2016 dhqg yhhn dvpx 72016 new

6/13/2014

1

13 June 2014

Nguyễn Công Đức, Đơn vị PET-CT và Cyclotron, Bệnh viện Chợ RẫyLò Phản ứng Hạt nhân ĐÀ LẠT

ĐỒNG VỊ VÀ DƯỢC CHẤT PHÓNG XẠTRONG Y HỌC HẠT NHÂN

VÀ VẤN ĐỀ ĐẢM BẢO CHẤT LƯỢNG TRONG SỬ DỤNG

Lớp Y 2010 của Khoa Y- ĐHQG. TP. Hồ Chí Minh, Tháng 7/2014

• Sản xuấtĐồng vịphóng xạ từ lò phảnứng hạt nhân.

• Sản xuất Đồng vị phóng xạ từ máy gia tốc.

• Đồng vị phóng xạ từ máy phát đồng vị.

ĐỒNG VỊ VÀ DƯỢC CHẤT PHÓNG XẠ TRONG Y HỌC HẠT NHÂN





VIỆN NGHIÊN CỨU HẠT NHÂN ĐÀ LẠT

“Trung tâm khoa học công nghệ hạtnhân Việt Nam” trong tương lai sẽgóp phần vào việc cung cấp các

đồng vị và dược chất phóng xạ choy tế.

http://www.tiasang.com.vn/Default.aspx?tabid=110&News=4876&CategoryID=36

Năm 1958, chính quyền miền Nam thành lập Nguyên tử lực cuộc và đến năm 1961 cơ sở nghiên cứu khoa học và kỹ thuật hạt nhân được thành lập mang tên Trung tâm Nghiên cứu Nguyên tử Đà Lạt.

Công trình được khởi công xây dựng từ tháng 4-1961 và được hoàn thành vào tháng 12-1962.

Lò phản ứng hạt nhân Đà Lạt là loại lò phản ứng nghiên cứu TRIGA - MARK II của hãng General Atomic, có công suất danh định là 250 kW.

Lò hạt nhân DLR - I (Dalat Reactor - I) là lò hạt nhân đầu tiên ở Đông Nam Á đã đạt trạng thái “tới hạn” vào lúc 12 giờ 40 phút ngày 26-2-1963 và chính thức đi vào hoạt động theo công suất danh định từ ngày 3-3-1963.

Trước thời điểm Đà Lạt được giải phóng, Mỹ đã tiến hành thu hồi các thanh nhiên liệu (235U) của lò phản ứng và mang về Mỹ.

Sau ngày miền Nam được giải phóng, Viện Nghiên cứu Hạt nhân Đà Lạt được thành lập trên cơ sở tiếp quản Trung tâm Nghiên cứu Nguyên tử.

Năm 1979, theo thỏa thuận hợp tác giữa Liên Xô và Việt Nam, thiết kế kỹ thuật khôi phục và mở rộng lò phản ứng hạt nhân Đà Lạt được các chuyên gia Liên Xô thực hiện và được phê duyệt. Công trình khôi phục và nâng công suất lò phản ứng được tiến hành trong hai năm 1982 - 1983.

Ngày 20-3-1984 lò phản ứng hạt nhân Đà Lạt chính thức hoạt động với công suất danh định 500 kW.

VIỆN NGHIÊN CỨU HẠT NHÂN ĐÀ LẠT

13 June 2014 Nguyễn Công Đức, PET-CT và Cyclotron, Bệnh viện Chợ Rẫy

LÒ PHẢN ỨNG HẠT NHÂN ĐÀ LẠT

6/13/2014

2

Hot cell sản xuất 131I (Na131I)Viện Nghiên cứu Hạt nhân Đà lạt

Sản phẩm của Viện Nghiên cứu hạt nhân Đa lạt


6/13/2014

3





14

Bệnh viện Chợ rẫy: Máy Gia tốc Eclipse 11 MeVvà máy PET/CT Biograph(Siemens)

Bệnh viện TW QĐ 108: Máygia tốc 30 MeV (IBA) và MáyPET/CT Discovery STE (GE)

Bệnh Viện Việt Đức: Máy PET/CT Discovery STE (GE)

Bệnh viện Bạch Mai: Máy PET/CT (Siemens)

Viện KHKT Hạt nhân:Máy Gia tốcMINItrace, (GE)

Bệnh viện 175: Máy PET/CT (Philips)

BV Đà nẵng:trang bị máy gia tốc13 MeV (Korea) + máy PET/CT

BV Kiên Giang:trang bị máy giatốc 18 MeV (IBA) + máy PET/CT

BV TW Huế:trang bị máy giatốc + máy PET/CT

Bệnh viện 115: Máy PET/CT (Siemens)

Trung tâm chiếu xạ Hà nội. Kotron 13 (13 MeV )(Korea)

* : Số lượng máy PET/CT và Cyclotron đang trong kế hoạch lắp đặt.

Máy PET/CT va máy gia tốctại Việt nam

Số lượng máyPET/CT

Sô lượng máy Gia tốc vòng

Cơ sơ Y tê có máy gia tốc

Máy gia tốcngoài Cơ sơ Y tê

2009 4 2 1

2010

2011 1

2012 1

2013 (2)* (3)* (1)*

2014

Tổng sô (đến 12/2013)

6 + (2)* 2 + (3)* 1 + (1)*

Máy gia tốc Cyclone® 18/9 IBA, Bỉ.(Proton 18 MeV/deuteron 9 MeV).

Máy gia tốc Cyclone® 30 (30 MeV) IBA, Bỉ.

Máy gia tốc Kotron 13.KIRAMS, Korea. (13 MeV).

Máy gia tốc PETtrace. GE Healthcare.

(Proton 16,5MeV/deuteron 8,4MeV).

Máy gia tốc MINItrace.GE Healthcare. USA. (9,6 MeV)

Máy gia tốc Eclipse HP.Siemens. USA. (11 MeV)

Các loại máy gia tốc sản xuấtcác đồng vị phóng xạ phát positron.

Viện Khoa học và Kỹ thuậthạt nhân (Bệnh viện Việt Đức).

Bệnh viện Đà nẵng,…Cyclone® 30 ST

Bệnh viện TW QĐ 108

Bệnh viện Chợ rẫy

16

ĐƠN VỊ PET – CT VÀ CYCLOTRON

BỆNH VIỆN CHỢ RẪYBệnh viện Chợ rẫy là cơ sở đầu tiên tại Việt namtrang bị một hệ thống đồng bộ gồm: • Máy gia tốc vòng Eclipse HP, • Phòng thí nghiệm Sản xuất và Kiểm tra chất

lượng hoàn chỉnh để sản xuất dược chất phóngxạ [18F]FDG và các đồng vị khác như 11C, 13N và15O.

• Máy cắt lớp điện toán phát dương điện tửPET-CT Biograph. (PET - Positron EmmissionTomography).

Ngày 04/3/2009 bệnh nhân đầu tiên tiêm18F-FDG.Ngày 15/3/2009 khánh thành Đơn vị PET-CT. 18

Sơ đồ Bệnh viện Chợ rẫy

6/13/2014

4


Sơ đồ Trung tâm PET•CT - Máy Gia tốc

Diện tích: 620 m2

20

• Năng lượng : 11 MeV

• Hệ RF : 4 Dees

• Nguồn Ion : PenningIon Gauge

• Số thân bia : 4

• Khả năng Chùm tia kép.

• Dòng bia cực đại:

- 60 A (x 2 = 120 A)

- Work in Progress 80A

Máy gia tốc CYCLOTRON - Eclipse HP

21

MIP1-1P

BBS2-V BBS2-O

MIP1-1P-A-1390 LAF

BBS2-V

Autoclave

HỆ THỐNG HOTCELL (COMECER)

11C-Cyanate11C-Acetate 18F-Dopa

18F-FDG

Hệ Phân chia 18F-FDG

GC

TLC

Tổng hợp FDG

Bắn phá hạt nhân

SẢN XUẤT ĐỒNG VỊ PHÓNG XẠ

Kết quả Chất lượng

23

Máy PET/CT Biograph TruePoint





6/13/2014

5


MÁY PHÁT ĐỒNG VỊ PHÓNG XẠ 99Mo-99mTc

MỘT VÀI ĐỊNH NGHĨA VÀ KHÁI NIỆM

• Dược chất phóng xạ• (Radiopharmaceutical)

• Hoạt độ phóng xạ• (Radioactivity)

• Độ tinh khiết hóa phóng xạ(Radiochemical purity)

• Độ tinh khiết hạt nhân phóng xạ(Radionuclidic purity)


Dược chất phóng xạ (Radiopharmaceutical):Khoản 15, Điều 2, Chương 1, Luật Dược 2005, định nghĩa:

Thuốc phóng xạ là thuốc có chứa một hoặc nhiều chất phóng xạ, dùng để chẩn đoán hay điều trị bệnh.

Fundamentals of Nuclear Pharmacy. Sixth Edition:

Dược chất phóng xạ là một hợp chất phóng xạ được sửdụng để chẩn đoán và điều trị bệnh cho người.

Dược điển Châu Âu định nghĩa:

Dược chất phóng xạ là bất kỳ sản phẩm thuốc nào, khi đãsẵn sàng sử dụng, có chứa một hoặc nhiều hạt nhânphóng xạ được tính đến cho mục đích làm thuốc.

