EPIGENÉTICA, INFANCIA Y HÁBITOS SALUDABLES

INTRODUCCIÓN

En el difundido libro “El Fin de la Ciencia” (subtitulado “Los límites del

conocimiento en el declive de la era científica”), John Horgan (1), escritor científico

de la revista Scientific American, recordaba la participación, en 1989, del gran

pionero fundador de la biología molecular Gunther Stent, en un simposio organizado

por el College Gustavus Adolphus, de Minnesota, titulado “¿El fin de la ciencia?”.

Según Stent “la vertiginosa velocidad a la que está moviéndose el progreso

hace que parezca más probable el que este llegue pronto a su fin, cosa

que se podría producir mientras vivamos nosotros, o dentro de un par de

generaciones, a más tardar”. Han transcurrido ya más de 20 años. ¿Qué

podemos decir al respecto?.

Stent murió hace dos años, a una avanzada edad. Los borradores completos del

Proyecto Genoma Humano, presentados en los años 2001 y 2003 parecían un final

de camino. Pero no ha sido ni mucho menos así. Para la Biología Molecular tiene

validez el retruécano usado por Churchill, en la Segunda Guerra Mundial, tras el

desembarco de Normandía: "Esto no es el fin. No es siquiera el principio del

fin. Pero quizá sea el fin del principio."

En los últimos años hemos ido comprobando como muchos grandes “dogmas

biológicos” se han ido desmoronando: sentido único obligado del flujo informativo;

correlación un gen-una enzima; inalterabilidad de los genes; concepto de “ADN

BIOLOGÍA HUMANA, SALUD Y HÁBITOS SALUDABLES.

basura”; proscripción radical del lamarkismo; selección natural como único

mecanismo evolutivo, etc.

MÁS ALLÁ DE LOS GENES

Una consecuencia obligada del Proyecto Genoma Humano inicial ha sido el

tremendo salto instrumental para conseguir secuenciaciones genómicas más

rápidas y baratas y, posiblemente, la inmensa mayoría de los pediatras actuales

vivirán la época y las consecuencias de que, tras cada nacimiento, se pueda

disponer de la información genómica completa individualizada del niño. Pero

aunque las secuencias puedan ser muy útiles biomédicamente, hemos de tener en

cuenta datos como los siguientes. Un 74,9% de nuestro genoma es material

intergénico. Del restante, la mayor parte son intrones no codificantes (24%) y sólo

un 1,1% son exones codificantes (constituyentes de genes). De éstos últimos tan

sólo un 75% son genes codificadores de proteínas, aproximadamente un 4%

codifican para los diferentes ARN y resta un 21% de tránscritos con funciones

todavía desconocida. Para completar el panorama hay que tener en cuenta que un

gen, por ejemplo codificante de una proteína, no ha de tener una continuidad física

sino que puede estar formado de formas intergénicas (exones) separadas por

intrones u otro material y que, además, para la funcionalidad del gen son

importantes otras unidades situados en diversas zonas genómicas, tales como

promotores, potenciadores (enhancers) y reguladores de la transcripción. Por otra

parte la existencia en humanos de unos 27.000 genes, pero de varios cientos de

miles de proteínas obliga a la existencia de mecanismos que permitan que una

determinada zona genómica pueda ser “leída” con diferentes variantes.

Todo ello es como “la fotografía” de nuestros genes. Pero, además existe la

película, muchas posibilidades de cambios. El concepto de evolución darwiniana

puede sernos útil para entenderlo. Su fundamento, la selección natural, descansaba

en dos observaciones: la primera, que nacen más seres vivos que los soportables

por el entorno. La segunda las pequeñas diferencias entre ellos y entre ellos y sus

progenitores. En la lucha por sobrevivir y reproducirse se favorecen unas

variaciones sobre otras. Las variaciones serían fortuitas, no autodirigidas (como

pensaba Lamarck) y sólo la presión de la selección natural las convertía en la base

de la evolución. Darwin no podía saber cuál era el origen de esas variaciones y fue

su contemporáneo Mendel quien desarrolló el concepto de “partículas

hereditarias” (hoy, genes). Los errores genéticos (mutaciones) y la recombinación

de genes, durante la reproducción sexual, podrían ser las causas de las variaciones.

