2009 convegno malattie rare carrozzo [23 01]
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DERMATOPATIE BULLOSE E RARE:COINVOLGIMENTO DEL CAVO ORALETRANSCRIPT
DERMATOPATIE BULLOSE E RARE: COINVOLGIMENTO DEL CAVO ORALECOINVOLGIMENTO DEL CAVO ORALE
Prof Marco Carrozzo
Department of Oral Medicine,
School of Dental Sciences
University of Newcastle upon Tyne
DERMATOPATIE BULLOSE
•Il cavo orale è il primo sito coinvolto in più del 80% dei casi di pemfigo volgare
• In più del 50% dei casi è l’unico sito di malattia
Scully C, Challacombe SJ. Crit Rev Oral Biol Med 2002;13: 397-408
Pemfigo Volgare
Scully C, Challacombe SJ. Crit Rev Oral Biol Med 2002;13: 397-408
• Oltre il 90% dei pazienti ha lesioni orali
• Spesso i pazienti hanno solo lesioni orali
Scully C, Carrozzo M, Gandolfo S et al., Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod 1999; 88:56-68
Pemfigoide delle Membrane Mucose
DERMATOPATIE BULLOSE
Bolla Intraepiteliale:alterata adesione intercherat inocitiche
Pemfigo
DERMATOPATIE BULLOSE
Bolla Sottoepiteliale: alterata adesione giunzione epitelio-connettivale
Pemfigoide delle Membrane Mucose
Bolla Intraepiteliale: erosione
Pemfigo
DERMATOPATIE BULLOSE
Bolla Sottoepiteliale:erosione
Pemfigoide delle Membrane Mucose
PEMFIGO
• Dal greco”pemphix”: bolla
• Gruppo di malattie bollose organo-specifiche
autoimmuni
• Bolla intraepiteliale
• Perdita della normale adesione intercellulare
tra i cheratinociti (acantolisi)tra i cheratinociti (acantolisi)
• Presenza di autoanticorpi (IgG: per lo più
IgG1 e IgG4)che si legano alla superficie delle
cellule epiteliali
• Modelli sperimentali hanno dimostrato che
questi autoanticorpi sono patogenetici
Martell P, Joly P.Clin Dermatol 2001;19: 662-674
PREDOMINANTE COINVOLGIMENTO
ORALE
• Pemfigo Vulgaris
• Pemfigo Paraneoplastico
PEMFIGO
• Pemfigo Paraneoplastico
PREDOMINANTE COINVOLGIMENTO
CUTANEO
• Pemfigo foliaceo
Martell P, Joly P.Clin Dermatol 2001;19: 662-674
• Pemfigo volgare: Dsg 3 (Dsg 1)
• Pemfigo foliaceo : Dsg 1
Targets Antigenici del Pemfigo
PEMFIGO
• Pemfigo paraneoplastico : DPK I- II ; BP
230 ; ENV ; PPK; Dsg 3
• Pemfigo ad IgA : Dsc 1
Martell P, Joly P.Clin Dermatol 2001;19: 662-674
• Incidenza tra 0.5 ed il 3.2/100.00 anno
• Colpisce i due sessi in eguale maniera
• E’ più comune tra la 3-6° decade
• Molto rara nei bambini e negli adolescenti
• E’ molto più comune tra gli ebrei Ashkenazi
Epidemiologia
PEMFIGO VOLGARE
• E’ molto più comune tra gli ebrei Ashkenazi
• Esiste una predisposizione genetica legata
agli alleli
DR4(DRB1*0402),DR6(DRB1*14),DQB1*0503
• Malattia potenzialmente letale
• Con l’introduzione degli steroidi sistemici la
mortalità si è ridotta a 5 anni al 5-10%, di solito
secondaria alla terapia immunosoppressiva
Scully C, Challacombe SJ. Crit Rev Oral Biol Med 2002;13: 397-408
• Il cavo orale è il primo sito coinvolto inpiù del 80% dei casi
• In più del 50% dei casi è l’unico sito dimalattia
• Ogni zona del cavo orale può esserecolpita, con predilezione del palato, delle
Clinica.1
PEMFIGO VOLGARE
colpita, con predilezione del palato, delleguancie e delle gengive
• Talvolta possono essere colpite solo legengive
• Il quadro clinico gengivale può esserevario da piccole lesionieritemato/erosive a bolle al quadro digengivite desquamativa
Scully C, Challacombe SJ. Crit Rev Oral Biol Med 2002;13: 397-408
• Il cavo orale è il primo sito coinvolto
perché l’epitelio orale esprime
soprattutto Dsg3, mentre a livello
cutaneo la funzione della Dsg3 viene
vicariata dalla Dsg1
• Quando appaiono anticorpi anti-Dsg1
viene coinvolta anche la cute e la
malattia diventa più severa
Clinica.2
PEMFIGO VOLGARE
• Recentemente sono stati riportati 3
casi con coinvolgimento mucoso
predominante ed anticorpi anti-Dsg3 e
Dp1 e 2
• Alcuni casi di PV presentano anche
anticorpi anti-pemphaxina (recettore
colinergico di circa 75 kDa)
Harman KE et al, Br J Dermatol 2001;144:775-780
Nguyein VT et al, J Biol Chem 2000;38:29466-29476
Mimouni D et al, J Am Acad Dermatol 2004;51:62-67
• L’esordio clinico puo’ essere anche
rappresentato da lievi lesioni gengivali che
possono avere l’aspetto di bolle isolate e/o