Bởi vì dược chất phóng xạ được dùng cho con người, chúng phải là vô trùngvà không chứa chất gây sốt, và phải trải qua tất cả các biện pháp kiểm tra chấtlượng như được yêu cầu đối với một thuốc thông thường. Một thuốc phóng xạ cóthể là một nguyên tố phóng xạ chẳng hạn như 133Xe, hoặc một hợp chất đánh dấunhư các protein được iốt hóa với 131I và các hợp chất đánh dấu với 99mTc.

Một điểm quan tâm khác nữa là sự khác biệt giữa chất phóng xạ(radiochemicals) và dược chất phóng xạ (radiopharmaceuticals). Chất phóng xạkhông thể sử dụng cho con người do có thể thiếu sự vô trùng và tính không chứachất gây sốt. Mặt khác, dược chất phóng xạ là vô trùng và không chứa chất gây sốtvà có thểđược sửdụng cho người một cách an toàn.

Thuốc phóng xạ có hai thành phần: hạt nhân phóng xạ và dược phẩm. Tínhhữu dụng của dược chất phóng xạ được quyết định bởi các đặc tính của hai thành phần này.

Radiopharmaceuticals …Definition of a Radiopharmaceutical.

A radiopharmaceutical is a radioactive compound used for the diagnosis and therapeutic treatment of human diseases. In nuclear medicine nearly 95% of the radiopharmaceuticals are used for diagnostic purposes, while the rest are

used for therapeutic treatment. Radiopharmaceuticals usually have minimal pharmacologic effect, because in most cases they are used in tracer quantities. Therapeutic radiopharmaceuticals can cause tissue damage by radiation.

Because they are administered to humans, they should be sterile and pyrogen free, and should undergo all quality control measures required of a conventional drug. A radiopharmaceutical may be a radioactive element such as 133Xe, or a labeled compound such as 131I-iodinated proteins and 99mTc labeled compounds.Although the term radiopharmaceutical is most commonly used, other terms such as radiotracer, radiodiagnostic agent, and tracer have been used by various groups. We shall use the term radiopharmaceutical throughout, although the term radiotracer or tracer will be used occasionally.

Another point of interest is the difference between radiochemicals and radiopharmaceuticals. The former are not usable for administration to humans due to the possible lack of sterility and nonpyrogenicity. On the other hand, radiopharmaceuticals are sterile and nonpyrogenic and can be administered safely to humans.A radiopharmaceutical has two components: a radionuclide and a pharmaceutical. The usefulness of a radiopharmaceutical is dictated by the characteristics of these two components.

“Hoạt độ phóng xạ” được định nghĩa trong Dượcđiển Anh (British Pharmacopoeia) như sau:

“Số các phân rã hạt nhân trên 1 đơn vị thời giantrong một lượng chất phóng xạ đã cho”.

Hoạt độ phóng xạ được tính bằng các đơn vị củaBecquerel (Bq), tương đương với tỉ lệ phân rã trungbình trên giây (disintegration per second - dps). Bq là 1 đơn vị nhỏ và không thuận tiện và vì thế các bội

số kBq (103 Bq), MBq (106 Bq) và GBq (109 Bq), đượcsử dụng trong thực tế.

Đơn vị cũ Curie (1 Ci = 37 GBq) và các ước số của nónhư mCi (1 mCi = 37 MBq) và Ci (1 Ci = 37 kBq) hiệnvẫn còn được sử dụng ở Mỹ và nhiều nước khác.

Hoạt độ phóng xạ (Radioactivity) Độ tinh khiết hóa phóng xạ• Độ tinh khiết hóa phóng xạ (Radiochemical purity):

là tỉ số giữa hoạt độ phóng xạ của hạt nhân phóng xạ liên quan hiệndiện trong chế phẩm dược phóng xạ dưới dạng hóa học được nói đếnso với tổng hoạt độ phóng xạ của hạt nhân đó hiện diện trong chếphẩm dược phóng xạ, biểu thị dưới dạng phần trăm.

Hay nói khác đi, độ tinh khiết hóa phóng xạ có thể được xác định như một tỉ lệ củatổng hoạt độ trong mẫu kết hợp với các dạng đánh dấu phóng xạ mong muốn.

• Đối với hầu hết các dược chất phóng xạ chẩn đoán, người ta mong muốn một độsạch trên 95%, bởi vì các bẩn hóa phóng xạ chắc chắn là sẽ có sự phân bố sinh họckhác nhau và có thể sẽ làm sai lệch hình ảnh ghi nhận được và vì thế làm mất tácdụng chẩn đoán lâm sàng khi dựa vào các hình ảnh này.

• Độ tinh khiết hóa phóng xạ của các dược chất được ghi trong Dược điển Anh thayđổi từ 98% cho tới 90%, nhưng hầu hết là có mức tối thiểu là 95%.

• Việc xác định độ tinh khiết hóa phóng xạ (hay là hiệu suất đánh dấu) được tiến hànhtrong tất cả các bộ phận dược phóng xạ, hoặc là để kiểm tra chất lượng công thứcchuẩn của kit hoặc là để thiết lập các chuẩn cho việc điều chế tại chổ. Vài dạng kỹthuật tách chiết hóa lý phải được sử dụng để tách các dạng phóng xạ khác nhautrong mẫu trước khi đo hoạt độ phóng xạ của chúng và tiếp theo là tính toán tỉ lệ củachúng trong mẫu.

6/13/2014

6

Độ tinh khiết hạt nhân phóng xạ

Thuật ngữ “độ tinh khiết hạt nhân phóng xạ,(Radionuclidic purity)” được định nghĩa như sau:

là tỉ số giữa hoạt độ phóng xạ của hạt nhânphóng xạ liên quan so với tổng hoạt độ phóng xạcủa chế phẩm dược phóng xạ, biểu thị dưới dạngphần trăm.

Nguyên tắc phải kiểm tra các bẩn hạt nhân phóng xạlà để bảo vệ bệnh nhân khỏi phải chịu bức xạ khôngcần thiết. Cần phải chú ý chặt chẽ vào các giới hạn của các hạt nhân phát alpha và các hạt nhân có thờigian bán hủy vật lý dài đưa đến thời gian bán hủysinh học dài.


• Các đồng vị phóng xạ sử dụng trong chẩn đoán:• Trong SPECT (-emitters, 100-250 keV)• Trong PET (Các hạt nhân phát +)

• Các đồng vị phóng xạ sử dụng trongđiều trị:• Các đồng vị phóng xạ phát tia bêta (-) dùng điều trị bệnh.

CÁC ĐỒNG VỊ PHÓNG XẠ ĐƯỢC SỬ DỤNG TRONG Y HỌC


• Các đồng vị phóng xạ sử dụng trong chẩn đoán:• Trong SPECT (-emitters, 100-250 keV)

• Các đồng vị phóng xạ sử dụng trongđiều trị:• Các đồng vị phóng xạ phát tia bêta (-) dùng điều trị bệnh.

PHẦN I:Các đồng vị phóng xạ sản xuất từ

LÒ PHẢN ỨNG HẠT NHÂN.

Part 2: Radiation Physics

34

Nhận diện một đồng vị

Các loại phản ứng hạt nhân


Một số phản ứng chính được sử dụng cho sản xuất đồng vị phóng xạ ở lò phản ứng hạt nhân như sau:

1- Phản ứng (n,):Hầu hết các đồng vị phóng xạ được sản xuất từ lò phản ứng hạt nhân là những sản phẩm của phản ứng (n,) này, là phản ứng của neutron nhiệt (thermal neutron) là những neutron có năng lượng khoảng 0,025 eV ở nhiệt độ 20oC.

Ở đây, những sản phẩm là đồng vị của chính nguyên tố bia, và vì thế không thể tách về mặt hóa học. Do đó hoạt độ riêng bị hạn chế bởi thông lượng neutron của lò phản ứng.

barn) 0,11 ( γ Mo n Mo

barns) 370 ( γIr n Ir

barns) 36 ( γ Co n Co

9942

10

9842

19277

10

19177

6027

10

5927

2- Phản ứng (n,) β :

Trong vài trường hợp phản ứng (n,) tạo ra đồng vị có thời gian sống rất ngắn, sau đó sẽ phân rã bằng cách phát bêta để tạo ra đồng vị phóng xạ khác. Sản phẩm có thể được tách ra về mặt hóa học. Điều này giúp cho việc có thể thu được đồng vị có hoạt độ riêng cao hay là không có chất mang.

3- Phản ứng (n,p): Trong vài trường hợp việc hấp thụ neutron dẫn đến việc phát ra một proton. Phản ứng này ọi là phản ứng (n,p) thường được gây ra bởi neutron nhanh (năng lượng > 1MeV) có năng lượng nhiều hơn giá trị của hạt được xem như là năng lượng ngưỡng. Phản ứng như thế gọi là phản ứng ngưỡng.

Trong trường hợp này nhân sản phẩm có thể được tách ra khỏi bia về mặt hóa học, do đó thu được đồng vị có hoạt độ riêng rất cao.

