
MSIも測定可能
PlasmaSELECT-R64 64遺伝⼦Personal Genome
Diagnostics
FDA迅速審査プログラムMSIも測定可能
myRisk 35遺伝⼦ Myriad 生殖細胞系列変異を測定
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Agenda
リキッドバイオプシー総論
Circulating tumor DNA(ctDNA)とCell-free DNA(cfDNA)
ctDNA解析の臨床的有用性
リキッドバイオプシーの未来
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がんゲノム医療
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原因遺伝子 治療薬
腫瘍組織解析 ctDNA解析?
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ctDNA解析の利点
結果の返却が早い(Turn-around-timeが短い):素早い治療
選択に繋がる
低侵襲・低コスト(?):繰り返し測定が可能
腫瘍の全体像を評価できる:真の標的遺伝⼦異常を同定で
きる(?)
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繰り返し測定?|Clonal Evolution
Siravegna G, et al. Nat Rev Clin Oncol. 2017.24
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代表的なClonal Evolution
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がん種 治療 獲得遺伝⼦異常
肺がん EGFR-TKI EGFR T790M変異
乳がん アロマターゼ阻害薬 ESR1変異
大腸がん 抗EGFR抗体薬KRAS変異MET増幅EGFR ECD変異
NTRK融合遺伝⼦固形腫瘍 Entrectinib NTRK1変異
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抗EGFR抗体薬中の獲得KRAS変異
Siravegna G, et al. Nat Med. 2015.26
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ctDNA解析の利点
結果の返却が早い(Turn-around-timeが短い):素早い治療
選択に繋がる
低侵襲・低コスト(?):繰り返し測定が可能
腫瘍の全体像を評価できる:真の標的遺伝⼦異常を同定で
きる(?)
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ctDNA解析の臨床的有用性を前向きに証明した試験はない!
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GOZILA Study |進⾏消化器がん2000例を対象としたctDNAスクリーニング
28
CRC cohort, N = 1,000No history of anti-EGFR, N = 500
Refractory to anti-EGFR, N = 500
GOZILA Study
Non-CRC cohort, N = 1,000Gastric cancer, N = 300
Esophageal cancer, N = 150
Hepatocellular carcinoma, N = 100
Biliary tract cancer, N = 150
Pancreatic cancer, N = 100
Neuroendocrine tumor/carcinoma, N = 50
GIST, N = 100
Others, N = 50
ctDNA analysis
(Guardant360)
SCRUM-Japan GI-SCREEN
Nationwide GenomeScreening Project
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Rapid Turn Around Time
29
Guardant360blood 20mL
Reporting results
Median time intervals from blood collection to reporting: 8 days
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ctDNA解析の臨床的有用性を検証する試験
30
トラスツズマブ
8 mg/kg followed by 6 mg/kg+
ペルツズマブ
840 mg followed by 420 mgQ3W until PD
治癒切除不能な進⾏・再発の結腸・直腸がん
組織検査でRAS野生型
抗体EGFR抗体薬を含む標準治療に不応・不耐
組織検査でHER2陽性
かつ/または
ctDNA解析でHER2増幅かつRAS野生型Natural history follow-up
Not meeteligibilitycriteria
適格規準
Meeteligibility criteria
予定症例数:組織・ctDNAそれぞれのグループで25例主要評価項目:
Confirmed objective response rate in HER2 positive in tissue
Confirmed objective response rate in HER2 positive in ctDNA
TRIUMPH StudyTRastuzumab combIned with pertuzUMab in Patients with HER2 positive mCRC
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GOZILAプロジェクト
31
CRC cohort, N = 1,500Before anti-EGFR, N = 500
Refractory to anti-EGFR, N = 500
HER2 Positive
BRAF V600E MT
BRAF Non-V600E MT
MET Amplification*
Any FGFR alteration**
Trastuzumab + Pertuzumab(TRIUMPH)
Eribulin (BRAVERY)
MET-targeted Tx(METBEIGE)
FGFR-targeted Tx
GOZILA ProjectGuardant Originates in Zipangu Liquid
biopsy Arrival
Nationwide GenomeScreening Project
Non-CRC cohort, N = 1,500 Gastric cancer, N = 300
Esophageal cancer, N = 150
Hepatocellular carcinoma, N = 100
Biliary tract cancer, N = 150
Pancreatic cancer, N = 100
Neuroendocrine tumor/carcinoma, N = 50
GIST, N = 100
Others, N = 50
ctDNA analysis
ctDNA analysis
Nivolumab(TMB-H basket)
SCRUM-Japan GI-SCREEN26 sites
bTMB-High Cancer
Binimetinib+ Encorafenib + Cetuximab (BIG BANG)
Any HER2 alteration** HER2-targeted Tx
CRC Only
Non-GI Cancer cohort, N = 1,000
Pan Cancer
HER2 Positive* HER2-targeted Tx
All WT**Re-challenge with anti-EGFR
mAb
Tumor-agnostic approach
Organ-Specific approach
ROS1 alteration** ROS1-targeted Tx
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MONSTAR-SCREEN(次期SCRUM-Japanの取り組み)
32
![Page 33: 2019年3月9日がんゲノム医療 Young Summit - NCC...1 リキッドバイオプシーの現在と未来 2019年3月9日がんゲノム医療Young Summit 中村能章 国 がん研究センター東病院消化管内科](https://reader030.vdocuments.mx/reader030/viewer/2022040821/5e6a8c0de7fd5f19d55d5050/html5/thumbnails/33.jpg)
Agenda
リキッドバイオプシー総論
Circulating tumor DNA(ctDNA)とCell-free DNA(cfDNA)
ctDNA解析の臨床的有用性
リキッドバイオプシーの未来
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![Page 34: 2019年3月9日がんゲノム医療 Young Summit - NCC...1 リキッドバイオプシーの現在と未来 2019年3月9日がんゲノム医療Young Summit 中村能章 国 がん研究センター東病院消化管内科](https://reader030.vdocuments.mx/reader030/viewer/2022040821/5e6a8c0de7fd5f19d55d5050/html5/thumbnails/34.jpg)
ctDNA解析の利点
低侵襲・低コスト(?):繰り返し測定が可能
結果の返却が早い(Turn-around-timeが短い):素早い治療
選択に繋がる
腫瘍の全体像を評価できる:真の標的遺伝⼦異常を同定で
きる(?)