Hoy sabemos que la situación es más compleja. Aparte del papel de las grandes

catástrofes naturales y los grandes saltos evolutivos, en la selección intervienen,

mecanismos relacionados no solo con las mutaciones sino con las migraciones, el

aislamiento, tamaño de población, reproducción desigual, supervivencia desigual y,

en concreto, la variabilidad genética, ligada no solo a las mutaciones sino a otros

fenómenos como las alteraciones cromosómicas, derivas génicas, variaciones

tándem, transferencia lateral de genes y epigénesis.

EPIGENÉTICA. CONCEPTO

Aunque la Epigenética sea normalmente considerada como una disciplina muy

moderna, fue Aristóteles (384-322 a.C.) quien utilizó ya un concepto de epigénesis:

el desarrollo de la forma orgánica del individuo a partir de materia amorfa. La

definición que la RAE da de epigénesis es la de teoría según la cual los rasgos que

caracterizan a un ser vivo se modelan en el curso del desarrollo, sin estar

preformados en el germen. La definición más usual es “el estudio de cambios

heredables en la función génica que se producen sin un cambio en la

secuencia del ADN”.

Con una mayor precisión, en el año 2002, Robin Holliday (2) definió la Epigenética

como “los cambios en la función de los genes que son heredables por

mitosis y por meiosis, que no entrañan una modificación en la secuencia

del ADN y que pueden ser reversibles”. De acuerdo con ello, las funciones de

los genes pueden ser de dos niveles: a) transmisión del material genético de

generación en generación, lo que sería el campo de la genética; b) cómo funcionan

durante el desarrollo de un organismo desde la fertilización del óvulo hasta el

adulto, lo que sería el campo de la epigenética.

La herencia epigenética se puede producir, pues, de dos modos. El primero, a

través de la división mitótica de las células, en el proceso de diferenciación celular.

El segundo corresponde a los cambios epigenéticos que pueden también trasmitirse

de una generación a otra a través de la meiosis. Si las modificaciones de la

secuencia del ADN son las clásicas "mutaciones" las de la evolución epigenéticas se

podrían llamar "epimutaciones".

La posibilidad de que caracteres adquiridos puedan trasmitirse a la descendencia

puede ser muy relevante en fenómenos como los patrones de comportamiento,

tanto propios como de los descendientes, o en la herencia de enfermedades.

La programación epigenética o expresión epigenética de los genes puede ser

alterada por las diversas condiciones ambientales que influirán en el fenotipo de un

organismo y en su comportamiento. Ello abre un campo inmenso de posibilidades

en relación con la infancia, el desarrollo infantil, la prevención y la terapia de

enfermedades.

PRECEDENTES

Aparte del recuerdo aristotélico el polémico precursor de la Epigenética fue el gran

científico Jean-Baptiste Lamarck (1744-1829), y su defensa de la herencia de los

caracteres adquiridos. Su falta de claridad expositiva, su carácter y las nuevas ideas

darwinianas provocaron el descrédito del lamarkismo. En la Unión Soviética, un

pseudocientífico lamarkista y marxista fanático, Trofim Lysenko, aplicó entre 1929 y

1965 el lamarckismo extremo a la agricultura y ganadería, llevando a la ruina en

estos campos a la Unión Soviética.

Posiblemente fue el biólogo austriaco Paul Kammerer (1880-1926) el verdadero

descubridor de la existencia de fenómenos epigenéticos, pero sus hallazgos fueron

muy controvertidos y sólo recientemente se ha comenzado a reivindicar. Pero si se

puede hablar de un nacimiento oficial del término, se debe a Conrad Hal

Waddington (1905-1975), su metáfora del paisaje epigenético y la definición de que

se trata de “la rama de la biología que estudia las interacciones causales entre los

genes y sus productos que dan lugar al fenotipo”.

Pero, sin duda, la difusión y aceptación popular del concepto de Epigenética se

produce como consecuencia de estudios como los realizados sobre los niños

nacidos dos o tres generaciones después de las hambrunas sufridas por sus

madres-abuelas-bisabuelas holandesas durante la Segunda Guerra Mundial,

demostrativos de que los efectos se habían perpetuado a las generaciones

siguientes, lo que ha sido confirmado en otras situaciones.

MECANISMOS

Son varios los mecanismos epigenéticos conocidos. Uno de los más estudiados

consiste en la metilación de la citosina de los pares de nucleótidos citosina-guanina

del ADN. Desde 1975 se sospechaba su papel de mecanismo de control genético

pero las evidencias experimentales llegaron en la década 1980-89. La metilación se

produce fundamentalmente, como parte del proceso de diferenciación, en el

proceso de mitosis celular. Un ejemplo relevante es el del cromosoma X en

mamíferos femeninos, ya que tempranamente, en el desarrollo, uno de los

cromosomas X se inactiva, mientras el otro permanece activo y ello es debido a

procesos de metilación y demetilación del ADN. Pero también existen evidencias de

que la metilación/demetilación puede acaecer también en etapas post-mitótica

celulares por lo que el estado epigenético puede ocurrir sin que exista división

celular o en células que no se dividen.