•13 June 2014 Nguyễn Công Đức, PET-CT và Cyclotron, Bệnh viện Chợ Rẫy


I *Te

millibarn) 67 ( γ *Te n Te

13153

13152

13152

10

13052

millibarn) 165 ( p P n S

barns) 4,8 ( p Co n Ni11

3215

10

3216

11

5827

10

5828

6/13/2014

7

4- Phản ứng (n,α):

Phản ứng này cũng là phản ứng ngưỡng bởi vì các neutron có năng lượng cao hơn giá trị đặc biệt (giá trị ngưỡng) được hấp thụ bởi các hạt nhân và tạo ra một hạt alpha. Trong một vài trường hợp rất đặc biệt, phản ứng cũng được tạo ra bởi neutron nhiệt.

5- Phản ứng đa giai đoạn:

Có những đồng vị được tạo ra bởi quá trình nhiều giai đoạn.

186W(n,)187W(n,)188W



barns) 980 (σ He H n Li 42

31

10

63

6- Phản ứng phân hạch

Hạt nhân Uranium -235 (235U) cung cấp một chuỗi các đồng vị phóng xạ có ích.

Mỗi một phân hạch sẽ cung cấp hai mảnh phân hạch. Các sản phẩm phân hạch rơi vào hai nhóm xác định. Một nhóm nhẹ với các hạt nhân có số khối khoảng 95 và nhóm hạt nhân nặng với số khối khoảng 140.

Một vài sản phẩm phân hạch thực hiện những phân rã thành công tạo ra những sản phẩm phân rã và hình thành chuổi phân rã phân hạch.

Một vài sản phẩm phân hạch quan trọng được ứng dụng rất có ích là:

• Các sản phẩm phân hạch có đời sống ngắn:

• Các sản phẩm phân hạch có đời sống dài:



I, Mo 13153

9942

Sr, Pm, Cs 9038

14761

13755


Các đồng vị phóng xa sư dụng trong điều trị:

Các đồng vị phóng xa phát tia bêta (-):131I, 186Re, 188Re, 32P, 153Sm, 90Y,

165Dy, 166Ho,67Cu, 198Au, 169Er, 89Sr, 177Lu,...


STT

Đồng vị phóng xạ

Thời gian bán hủy vật lý (T1/2)

Năng lượng cực đại tia bêta (MeV) – Tần suất

Phản ứng hạt nhân (Điều chế chất phóng xạ)

1 90Y 2,67 d 2,28 (99,9%) 89Y(n,)90Y / 90Sr 90Y

2 188Re 16,9 h 2,119 (71,4%) 186W(2n,)188W 188Re

3 166Ho 26,8 h 1,854 (51%),1,773 (48%) 165Ho(n,)166Ho

4 32P 14,29 d 1,71 (100%) 32S(n,p)32P

5 89Sr 50,55 d 1,49 (99,9%) 88Sr(n,)89 Sr

6 186Re 3,77 d 1,07 (71%) 185Re(n,)186Re

7 153Sm 1,95 d 0,70 (44,1%) 152Sm(n,)153Sm

8 131I 8,04 d 0,606 (89,3%) 130Te(n,)131Te 131I

9 177Lu 6,73 d 0,497 (78,7%) 176Lu (n,)177Lu

10 67Cu 2,578 d 0,39 (57%) 68Zr(p,2n)67Cu

11 169Er 9,40 d 0,350 (55%) 168Er(n,)169Er

Các đồng vị phóng xạ sử dụng trong điều trị:Các đồng vị phóng xạ phát tia bêta (-):

13 June 2014 Nguyễn Công Đức, PET-CT và Cyclotron, Bệnh viện Chợ Rẫy 13 June 2014 Nguyễn Công Đức, PET-CT và Cyclotron, Bệnh viện Chợ Rẫy

6/13/2014

8




6/13/2014

9




Các hệ bao bọc xi ranh che chắn tia bêta làm bằng thủy tinh hữu cơ.


6/13/2014

10


PHẦN II:Các đồng vị phóng xạ sản xuất từ

MÁY GIA TỐC

• Sử dụng cho SPECT: (-emitters, 100-250 keV)123I, 201Tl, 67Ga, 81Rb/81mKr

• Sử dụng cho PET:(Các hạt nhân phát positron +)

11C, 13N, 15O, 18F,38K, 73Se, 75Br, 82Sr/82Rb, 68Ge/68Ga

Các đồng vị phóng xạ đượcsản xuất từ máy gia tốc hạt.

STT Bia chiếu xạ Phản ứnghạt nhân

Đồng vị phóngxạ cần điều chế

Thời gian bán rã củađồng vị phóng xạ

1 Pb-202 (làm giàu) 202Pb(p,2n)201Tl Tl-201 73,06 h

2 Zn-68 (tự nhiên) 68Zn(p,2n)67Ga Ga-67 78,2 h

3 Xe-124 (làm giàu) 124Xe(p,2n)123I I-123 13,13 h

4 Cd-112 (làm giàu) 112Cd(p,2n)111In In-111 2,8 d

5 O-18 (làm giàu) 18O(p,n)18F F-18 109,7 min

6 N-14 (tự nhiên) 14N(d,n)15O O-15 2,04 min

7 C-13 (làm giàu) 13C(p,n)13N N-13 9,97 min

8 N-14 (tự nhiên) 14N(p,)11C C-11 20,48 min

9 Kr-82 (làm giàu) 82Kr(p,2n)81Rb Rb-81/Kr-81m 4,6 h / 13 s

10 Zn-68( làm giàu) 68Zn(p,2p)67Cu Cu-67 61,8 h

11 Ga-69 (tự nhiên) 69Ga(p,2n)68Ge Ge-68/Ga-68 288 d / 68 min

12 Ni-58 (làm giàu)

Fe-56 (làm giàu)

58Ni(p,2p)57Co

56Fe(d,n)57Co

Co-57 270,9 d

13 W-186 (làm giàu) 186W(p,n)186Re Re-186 90,64 h

14 Bi-209 (tự nhiên) 209Bi(,2n)211At At-211 7,2 h

15 Au-197 (tự nhiên) 197Au(p,n)197Hg Hg-197 2,7 d

16 Os-192 (làm giàu) 192Os(,3n)193mPt Pt-193m 4,3 d

17 Cr-52 (làm giàu) 52Cr(3He,3n)52Fe Fe-52 8,27 h

18 Te-124 (tự nhiên) 124Te(p,n)124I I-124 4,18 d13 June 2014 Nguyễn Công Đức, PET-CT và Cyclotron, Bệnh viện Chợ Rẫy

Đồng vị

Sô liệu phân rãPhản ứng Hạt nhânHalf-life

Kiểu phân rã (%)

E+

Tia chính

(% abundance)

11C 20,4min+ (99,8)

EC(0,2)960

511(199,6) 14N(p,a)11B(p,n)

13N 9,97min+ (100)

1190511(200) 12C(d,n)

16O(p,)

15O 2,04min+ (99,9)

EC(0,1)1720

511(199,8) 14N(d,n)13N(p,n)

18F 109,7min+ (97)

EC(3)635

511(194) 20Ne(d,)18O(p,n)

76Br 16,1h+ (57)

EC(43)3900

511(14),559(74)

657(16),1854(15)

76Se(p,n)75As(3He,2n)

62Zn/62Cu 9,2h/9,7min+ (98)

EC(2)2930

511(196) 63Cu(p,2n)60Ni(,2n)

68Ge/68Ga 271d/68,3m+ (90)

EC(10)1900

511(180)

1077(3)

RbBr(p,sp)

82Sr/82Rb 25d/1,3min+ (96)

EC(4)3350

511(192)

776(13,4)

Mo(p,sp)

Tính chất hạt nhân của các đồng vị phóng xạ PET Các hạt nhân phóng xạ sử dụngđể tổng hợp các dược chất phóng xạ ghi hình PET.

Hạt nhânphóng xạ

Thờigianbán

phânrã

(T1/2)

Phát điện tử Phát photon

Phản ứng hạtnhân

Hoạt độphóng xạriêng tối

đa(TBq/µmol

)

Kiểuphân

rã

Nănglượng

cực đại, (MeV)

Nănglượngtrungbình

(MeV)

Xácsuất(%)

Kiểuphân

rã

Nănglượng(MeV)

Xác suất(%)

Carbon-11 (11C)

20,39 min β+ 0,9601 0,3856 99,76 0,511 199,5

14N(p,)11C11B(p,n)11C10B(d,n)11C

341 TBq/µmol

(9220 Ci/µmol)

Nitrogen-13 (13N)

9,96 min β+ 1,1985 0,4918 99,80 0,511 199,6

16O(p,)13N12C(d,n)13N

700 TBq/µmol

(18900 Ci/µmol)

Oxygen-15 (15O)

2,03 min β+ 1,7319 0,7352 99,9 0,511 199,8

14N(d,n)15O15N(p,n)15O16O(p,d)15O

3394 TBq/µmol

(91730 Ci/µmol)

Fluor-18 (18F)

109,7 min β+ 0,6335 0,2498 96,7 0,511 193,5

18O(p,n)18F16O(3He,p)18F20Ne(d,)18F

63,4 TBq/µmol

(1710 Ci/µmol)