⾎中のがんの痕跡を捉えることができる
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![Page 35: 2019年3月9日がんゲノム医療 Young Summit - NCC...1 リキッドバイオプシーの現在と未来 2019年3月9日がんゲノム医療Young Summit 中村能章 国 がん研究センター東病院消化管内科](https://reader030.vdocuments.mx/reader030/viewer/2022040821/5e6a8c0de7fd5f19d55d5050/html5/thumbnails/35.jpg)
Applications of Liquid Biopsy
Wan JCM, et al. Nat Rev Cancer. 2017.35
残存腫瘍の検出予後予測早期発⾒
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リキッドバイオプシー市場の予測(2020年)
Sourse: JP Morganhttps://medtech.pharmaintelligence.informa.com/MT103794/Liquid-Biopsy-In-Oncology-An-Increasingly-Crowded-Landscape36
近い将来、早期診断(Screening)がリ
キッドバイオプシーで最大の市場にな
る可能性が高い
早期がん患者の⾎液検体を用いた
validationと前向きの検証試験を進める
必要がある
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再発予測の有用性検証
Corcoran RB, et al. N Engl J Med 2018.37
術後ctDNA陰性→経過観察のみ
術後ctDNA陽性→術後補助化学療法
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Stage II大腸がん(Safe-SeqS法)
Tie J, et al. Sci Transl Med. 2016.38
0 12 24 36 48 600
20
40
60
80
100
Time from Surgery (months)
Pe
rce
nta
ge
Re
cu
rre
nc
e-F
ree
Recurrence-Free Survival(Patients not treated with chemotherapy)
n Events 3-yr RFS
ctDNA Negative 164 16 90%
ctDNA Positive 14 11 0%
HR: 18 (95% CI: 7.9–40), p < 0.001
術後経過観察例178例での検討: ctDNA陽性群は全例再発
手術後4週の⾎液検査
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再発予測の有用性検証の⼀例
39
計画中の臨床試験
Curative Surgery
Curatively resected high-risk stage II or
low-risk stage III*non-MSI-H colon cancer
PS 0-1
Analysis of
ctDNA+
Control armCAPOX 4 cycles
Experimental armNo chemotherapy
Follow-up of each patient (for 7 years
from the last patient
registration)
Control armCAPOX 4 cycles
Experimental armCAPOXIRI
8 cycles
Within 5 weeks Within 3 weeks Within 2 weeks
Negative
Positive
Non-inferiority designcollaborated with IDEA
Superiority design
R
R
Number of sites: 100 institutions in Japan Primary endpoint: Disease-free survival Sample size: 2,000 Funds: the JFMC Funds
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リキッドバイオプシーによる早期発⾒
1. Cohen JD, et al. Science. 2018.; 2. Shen SY, et al. Nature. 2018.; 3. Yokoi A, et al. Nature Commun. 2018.40
DNAメチル化2 エクソソーム3ctDNA+タンパク1
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Various Liquid Biopsy Analytes
Heitzer E, et al. Nat Rev Genet. 201841
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Thank You For Your Kind Attention!!
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GOZILA Overview
44
Oncomine Comprehensive Assay
Profiling molecular abnormalities
Assess clonal evolutionGuardant360
Systemic chemotherapy
CRC refractory to anti-EGFR cohort
Anti-EGFR therapy Clinical trial
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ctDNA-positive variants Tissue-positive variants
118255 23
Acquiredalterations
RAS WT refractory to anti-EGFR Tx, N = 70
Primaryalterations