Otro mecanismo epigenético consiste en la modificación química de las histonas de

la cromatina, como es su acetilación. A través de este proceso la cromatina puede

cambiar su densidad y permitir o impedir el acceso a los genes y su expresión. La

metilación del ADN y la acetilación de las histonas pueden funcionar de forma

coordinada.

Un mecanismo, más reciente, vinculado a la regulación epigenética, es el

descubrimiento de los pequeños ARNs no codificadores denominado microARNs que

son importantes en la regulación de la activación y silenciamiento de los genes (3).

También funciona en estrecha relación con los otros mecanismos de la metilación

del ADN o de las modificaciones de la cromatina. Y, más sorprendente, son los

hallazgos recientes sobre el papel epigenético de las porciones grandes del ARN no

codificante (4).

Las actuaciones epigenéticas, de acuerdo a lo ya expuesto, se ha comprobado que

pueden tener lugar durante el desarrollo (desde gametos a recién nacido), sobre

células diferenciadas o sobre células madre pluripotentes. Y, en cuanto a los lugares

de regulación epigenética del genoma, pueden comprender desde promotores,

regiones reguladoras distales, zonas de “imprinting”, cromosoma X (inactivación),

etc.

Hoy día ya sabemos que las modificaciones epigenéticas participan en un buen

número de procesos fisiológicos y fisiopatológicos. Entre los fisiológicos, por

ejemplo, la adquisición de memoria inmunológica de los linfocitos T20 o las bases

neurobiológicas de la memoria, el aprendizaje y en la respuesta al estrés mediada

por el eje hipotálamo-hipófisis-adrenal. Entre los patológicos, algunas enfermedades

psiquiátricas como la esquizofrenia y la depresión, otras neurológicas e, incluso,

diversas formas de cáncer.

La posibilidad de cambios epigenéticos en las primeras fases del desarrollo nos

lleva al tema de la asociación de los eventos adversos al inicio de la vida cuyas

consecuencias sean una predisposición a ciertas patologías, mientras que a lo largo

de la vida pueden darse cambios epigenéticos asociados con diversas

enfermedades.

EPIGENÉTICA Y PERIODO PRENATAL

Dada la naturaleza de los procesos epigenéticos es deducible que si tienen lugar en

el periodo prenatal pueden influir notoriamente en el desarrollo posterior del recién

nacido. Destaquemos unos ejemplos:

Embriones cultivados. Se pueden producir modificaciones epigenéticas en el

cultivo de embriones animales in vitro, como se ha comprobado en fertilizaciones

asistidas de roedores, con cambios en marcadores epigenéticos, en la expresión

génica y en el desarrollo potencial de los animales. En humanos, en técnicas de

reproducción asistida, como inyección intracitoplasmática y fertilización in vitro

(FIV) también se ha evaluado cierta asociación con anomalías en la metilación del

ADN y los genes “imprintables”(5). Otros ejemplos humanos son los síndromes de

Beckwith-Wiedemann y Angelman, debidos a alteraciones epigenéticas. Estas

patologías han mostrado son de 3 a 6 veces más frecuentes en los niños nacidos

por FIV.

Embarazadas: Nutrición

Diversos estudios epidemiológicos han concluido constatando la existencia de una

estrecha relación entre la nutrición materna durante el embarazo y, por ejemplo, a

corto plazo, un retardo de crecimiento intrauterino o, a más largo plazo, de diversas

enfermedades crónicas de adultos, tales como cardiovasculares, obesidad y

diabetes. Asociados a estos hechos se ha encontrado la existencia de ciertas

modificaciones epigenéticas relacionadas con metilaciones del ADN o con

modificaciones de las histonas.

Estrés materno

El maltrato de la madre durante el embarazo, a corto plazo afecta a un retardo de

crecimiento intrauterino. A largo plazo los niños presentan anomalías como la

existencia de una respuesta alterada al estrés, por fallo en la regulación del eje

hipotálamo-hipófisis-adrenal. Esas respuestas alteradas de los hijos también se han

encontrado en el caso de sus madres con depresión materna prenatal sugiriéndose

que la base molecular epigenética consiste en la metilación del gen NR3C1

(receptor de gluco-corticoides), lo que depende del estado anímico de la madre (6).