13 June 2014 Nguyễn Công Đức, PET-CT và Cyclotron, Bệnh viện Chợ Rẫy 58

CÁC ĐỒNG VỊ PHÓNG XẠ SỬ DỤNG CHO PET

Đồng vị cầnđiều chê

Phản ứng hạt nhân

Bia chiếu xạ Dạng Hóa học

Thời gian bán rã vật lý

18F18O (p,n) 18F

18O (p,n) 18F

20Ne (d,) 18F

[18O]H2O

18O2

20Ne

[18F]F–

[18F]F2

109,7 min

15O14N (d,n) 15O

15N (p,n) 15O

14N2 (tự nhiên) [15O]O2 2,03 min

13N 16O (p,) 13N H2O+1mM EtOH [13N]NH3+ 9,96 min

11C 14N (p,) 11C 14N2 (tự nhiên) [11C]CO2 20,39 min

Phương trình kích hoạt chiếu xạ trên máy gia tốc

A : Hoạt độ (dps) i : Cường độ dòng (A)Na: Số Avogadro’s : Độ dày của bia

(6 x 1023/mol)yi : độ giàu đồng vị M: Vật liệu bia MW : hằng số phân rã t : thời gian chiếu xạ(E): tiết diện phản ứng S(E):Năng lượng dừngE2: năng lượng ban đầu E1: năng lượng cuối1-e-t : Hệ số bảo hòa

Các tham số quan trọng:Cường độ dòng (A), độ giàu đồng vị, tiết diện phản ứng,…

2

1)(

)()1(1024.6)( 18

E

E

tia dEES

Ee

M

yNidpsA

6/13/2014

11

13 June 2014 61

eclipse ST•Entry level system•Up to 8 Targets

eclipse RD•Research system•Up to 16 Targets

eclipse HP•High Production system•Up to 8 Targets

UPGRADE PATH

PET CYCLOTRONSMÁY GIA TỐC VÒNG SIEMENS

Bệnh viện 108 - Cyclone30:Tl-201, I-123, Ga-67 và các đồng vị phóng xạ PET

Bệnh viện Việt Đức - MINItrace 9,6 MeV (Bệnh viện Đà nẵng)Máy gia tốc Kotron 13 (13 MeV)


enp

e

e

e

e

OF

NO

CN

BC

101889

189

81577

158

71366

137

61155

116

Phân rã positron của các hạt nhân phóng xạ

Phân rã positron của các hạt nhân phóng xạ này được mô tả như sau:


Sự phân rã positron (β+) xảy ra trong các hạt nhân phóng xạ thiếu cácneutron, một positron được phát ra đồng thời với một neutrino electron (e). Cơ sở của sự phân rã positron (β+) là sự chuyển đổi một proton thành mộtneutron.

Phân rã positron và hủy cặp e+- e-

e

e

Đồng vị phóng xạ phát Positron

electrons

Sự hồi phục nănglượng của positron

Hủy cặp 511 keV511 keV

p+ n + e+ + e


6/13/2014

12

Các chất đánh dấu và dược chất phóng xạ sử dụng cho PETChất đánh dấu Tên hóa học Ứng dụng

Các chất đánh dấu với [15O] [15O]H2O nước [15O] Lưu lượng máu.

[15O]CO carbon monoxide [15O] Thể tích máu.

[15O]O2oxygen [15O] Sự tiêu thụ oxygen.

Các chất đánh dấu với [11C][11C]Acetate Acetate [11C] Sự chuyển hóa oxi hóa trong tim.[11C]Choline [N-methyl-11C](2-hydroxyethyl)

trimethylammoniumSự chuyển hóa Choline, Khối u.

[11C]Methionine Vận chuyển Amino acid, Khối u.

[11C]Metomidate O-[methyl-11C]-(R)-1-(1-phenethyl)-1H-imidazole-5-carboxylic acid methyl ester

Hoạt tính 11-hydroxylase trong mô vỏ thượng thận.

[11C]Palmitate Sự chuyển hóa acid béo trong tim.

[11C]Raclopride Các cơ quan cảm nhận Striatal dopamine D2 trong não.

[11C]PIB Chẩn đoán bệnh Alzheimer và sự hiện diện của mảng beta-amyloid.

Các chất đánh dấu với [18F][18F]FBPA 4-dihydroxyboryl-2-[18F]fluoro-L-phenylalanine Vận chuyển Amino acid, chất mang boron cho BNCT.

[18F]FDG 2-[18F]fluoro-2-deoxy-D-glucose ([18F]FDG) Sự chuyển hóa Glucose.

[18F]FDOPA 4,5-dihydroxy-2-[18F]fluoro-L-phenylalanine Thần kinh nội tiết, U não.

[18F]Fluoride Sodium [18F]fluoride Ghi hình xương.

[18F]FTHA 14(R,S)-[18F]fluoro-6-thia-heptadecanoic acid Chuyển hóa axit béo.

[18F]FLT 3'-Deoxy-3'-18F-fluorothymidine ([18F]FLT) Sự phát triển của tế bào ung thư.

[18F]FET O-(2-[18F]fluoroethyl)-L-tyrosine ([18F]FET) Chẩn đoán ung thư.

[18F]FES 16-[18F]fluoro-17β-Estradiol (16-[18F]FES) Ghi hình ung thư vú.

Các chất đánh dấu với [13N][13N]H3

Ammonia ([13N]H3) Lưu lượng máu.13N2

Nitrogen (13N2) Lưu lượng máu. 13 June 2014 Nguyễn Công Đức, PET-CT và Cyclotron, Bệnh viện Chợ Rẫy

Fluor-18Fluor-18 có thời gian bán rã vật lý là 109,7 phút, về cơ bản có 2loại bia được sử dụng trong máy gia tốc để sản xuất hai dạng hóahọc khác nhau của 18F.• Bia khí để sản xuất 18F dưới dạng khí fluor ái điện tử ([18F]F2),• Bia lỏng để sản xuất 18F dưới dạng ion florua ái nhân (18F–) vàđược sản xuất bởi phản ứng 18O(p,n)18F với bia là nước làmgiàu oxygen-18 H2

18O. Fluor-18 được sử dụng chủ yếu để tổnghợp 2-[18F]fluoro-2-deoxy-D-glucose ([18F]FDG) dùng chủ yếutrong ghi hình cho nhiều dạng của khối u, và hiện tại Na18Fcũng được sử dụng rộng rãi cho ghi hình xương.

68


18F-Fludeoxyglucose: 2-[18F]-fluoro-2-deoxy-D-glucose ([18F]FDG) làmột chất tương tự như đường glucose và là một dược phẩm phóng xạquan trọng được đánh dấu với một nguồn phát positron.Tiền chất là mannose triflate (1,3,4,6-Tetra-O-acetyl-2-O-trifluoromethanesulfonyl- beta -D-mannopyranose).Quá trình tổng hợp như sau:• [18F–]Fluoride được sản xuất bằng việc chiếu xạ nước làm giàu

Oxygen-18, trong thân bia bằng tantalum qua phản ứng hạt nhân18O(p,n)18F.

• Bia nước sau khi chiếu xạ được chuyển vào cột trao đổi anion dạngcarbonate (Sep-Pak® Light Accell Plus QMA cartridge), tại đây ion[18F–]Fluoride được giữ trên cột và sau đó được tách bởi dung dịchpotassium carbonate 0,5 M và được chuyển vào bình phản ứng củahệ tổng hợp Explora FDG4. Quá trình tổng hợp diễn ra khoảng 45-50phút.

69

Tổng hợp [18F]FDG bằng phản ứng thay thế ái nhân.

Tổng hợp [18F]FDG bằng phản ứng thay thế ái nhân.



2-[18F]fluoroestradiol có ái lực cao với thụ thể estrogen và nó cũng liên kết vớihormone giới tính gắn kết globuline.Tổng hợp [18F]FES đã được báo cáo năm 1984 bởi Kiesewetter và cộng sự. [18F]FES được tổng hợp bằng cách thay thế ái nhân 3,16β-bis(trifluoromethene-sulfonyloxy)-estrone dùng [18F]fluoride tetrabutylammonium, tiếp theo là thủy phân và khử xeton.Sau đó, Tewson phát triển quy trình mới, trong đó sự thay thế nucleophin của[19F]fluoride dẫn trực tiếp đến [18F]FES sử dụng 3-O-methoxymethyl-16,17-O-sulfuryl-16-epiestriol (MMSE) làm tiền chất (Tewson TJ. 1983).Tổng hợp [18F]FES dựa vào tiền chất MMSE đã được phát triển sau đó để cungcấp hiệu suất hoá phóng xạ từ 30 đến 45% với hoạt độ phóng xạ riêng khoảng37GBq/µmol (1,0Ci/µmol), thời gian tổng hợp 60 đến 120 phút. Một hệ tổng hợp tự động được phát triển với cùng phương pháp tổng hợp[18F]FES có thể cung cấp hiệu suất hoá phóng xạ 50% trong 50 phút (Romer et al. 1999).

Tổng hợp 16α-[18F]Fluoroestradiol ([18F]FES).

71

Tổng hợp 16α-[18F]Fluoroestradiol ([18F]FES).

Tiền chất là 3-O-Methoxymethyl-16,17-O-sulfuryl-16-epiestriol (MMSE).


6/13/2014

13

HO

OH

18F

HO

OH

[18F]Fluoroestradiol Estradiol

[18F]Fluoroestradiol ([18F]FES) Tổng hợp 6-[18F]Fluoro-L-DOPA.Tiền chất 6-Trimethylstannyl-L-DOPA (N-Formyl-3,4-di-tert-butoxycarbonyloxy-6-(trimethylstannyl)-L-phenylalanine ethyl ester) (1). Sản phẩm trung gian đã fluor hóa (2) sẽ được thủy phân để tạo thành 6-[18F]Fluoro-L-DOPA (3).

Electrophilic fluorination



• Phản ứng radiofluorine hóa ái điện tử bằng cách khử thiếc hóadestannylation tiền chất FDOPA. Tiền chất để tổng hợp 6-[18F]Fluoro-L-DOPA là 6-Trimethylstannyl-L-DOPA (N-Formyl-3,4-di-tert-butoxycarbonyloxy-6-(trimethylstannyl)-L-phenylalanine ethyl ester) hoặc 6-Fluoro-L-DOPA hydrochloride.

• Fluorine hóa tiền chất trong dung môi Freon có thể được thực hiện bằng khí[18F]F2 trực tiếp hoặc thuốc thử acetylhypofluorite, [18F]CH3COOF. Nhómtrimethylstannyl (Sn(CH3)3) được thay thế bởi nguyên tử 18F. Nhóm alkyl (tertiary butyl và ethyl) trong tiền chất bảo vệ các nhóm hydroxyl và cacboxyltrong khi fluorine hóa.

• Cuối cùng, sau khi loại bỏ axit (khử bảo vệ) của các nhóm bảo vệ bằnghydro bromua (HBr), FDOPA có thể được tạo ra.

• Tinh chế bằng sắc ký lỏng cao áp (HPLC). Hiệu suất tổng hợp sau khi hiệuchỉnh phân rã phóng xạ đạt 20-30% và hoạt độ phóng xạ riêng khoảng 37 GBq/µmol (1,0 Ci/µmol).

Tổng hợp 6-[18F]Fluoro-L-DOPA.

75

Tổng hợp 3’-deoxy-3’-18F-fluorothymidine [18F]FLT.

Tiền chất: 3-N-Boc-5’-O-dimethoxytrityl-3’-O-nosyl-thymidine. Sản phẩm trung gian được thủy phân acid để tạo thành [18F]FLT.


Tổng hợp và Hóa học của [18F]FLT


• Qui trình tổng hợp hóa phóng xạ [18F]FLT bao gồm một qui trình 3 bước dựatrên tiền chất nosylate bảo vệ là 3-N-Boc-5’-O-dimethoxytrityl- 3’-O-nosyl-thymidine.

• Phản ứng fluor hóa liên quan đến việc thay thế nhóm 3-O-nosyl với[18F]florua và sản phẩm trung gian đánh dấu 18F, mà sau khi thủy phân tạo ra[18F]FLT.

• Hiệu suất hoá phóng xạ cuối cùng của FLT thay đổi (10-40%) và phụ thuộcvào khối lượng của tiền chất và kryptofix sử dụng.

• Lượng tiền chất tăng có thể mang lại hiệu suất đánh dấu cao hơn, nhưngcũng có thể làm tăng các tạp chất hóa học trong sản phẩm. Có thể thấy làkryptofix đóng một vai trò rất quan trọng và bằng cách điều chỉnh cẩn thận tỷlệ phân tử tiền chất/kryptofix sẽ có thể thu được hiệu suất đánh dấu cao hơncùng với các bẩn hóa học là tối thiểu. Tinh chế bằng HPLC để giảm các tạpchất hóa học. Gần đây, Oh và cộng sự (Oh et al. 2004) báo cáo một phươngpháp mới, hoàn toàn tự động để tổng hợp FLT với hiệu suất hoá phóng xạđạt 50 %, bằng cách cải tiến hệ tổng hợp FDG và quá trình sử dụng cácdung dịch một lần riêng cho tổng hợp FLT trên hệ thống cải tiến ấy.

Tổng hợp 3’-deoxy-3’-18F-fluorothymidine [18F]FLT.

78

6/13/2014

14

[18F]FLT Tổng hợp [18F]Fluoromisonidazole ([18F]FMISO)

Phản ứng fluor hóa tiền chất NITTP (1), sản phẩm trung gian (2) được thủy phân để cho ra sản phẩm thuốc cuối cùng

[18F]Fluoromisonidazole (3).



• Năm 1986, Jerabeck và đồng nghiệp (Jerabeck et al. 1986) lần đầu tiên báo cáo tổnghợp fluoronitroimidazoles.

• Sau đó, năm 1989 Grierson và đồng nghiệp đề xuất qui trình tổng hợp FMISO 2 bước với hiệu suất cao (40 % ở thời điểm kết thúc bắn phá hạt nhân-EOB) và độ tinhkhiết cao với hoạt độ phóng xạ riêng khoảng 37 TBq/mmol. Bước đầu tiên liên quanđến việc tổng hợp tác nhân fluoroalkyl hóa [18F]epifluorohydrin, mà sau đó phản ứngvới 2-nitroimidazole để tạo ra FMISO.

• Dùng HPLC tinh chế để có được độ tinh khiết hoá phóng xạ cao. • Những cải tiến tiếp tục được báo cáo với việc làm tăng hiệu suất đánh dấu. (Patt et

al. 1999; Kamarainen et al. 2004). • Phương pháp thực tế nhất là dựa trên việc thay thế nucleophin của nhóm tách rời

tolysate bởi [18F]florua lên tiền chất được bảo vệ tetrahydropyranyl 1-(2’-nitro-1'-imidazolyl)-2-O-tetrahydropyranyl-3-O-toluenesulfonylpropanediol (NITTP), tiếp theolà quá trình thủy phân các nhóm bảo vệ.

• Một hệ tổng hợp tự động [18F]FMISO bằng phương pháp này khi sử dụng HPLC hoặc Sep-Pak dùng để tinh chế các radiotracer cũng đã được báo cáo. Thời giantổng hợp là 50 phút. Hiệu suất hoá phóng xạ thu được khi sử dụng NITTP được tìmthấy là 40%, với độ sạch hoá phóng xạ là 97%, và hoạt độ phóng xạ riêng khoảng 34 TBq/mmol.

Tổng hợp [18F]Fluoromisonidazole ([18F]FMISO)

81

[18F]Choline

HON

18F

CH3

CH3

+

[18F]FluoroCholine

[18F]FCholine Tổng hợp và Hóa học của [18F]Choline

6/13/2014

15

Carbon-11


• Carbon-11 có thời gian bán rã vật lý là 20,39 phút, được sản xuất bởi các phản ứng hạt nhân: 14N(p,α)11C, 10B(d,n)11C và 11B(p,n)11C.

• Phản ứng hạt nhân tiêu biểu 14N(p,α)11C được thực hiện bằng cách bắn phá hạt nhân lên hỗn hợp của 14N2 + 1-2,5 % O2 để tạo ra 11CO2; và lên hỗn hợp14N2 + 5 % H2 để tạo 11CH4.

• 11CO, 11CO2 và 11CH4 thông thường là những tiềnchất cho việc điều chế các hợp chất hữu ích về mặtlâm sàng khác nhau: [11C]Palmitate cho hình ảnh tưới máu cơ tim, [11C]Acetate ghi hình sự chuyển hóa oxi hóa trong tim, [11C]Methionine trong vận chuyển amino acid, khối u.

85

Sơ đồ tổng hợp L-[S-methyl-11C]methionine

Tiền chất: S-benzyl-L-homocysteine (1). Sản phẩm: L-[S-methyl-11C]methionine (2).



• Acid amino L-Methionine, đánh dấu với 11C ở vị trímethyl, sử dụng trong ghi hình não đối với các khối uở não. Sự hấp thụ L-[S-methyl-11C]methionine phảnánh một số quá trình bao gồm việc vận chuyển, tổnghợp protein và chuyển methyl.

• Việc sản xuất liên quan đến việc alkyl hóa lên lưuhuỳnh ái nhân bởi phản ứng của [11C] methyl iodidevới S-benzyl-L-homocysteine trong sự hiện diện củaamoniac lỏng và natri. Sử dụng HPLC pha ngược đểtách hỗn hợp phản ứng, sử dụng đệm phosphate đểchiết sản phẩm cuối cùng L-[S-methyl-11C]methionine.

L-[S-methyl-11C]methionine

87

Tổng hợp [11C] Raclopride



• Raclopride là thuốc đối kháng thụ thể dopamine D2 và là côngcụ thăm dò hình ảnh neuroreceptor sử dụng rộng rãi nhất.

• Raclopride được đánh dấu với 11C bởi O-methyl hóa sử dụng[11C] methyl iodide, sơ đồ tổng hợp trong slide trước.

• Các tiền chất đối hình lưu huỳnh tinh khiết ((S)-O-Desmethylraclopride) trong DMSO (Dimethyl sulfoxide (CH3)2SO) phảnứng với [11C]CH3I trong sự hiện diện của sodium hydroxide.

• Sản phẩm thuốc tinh khiết [11C]Raclopride, thu được sau khi sửdụng HPLC pha ngược để tách hỗn hợp phản ứng và bằngcách sử dụng cột C-18, acid phosphoric 10 mM, và acetonitrile (70:30 v/v) như là dung môi tách.

• Phần có chứa [11C]Raclopride sau đó được bốc hơi để loại bỏacetonitrile, tái tạo lại công thức trong nước muối sinh lý, vàkhử trùng bằng màng lọc vô trùng.