Tabaco y alcohol

Son bien conocidos los efectos nocivos de su consumo en relación con el feto y

con el desarrollo posterior y la vida adulta de los niños. En los últimos años se ha

desarrollado una intensa labor investigadora que ha establecido que parte de Sue

efectos los ejercen mediante procesos epigenéticos, comenzando a ser

interpretados tales procesos a nivel molecular (7)

EPIGENÉTICA Y PERIODO POST NATAL

Estudios epidemiológicos en humanos y experimentales sobre animales han

asociado diversos factores del periodo postnatal con posteriores comportamientos y

patologías en la vida adulta.

Entre los factores del periodo postnatal con influencia para el desarrollo futuro se

cuentan la calidad de vida familiar (vínculo materno), la pobreza, la depresión y

ansiedad de la madre, etc. Loa factores que podrían ser regulados estarían el

comportamiento y las enfermedades de respuesta al estrés a lo largo de la vida:

obesidad, hipertensión, intolerancia a la glucosa, depresión, ansiedad, adicciones,

patologías coronarias, etc. En el caso concreto de la asociación existente entre la

pobreza y el futuro desarrollo emocional y cognitivo de los niños se ha demostrado

que está mediada por la calidad de la interacción padres-hijos, de modo que si esta

tiene una alta calidad, sobre todo si la madre anula el estrés en la transición del

embarazo a la crianza el impacto de la pobreza se anula.

Uno de grupos de investigación más productivos sobre los mecanismos

epigenéticos en el período postnatal es el encabezado por Michael Meaney. Desde

el año 1988, dirige en la Universidad de McGill un grupo que trabaja, entre otras

líneas, en el mecanismo por el cual la conducta materna, en ratas, afecta la

respuesta al estrés de sus crías. Este estudio mostró que las crías de ratas muy

cuidadas por presentaban un elevado nivel del receptor de glucocorticoides en

hipotalámico y lóbulo frontal y ello terminaba traduciéndose en un menor nivel de

factor liberador de corticotrofina en el hipotálamo, es decir, una menor respuesta

endocrina al estrés (8).

EL DIÁLOGO GENOMA-AMBIOMA

Teniendo en cuenta que multitud de factores ambientales ("ambioma") pueden

provocar o modificar a los diversos sucesos epigenómicos que configuraran el

fenotipo final y, aunque, que ello puede ocurrir casi prácticamente en todas las

células y en cualquier época de la vida, ese diálogo epigenético genoma-ambioma

tiene una importancia extrema en la época prenatal, postnatal y educativa de los

niños.

El Proyecto Epigenoma Humano podrá darnos en el futuro una información de gran

valor para contestar al gran número de interrogantes que hoy nos podemos hacer

sobre la naturaleza de los fenómenos epigenéticos, su importancia y la posibilidad

de su regulación. Y ello solo se logrará con más y mejores investigaciones.

REFERENCIAS

(1). Horgan J. El Fin de la Ciencia. Barcelona. Paidós Ibérica, S.A., 1998.

(2) Holliday R. Epigenetics comes of age in the twenty first century. Journal of

Genetics 2002; 81: 1-4.

(3) Saetrom P, Snøve O Jr, Rossi JJ. Epigenetics and micro-RNAs. Pediatr Res 2007;

61: 17R-23R.

(4) Morris KV. Non-coding RNAs, epigenetic memory and the passage of information

to progeny. RNA Biol. 2009; 6(3): 242-7

(5) Santos F, Hyslop L, Stojkovic P, Leary C, Murdoch A, Reik W, Stojkovic

M, Herbert M and Dean W. Evaluation of epigenetic marks in human embryos

derived from IVF and ICSI. Human Reproduction, online July 15, 2010;

doi:10.1093/humrep/deq151

(6) Oberlander TF, Weinberg J, Papsdorf M, Grunau R, Misri S, Devlin AM. Prenatal

exposure to maternal depression, neonatal methylation of human glucocorticoid

receptor gene (NR3C1) and infant cortisol stress responses. Epigenetics 2008; 3:

97-106.

(7) Haycock PC. Fetal Alcohol Spectrum Disorders: The Epigenetic Perspective.

Biology of Reproduction 2009; 81: 607–617

(8) Kappeler L, Meaney MJ. Epigenetics and parental effects. Bioassays 2010;

online: 22 jul 2010, DOI: 10.1002/bies.201000015