Tổng hợp [11C] Raclopride

89

Nitrogen-13. Sản xuất 13NH3


• Nitrogen-13 có thời gian bán rã vật lý là 9,96 phút và được sản xuất bởi phản ứng hạt nhân 16O(p,α)13N hoặc 13C(p,n)13N.

• Trong sản xuất [13N]Ammonia, phản ứng 16O(p,α)13N được thực hiện trên bia nước + 5 mmol ethanol (0,28 mL ethanol USP trong 1 L nước cất tiêm truyền) được chiếu xạ với proton 12 MeV. 13NH3 dưới dạng ion 13NH4

+ được sử dụng chủ yếu cho ghi hình tưới máu cơ tim. 13NH3 cũng được sử dụng để đánh dấu glutamine và asparagine để đánh giá khả năng sốngcòn của mô. 13NH3 hình thành được thu nhận bởi một hệ thống khí tuần hoàn và được bẫy

trong một dung dịch nước có tính axit. Sau khi dung dịch này được đưa lên môitrường kiềm, 13NH3 được chưng cất vào trong một dung dịch nước muối sinh lýcó tính axit nhẹ và sau đó được cho qua một phin lọc millipore. Việc sản xuất13NH3 được thực hiện trong điều kiện vô trùng, không chứa chất gây sốt. Độ tinhkhiết hoá phóng xạ, được xác định bằng sắc ký khí - lỏng, thường là 97 % 13NH3.

Dung dịch được cho qua màng lọc 0,22µm và giữ pH khoảng 4,5 - 7,5. CụcQuản lý Dược và Thực phẩm Hoa Kỳ đã phê duyệt sử dụng 13NH3 để đo tướimáu cơ tim và não.

90

6/13/2014

16

Oxygen-15


Oxygen-15 có thời gian bán rã vật lý là 2,03 phút và được sản xuất bởi phản ứng 14N(d,n)15O bằng việc chiếu xạ deuteron lênkhí nitơ hoặc bởi phản ứng 15N(p,n)15O bằng cách bắn phá proton lên bia làm giàu 15N. 15O2 sau đó được đi qua than hoạt tính đượcnung ở 600oC để chuyển đổi nó thành C15O và C15O2, sau đó được sử dụng cho đánh dấu các hemoglobin và các khảo sát lâm sàng của phổi và tim.Nước oxygen-15 H2

15O được chuẩn bị bằng cách pha trộn bia N2

với khí H2 và sau khi chiếu xạ xong, hỗn hợp sẽ được đi qua chất xúc tác palladium ở 175oC. Hơi nước oxygen-15 được bắt giữtrong dung dịch nước muối sinh lý, lọc vô trùng qua màng lọcmillipore 0,22µm và thường được sử dụng cho các nghiên cứu tưới máu não và tưới máu cơ tim.

91

[11C] PET Radiopharmaceutical Clinical Applications

1. 11C-acetateHepatocellular Carcinoma 1 | 2, Renal cell CarcinomaUrological Carcinoma

2. 11C-choline Brain tumor, Prostate Carcinoma

3. 11C-methionine Parathyroid, Lymphoma, Neuroblastoma

4. 11C-PIB (2-(4-N-11C-methylaminophenyl)-

6-hydroxybenzothiazole)

Alzheimer's Disease

5. 11C-raclopride Parkinsonism

6. 11C-palmitate Myocardial Viability

7. 11C-O-methyl-L-tyrosineResearch for monitoring Breast Cancer Chemotherapy

PET pharmaceuticals The Department of Nuclear Medicine & PET

Hong Kong Sanatorium & Hospital.

PET pharmaceuticals The Department of Nuclear Medicine & PET

Hong Kong Sanatorium & Hospital.

[18F] PET Radiopharmaceutical Clinical Applications

1. 18F-fluoroDOPA Neuroendocrine Tumours and Parkinsonism

2. 18F-fluoride Bone Metastasis

3. 18F-FES (18F-fluoroestradiol) Breast Cancer Imaging

4. 18F-FLT (3'deoxy-3'-18F-fluorothymidine)

Monitoring Cell Proliferation

5. 18F-FMISO (18F-fluoromisonidazole) Hypoxia Imaging

6. 18F-fluoromethylcholine Brain Tumour and Prostate Carcinoma

[13N] PET Radiopharmaceutical Clinical Applications

13N-ammonia Myocardial perfusion13 June 2014 Nguyễn Công Đức, PET-CT và Cyclotron, Bệnh viện Chợ Rẫy 94

Chen et al., 2006

Tzen et al., NTUH, 2006

6/13/2014

17

13 June 2014 97

11/M Suprasellar & Rt. BG Germinoma

CT T2 MR FDG (0.8) FLT (8.3)

Nguyễn Công Đức, PET-CT và Cyclotron, Bệnh viện Chợ Rẫy13 June 2014 98

[18F]FMISO Clinical Study (I) Head & Neck Ca.

FDG

FMISO 6 hr

FMISO 2 hr

FMISO 6 hr+CT

Nguyễn Công Đức, PET-CT và Cyclotron, Bệnh viện Chợ Rẫy

Seminars in Nuclear Medicine 2003

[11C]Methionine with right frontal lobe glioblastoma

Nguyễn Công Đức, PET-CT và Cyclotron, Bệnh viện Chợ Rẫy13 June 2014 9913 June 2014 100

Seminars in Nuclear Medicine 2003

[18F]Fluoroethyl-L-tyrosine with low grade oligodendroglioma

Nguyễn Công Đức, PET-CT và Cyclotron, Bệnh viện Chợ Rẫy

Journal of Urology 2002

[18F]FluoroCholine vs [18F]FDG [18F]FES imaging measures estrogen binding antagonism by Tamoxifen

6/13/2014

18

Oligodendroglioma (pre OP)

FLTFETFDG

(pre OP)

FDG FET FLT

RecurrenceOligodendroglioma ( post RT)

FETFDG FLT

Metastasis(RCC)

MÁY PHÁT ĐỒNG VỊ PHÓNG XẠ

Germanium-68/Gallium-6868Ge/68Ga

T1/2 tương ứng: 271 days / 68 min

6/13/2014

19


Hiện nay đã có các bài abstracts trên :

http://www.wjnm.org

http://www.ptable.com/#

6/13/2014

20

MÁY PHÁT ĐỒNG VỊ PHÓNG XẠ68Ge/68Ga

MÁY PHÁT ĐỒNG VỊ PHÓNG XẠ68Ge/68Ga

Phát triển máy phát đồng vị phóng xạ 68Ga tại ANSTO, Australia.

Sơ đồ máy phát 68Ge/68Ga, Hãng CYCLOTRON Ltd, Obninsk, CHLB Nga).


6/13/2014

21

Phổi NET

Pre-therapy Post-therapyR.I. male, 76 y - Liver, bone and lymph node metastases from lung neuroendocrine carcinoma. Progression disease after 90Y-DOTATOC treatment

68Ga-DOTATOC PET/CT

13 June 2014 Nguyễn Công Đức, PET-CT và Cyclotron, Bệnh viện Chợ Rẫy 125 13 June 2014 Nguyễn Công Đức, PET-CT và Cyclotron, Bệnh viện Chợ Rẫy 126

6/13/2014

22


MÁY PHÁT ĐỒNG VỊ PHÓNG XẠ

Strontium-82/Rubidium-8282Sr/82Rb

T1/2 tương ứng: 25,35 days / 75 sec


Cardiogen-82® (Rubidium Rb 82 Generator) chứastrontium 82Sr sản xuất tư máy gia tốc, hấp thu trên cột stannic oxide tách chiết dung dịch vôtrùng rubidium chloride 82Rb.

Dạng hóa học của Rubidium-82 là 82RbCl.

Rubidium-82 (82Rb) (T1/2= 1,25 min), gammas: 0,511MeV: 191%, 0.777 MeV (9 % ) beta + : 3.18 MeV maximum

Phân ra Strontium-82 (82Sr) (T1/2=25 days, 13keV)Thay thế máy phát sau mỗi 28 ngày.

CardioGen-82®

(Máy phát đồng vị Rubidium Rb-82 : 82Sr-82Rb) CardioGen-82® (Rubidium Rb 82 Generator)

• Rubidium-82 (Rb-82) is produced by decay of Strontium-82 (Sr-82)

• 75 second T½ • Kinetics:

– Potassium analog– High extraction fraction at high flow rates

• Defects visualized 2-7 minutes after injection• Same sized dose at stress & rest due to short T½ • New generator every 28 days• Fixed price, not unit dose• Dose available 24 hours per day, 7 days per week• Pharmacologic stress studies


• Các đồng vị phóng xạ sử dụng trong chẩn đoán:• Sử dụng cho SPECT

Máy phát 99Mo-99mTc

• Sử dụng cho PET

Máy phát 68Ge-68Ga

Máy phát 82Sr-82Rb

• Các đồng vị phóng xạ sử dụng trongđiều trị:

• Máy phát 188W-188Re.

PHẦN III:Các đồng vị phóng xạ từ

MÁY PHÁT ĐỒNG VỊ PHÓNG XẠ (GENERATOR).


ĐỒNG VỊ PHÓNG XẠ TECHNETIUM

Tc99m43

6/13/2014

23

Technetium -99m (99mTc)


ĐỒNG VỊ PHÓNG XẠ TECHNETIUMTc99m

43

• 99mTc (T1/2= 6 h) là đồng vị phóng xạ được sử dụng rộng rãi nhất cho mục đích chẩn đoán trong y học hạt nhân.

• Khoảng 80% trong số gần 30 triệu xét nghiệm chẩn đoán hàng năm trên thế giới sử dụng đồng vị này.

• Với thời gian bán hủy của 99Mo (T1/2= 66 h) và của đồng vị con 99mTc (T1/2= 6 h) là vấn đề, vì không thể có sẵn để dự trữ. Vì thế việc cung cấp thường xuyên máy phát đồng vị phóng xạ cho bệnh viện hoặc các trung tâm dược là điều cần thiết.

• Vấn đề hiện nay là việc cung cấp 99Mo qui mô toàn cầu chỉ dựa vào số lượng hạn chế các lò phản ứng hạt nhân và các cơ sở sản xuất có thể sản xuát được đồng vị này.

Tc99m43 Có 6 bước lớn trong chuỗi sản xuất:

• Lò Phản ứng hạt nhân chiếu bia 235U trong khoảng 150 h-168 h để sản xuất 99Mo (T1/2= 66 h), hạt nhân này phân rã thành 99mTc (T1/2= 6 h);

• Vận chuyển bia đã chiếu xạ đến cơ sở xử lý vật liệu hạt nhân.

• Cơ sở xử lý sẽ tách và phục hồi 99Mo bằng cách hòa tan các bia đã chiếu xạ.

• Vận chuyển lượng lớn 99Mo này đến nơi sản xuất máy phát đồng vị phóng xạ.

• Sản xuất máy phát đồng vị phóng xạ 99Mo-99mTc.

• Vận chuyển máy phát đến các Khoa Y học hạt nhân ở bệnh viện hoặc đầu tiên là đến các trung tâm dược, sau đó, trung tâm này chiết ra 99mTc (Na99mTcO4) và cung cấp cho các Khoa Y học hạt nhân.

Qui trình sản xuất máy phát đồng vị phóng xạ 99Mo-99mTc

Qui trình sản xuất máy phát đồng vị phóng xạ 99Mo-99mTc

6/13/2014

24

Máy phát đồng vị phóng xạ 99Mo - 99mTc

Tiêm Bệnh nhânKIT in vivo

(Hợp chất dùng đánh dấu) Trousse

KIT in vivo Trousse


12.5 %87.5 %



Công thức hóa học: Na99mTcO4Tên hóa học Sodium pertechnetateTrạng thái oxi hóa của Technetium trong TcO4

– là +7;

Các trạng thái oxy hóa bền là +7 (ở dạng TcO4–) và +4 (TcO2);

Các trạng thái oxy hóa khác là: +5, +3, và +1; Trong môi trường axít 99mTc (VII) dễ dàng bị khử bởi các tác nhân khử, thông thường nhất là SnCl2.2H2O, trở thành chất có hoạt tính cao, sau đó dễ dàng gắn với các tác nhân phức trong trạng thái đã bị khử.

3 Sn2+ – 6 e– → 3 Sn4+

2 TcO4– + 16 H+ + 6 e– → 2 Tc4+ + 8 H2O

3 Sn2+ + 2 TcO4– + 16 H+ → 3 Sn4+ + 2 Tc4+ + 8 H2O

99mTc4+ đã bị khử + Tác nhân phức → 99mTc – Phức (IV)Dung dịch SnCl2 không bền, có khuynh hướng bị oxy hóa bởi không khí:

6 SnCl2 + O2 + 2 H2O → 2 SnCl4 + 4 Sn(OH)Cl Sn2+– 2e– → Sn4+


43


Dung dịch SnCl2 không bền, có khuynh hướng bị oxy hóa bởi không khí:6 SnCl2 + O2 + 2 H2O → 2 SnCl4 + 4 Sn(OH)Cl

Sn2+ – 2e– → Sn4+

Sự hiện diện của Oxy trong không khí sẽ oxy hóa Sn2+ thành Sn4+, do đó nhà sản xuất chỉ sử dụng nước đã sục Nitơ (khí trơ) để đuổi Oxy. Và trong quá trình đông khô đã bơm khí nitơ vào lọ kít để bảo quản. Trong các máy phát dạng ướt, do nước vẫn liên tục tồn tại trong cột, quá trình phân ly phóng xạ (radiolysis) diễn ra với khả năng rất cao. Sự phân ly phóng xạ nước sẽ hình thành Hydrogen peroxide (H2O2) và hiện diện các gốc tự do Oxygen (HO2*). Hai thành phần này là các tác nhân oxy hóa mạnh, chúng oxy hóa Sn2+ thành Sn4+. Đưa đến hiệu suất đánh dấu thấp.


43

6/13/2014

25

• Do sự phân rã của 99Mo và 99mTc đã tạo ra một lượng đáng kể 99Tc trong máy phát 99Mo / 99mTc.

• Và do tính chất hóa học đồng nhất của 99mTc và 99Tc cho nên chúng sẽ cạnh tranh nhau trong khi đánh dấu với các kit, đặc biệt đối với MIBI và HMPAO do đó làm giảm hiệu suất gắn kết.

• Đó chính là nguyên nhân vì sao ta không dùng Na99mTcO4 vào ngày thứ hai để đánh dấu với MIBI và HMPAO, và chỉ dùng dung dịch mới được chiết từ máy phát không quá 2 giờ.


43

99

yrs5

10 * 2,1 T

66,02hT 12,5%

(89%) keV 140 :

(stable)99 n transitioisomeric 99

6,02hT

66,02hT87,5%

99m

ν β Tc

ν β Ru Mo

β Tc

1/299,9%) keV, 293 :-(β

1/2

(4,4%) keV 778 (12,8%); keV 739:

(82,7%) MeV 1,214 :-β

1/2

1/2

γγ


Phản ứng hạt nhân và điều chế đồng vị phóng xạ 99mTcMolybdenum-99 (99Mo42)

Từ sản phẩm phân hạchBán rã vật lý : 66,02 giờSơ đồ phản ứng : 235U (n,f) 99MoCác sản phẩm phân rã phóng xạ :

99mTc (t1/2 6,02 giờ) và 99Tc (t1/2 2,11 X 105 năm)

Bằng cách chiếu xạ neutron theo phản ứng (n,):Sơ đồ phản ứng : 98Mo (n,) 99Mo = 0,13 barnVật liệu bia chiếu xạ : MoO3

Độ sạch của bia chiếu xạ : > 99,5%

Kiểu phân rã và năng lượng gamma và bêta của 99Mo:

Tia gamma Tia bêta

E Gamma Tần suất E Cực đại E Trung bình Tần suất

0,739 MeV (12,8%) 1,214 MeV 0,442 MeV 82,7%

0,778 MeV (4,48%) 0,436 MeV 0,133 MeV 17,3%

0,181 MeV (6,20%)

0,140 MeV (3,78%)

13 June 2014 Nguyễn Công Đức, PET-CT và Cyclotron, Bệnh viện Chợ Rẫy148

Sự Phân rã Đồng vị cha mẹ - Đồng vị con

Secular equilibriumTB<<TA ≈ ∞

Transient equilibriumTA ≈ 10 TB

No equilibriumTA ≈ 1/10 TB

Transient Equilibrium - Cân bằng tạm thời

• Between elutions, the daughter (Tc-99m) builds up as the parent (Mo-99) continues to decay

• After approximately 23 hours the Tc-99m activity reaches a maximum, at which time the production rate and the decay rate are equal and the parent and daughter are said to be in transient equilibrium

• Once transient equilibrium has been reached, the daughter activity decreases, with an apparent half-life equal to the half-life of the parent

• Transient equilibrium occurs when the half-life of the parent is greater than that of the daughter by a factor of ~10

Cân bằng tạm thời - Transient Equilibrium

• Giữa các lần chiết, đồng vị con 99mTc tăng trưởng,trong khi đồng vị mẹ 99Mo tiếp tục phân rã.

• Sau khoảng 23 giờ, hoạt độ phóng xạ 99mTc đạt đến tốiđa, tại thời điểm này, tốc độ tăng trưởng và tốc độphân rã bằng nhau và lúc này đồng vị mẹ và đồng vịcon được cho là trong trạng thái cân bằng tạm thời.

• Một khi trạng thái cân bằng tạm thời đã đạt được, hoạtđộ phóng xạ của đồng vị con giảm với một thời gianbán phân rã biểu kiến (apparent) bằng thời gian bánphân rã của đồng vị mẹ.

• Trạng thái cân bằng tạm thời xảy ra khi thời gian bánphân rã của đồng vị mẹ là lớn hơn thời gian bán phânrã của đồng vị con bởi hệ số ~ 10. (Td: 66 giờ của 99Moso với 6 giờ của 99mTc).

6/13/2014

26

Cân bằng trong máy phát đồng vị phóng xạ 99Mo- 99mTc.


Transient Equilibrium - Cân bằng tạm thời


Mối quan hệ Phân rã - Tăng trưởng điển hình về hoạt độ phóng xạ 99Mo và 99mTctrong máy phát đồng vị 99Mo / 99mTc. Vào ngày thứ 2, hoạt độ phóng xạ 99mTcđược chiết với nước muối 0,9 % và sau đó bắt đầu tăng trưởng. Hiệu suất của99mTc là khoảng 80-90%. Mất khoảng 24 h để đạt được hoạt độ phóng xạ tối đacủa 99mTc sau khi chiết. Các vị trí a và b cho thấy các lần chiết 99mTc tại 8 và 17 hsau khi chiết vào ngày thứ 4.


• Tỉ lê phần trăm của 99Tc tăng lên theo thời gian sau khichiết, vì thê thời gian sau khi chiết càng dài thi 99Tc hiệndiện càng nhiều.

• Điều này có thê gây ra một sô vấn đê vê hiệu suất đánhdấu với một vài loại kit nào đo . Bởi vì 99Tc được xemnhư là chất bẩn.

• Hình sau cho thấy sư hình thành của 99Tc theo thời giansau khi chiết.

Secular Equilibrium

• If the half-life of the parent is very much longer than that of the daughter (I.e., more than about 100 longer), secular equilibrium occurs after approximately five to six half-lives of the daughter

• In secular equilibrium, the activity of the parent and the daughter are the same if all of the parent atoms decay directly to the daughter

• Once secular equilibrium is reached, the daughter will have an apparent half-life equal to that of the parent

Secular Equilibrium

• Curve a : Total radioactivity of initially PURE Sample

• Curve b : Radioactivity of the Parent.

• Curve c : Radioactive decay of the separated daughter.

• Curve d : Daughter activity growing in

6/13/2014

27

Secular Equilibrium


Máy phát dạng ướt

Máy phát dạng khô



Powell Richards - Walter Tucker (1960)

Máy phát đồng vị 99Mo-99mTc



Squibb "Technetope" Tc-99m Generator (1967).One of the first of the modern technetium-99m generators







• Máy phát dạng ướt:đầu trên của cột được gắn liền với một bình dung dịch NaCl 0,9% dùng để xối chiết, Na99mTcO4 được chiết vào một lọ chân không bằng cách mở van.

Giữa các lần chiết, cột luôn luôn ướt.


6/13/2014

28


Máy phát dạng ướt của hãng CIS bio International

1. Túi nhựa mềm chứa dung dịch chiết NaCl 0,9%.

2. Đầu kim nối với túi dung dịch chiết.

3. Cột thủy tinh.

4. Đĩa lọc xốp.

5. Hai đầu cột được đóng nắp cao su và nắp nhôm.

6. Alumina (Al2O3) có chứa 99Mo.

7. Đầu kim của đầu ra của cột thủy tinh.

8. Đầu kim của đầu vào lọ chân không.

9. Vỏ chì che chắn bức xạ (tối thiểu 52mm).

10. Vỏ nhựa.

11. Lọ chân không để thu Na99mTcO4 (B)

12. Vỏ chì bọc lọ chân không.

0. Van đóng mở dung dịch chiết.



Máy phát đồng vị 99Mo-99mTc hãng CISBIO International - Pháp

Máy phát đồng vị 99Mo-99mTc hãng Amersham- Anh



Máy phát đồng vị 99Mo-99mTc hãng FUJIFILM Nhật bản





6/13/2014

29


• Máy phát dạng khô:Cột không được gắn kèm bình dung dịch dùng để xối chiết.

Để tiến hành chiết, một lọ chứa dung dịch chiết NaCl 0,9% được cắm vào một đầu máy phát qua kim được nối với đầu của cột, đầu dưới của cột nối với đầu kia của máy phát để chiết dung dịch Na99mTcO4 vào lọ chân không.

Giữa các lần chiết, cột sẽ khô. Sau mỗi lần chiết, máy phát dạng khô có thể sẽ chứa các bong bóng khí, phải loại bỏ các bong bóng khí này bằng một lọ chân không khác.





Máy phát đồng vị 99Mo-99mTc hãng SamYoung Unitech – Korea



MÁY PHÁT ĐỒNG VỊ PHÓNG XẠ 99Mo-99mTcMáy phát đồng vị 99Mo-99mTc hãng SamYoung Unitech – Korea


Máy phát đồng vị DRYGEN 99Mo-99mTc - Viện Đồng vị HUNGARY

MÁY PHÁT ĐỒNG VỊ PHÓNG XẠ 99Mo-99mTc MÁY PHÁT ĐỒNG VỊ PHÓNG XẠ 99Mo-99mTcMáy phát đồng vị 99Mo-99mTc GENTECH ® ANSTO-Australia

6/13/2014

30


Máy phát đồng vị 99Mo-99mTc hãng Mallinckrodt – Ty co, Hà lanMÁY PHÁT ĐỒNG VỊ PHÓNG XẠ 99Mo-99mTc


MÁY PHÁT ĐỒNG VỊ PHÓNG XẠ 99Mo-99mTcMáy phát đồng vị 99Mo-99mTc hãng POLATOM – BA LAN


MÁY PHÁT ĐỒNG VỊ PHÓNG XẠ 99Mo-99mTcCÁC LOẠI MÁY PHÁT ĐỒNG VỊ

SỬ DỤNG CHO PET

Máy phát 82Sr-82Rb

Máy phát 68Ge-68Ga


Cardiogen-82® (Rubidium Rb 82 Generator) chứa strontium 82Sr sản xuất từ máy gia tốc, hấp thụ trên cột stannic oxide tách chiết dung dịch vô trùng rubidium chloride 82Rb.

Dạng hóa học của rubidium-82 là 82RbCl.

Rubidium-82 (82Rb) (T1/2= 1,25 min), gammas: 0,511MeV: 191%, 0.777 MeV (9 % ) beta + : 3.18 MeV maximum

Phân rã Strontium-82 (82Sr) (T1/2=25 days, 13keV)Generator replaced every 28 ngày.

CardioGen-82®

(Máy phát đồng vị Rubidium Rb-82 : 82Sr-82Rb)

6/13/2014

31

Phổi NET

Pre-therapy Post-therapyR.I. male, 76 y - Liver, bone and lymph node metastases from lung neuroendocrine carcinoma. Progression disease after 90Y-DOTATOC treatment

68Ga-DOTATOC PET/CT

• Thành phần:

tác nhân tạo phức (ligand) và tác nhân khử (SnCl2) để tạo ra dược phẩm riêng biệt sau khi phản ứng với 99mTcO4

Các KIT đánh dấu với đồng vị phóng xạ 99mTc


CÁC KIT ĐÁNH DẤU ĐỒNG VỊ PHÓNG XẠ 99mTc

6/13/2014

32

Sau khi đánh đấu với 99mTc

Các hợp chất 99mTc không mong muốn:

• Pertechnetate không gắn kết (tự do):– Do khử pertechnetate không hoàn toàn.

– Do Oxihóa các dược chất phóng xạ.

• Các 99mTc thủy phân: 99mTc (HR-Tc); Tc(OH)4 & TcO2 :– Sản phẩm thủy phân khi pertechnetate bị khử trong

trường hợp thiếu các ligand.


6/13/2014

33


Cấu trúc không gian 2D và 3D của phức 99mTc-Sestamibi


Xạ hình tưới máu cơ tim


NH HN

NN

OH OH

H3C CH3

H3C CH3

H3C CH3 N N

NN

O O

H3C CH3

H3C CH3

H3C CH3

Tc

OSn2+

H

+ 99mTcO4-

99mTc- HMPAO(Ceretec)


Phức Tc(+V)TcVO-d,l-HMPAO

6/13/2014

34

99mTc- HMPAO(Ceretec)



Ung thư: Di căn xương

Xạ hình xương bình thường

99mTc-MDP Ghi hình xương

Ung thư tiền liệt tuyến di căn Theo dõi Ung thư vú

18F-NaF99mTc-MDP

Image courtesy of Roland Hustinx – Liege

6/13/2014

35


6/13/2014

36



Thông khí phổi dùng 99mTc-DTPA


6/13/2014

37


99mTc-MAG3


99mTc-MAG3 Renogram



1. Bệnh Viện BẠCH MAI2. Quân Y Viện 1083. Quân Y Viện 1034. Trung Tâm Y học hạt nhân và Bảo

vệ Bức xạ5. Bệnh Viện Đa khoa Thái Nguyên6. Bệnh Viện Việt Tiệp Hải Phòng7. Bệnh Viện Việt nam Ba Lan, Vinh,

Nghệ An8. Bệnh Viện Việt Nam Cuba, Đồng

hới, Quảng Bình.9. Bệnh Viện Trung Ương Huế.10. Bệnh Viện Đà nẵng.11. Bệnh Viện Đa Khoa Quảng Ngãi12. Trung Tâm Y tế Qui Nhơn.13. Bệnh Viện Đa khoa Khánh Hòa14. Bệnh Viện Đa khoa Đăk lắk15. Bệnh Viện Đa khoa Lâm đồng16. Bệnh Viện Đa khoa Bến Tre17. Bệnh Viện Đa khoa An Giang18. Bệnh Viện Đa khoa Cần Thơ19. Bệnh Viện Đa khoa Kiên Giang20. Bệnh Viện CHỢ RẪY21. Bệnh Viện Ung bướu22. Bệnh Viện FV23. Bệnh Viện Đa khoa Phú thọ24. Bệnh Viện Triều An25. Quân Y viện 175

Chân thànhcám ơn

PET , SPECT

2016 dhqg yhhn dvpx 72016 new

Health & Medicine