erosioni superficiali della gengiva libera
• Solo in fasi piu’ avanzate si puo’ avere il quadro
clinico della cosidetta “Gengivite desquamativa”
• Piccoli traumi in zone apparentemente non
PEMFIGO VOLGARE
Clinica.3
• Piccoli traumi in zone apparentemente non
coinvolte possono causare la formazione di bolle
(segno di Nikolsky)
• Le lesioni orali guariscono senza residuare
cicatrici
• La diagnosi differenziale include : infiammazioni
da placca dentaria, lesioni auto-indotte, ustioni,
aftosi, lichen planus, stomatite erpetica , eritema
multiforme, pemfigoide delle membrane mucose
Mignogna MD, Lo Muzio L, Bucci E. J Clin Periodontol. 2001 ;28:489-93
• Recentemente sono state riportati casi di PV
iniziati come lesioni orali simil-aftose
• In uno studio retrospettivo, su 185 pazienti con
una diagnosi certa di PV, 23% avevano avuto una
storia di lesioni-simil aftose apparentemente
ricorrenti , nel 95% dei casi diagnosticate come
afte
• Talvolta questi pazienti vengono considerati
PEMFIGO VOLGAREClinica.4
• Talvolta questi pazienti vengono considerati
affetti da Morbo di Behcet
• Si tratta spesso di aftosi “atipiche”, perche’
iniziano in eta’ avanzata o perche’ non sono
realmente ricorrenti
•Queste lesioni “abortive” sono presenti anche
dopo un trattamento terapeutico efficace e
normalmente non richiedono un aumento della
dose di mantenimento o una ripresa della terapia
Femiano F, Gombos F, Nunziata M, Esposito V, Scully C. J Oral Pathol Med. 2005 ;34(8):508-10
• Maschio, 52 yrs
• Anamnesi negativa
• No allergie
• No farmaci
• No infezioni
• Diagnosi clinica provisoria:
PEMFIGO VOLGARE “ATIPICO”1.Caso
• Diagnosi clinica provisoria:
Aprile 2004
Stomatite Plasmacellulare
• Biopsia orale: infiammazione lichenoide con
predominanza di plasmacellule
• DIF negativa
• IIF non effettuata
• Esami microbiologici (inclusi sifilide)
negativi
•Grande miglioramento con clobetasolo
propionato 0.05% in medium adesivo
• Il paziente masticava di frequente
caramelle di liquirizia che spesso teneva
nel fornice superiore destro affetto
PEMFIGO VOLGARE “ATIPICO”
1.Caso (follow-up)
nel fornice superiore destro affetto
• Gli viene chiesto di interrompere questa
abitudine ed accetta
Luglio 2004
• Mentre la lesione eritematosa a livello
della gengiva vestibolare scompare
completamente, il paziente continua ad
avere un modesto eritema palatale
• Nel maggio 2006 cominciano a
PEMFIGO VOLGARE “ATIPICO”
1.Caso (follow-up)
presentarsi alcune lesioni nasali erosive
erosive
• La lesione palatale diventa leggermente
ulcerata
Maggio 2006
• Erosioni multiple e bilaterali palatali
appaiono nel luglio 2006 insieme a piccole
erosioni cutanee suggestive di PV
• Una nuova biopsia orale e la DIF
confermano la diagnosis di PV
• Il paziente inizia un trattamento con
prednisone (1mg/kg di peso corporeo)
PEMFIGO VOLGARE “ATIPICO”
1.Caso (follow-up)
prednisone (1mg/kg di peso corporeo)
July 2006
• Femmina, 51 yrs
• Anamesi negativa
• No allergie
• No farmaci
• No infezioni
• Diagnosi clinica provisoria:
PEMFIGO VOLGARE “ATIPICO”
2.Caso
• Diagnosi clinica provisoria:
Marzo 2005
Piostomatite vegetans
• Biopsia Orale: aspecifica
• DIF positiva per PV (IgG)
• IIF positiva per PV (1:160)
• Una consulenza gastroenterologica ha
escluso la possibile diagnosi di malattia
infiammatoria intestinale (IBD)
• La paziente non ha mai avuto durante il
followp-up alcun sintomo o segno di IBD
PEMFIGO VOLGARE “ATIPICO”
2.Caso (follow-up)
• IIF fu ripetuta e diede lo stesso risultato
• Test microbiologici negativi
• La paziente inizia un trattamento con
prednisone (1mg/kg di peso corporeo)
•Durante il follow upha sviluppato altre
lesioni orali inusuali
Marzo 2006
• Una diagnosi precoce evita la diffusione della
malattia
•La prognosi dei pazienti con lesioni
esclusivamente orali sembra migliore di quelli
mucocutanei
•Ciononostante il ritardo diagnostico nei casi
orali è spesso superiore ai 6 mesi e
PEMFIGO VOLGARE
Perche’ una diagnosi precoce?
orali è spesso superiore ai 6 mesi e
generalmente maggiore che nel caso di pemfigo
cutaneo
• Di solito diverse figure sanitarie (dentista,
medico di base, vari specialisti) vengono
interpellate prima di giungere ad una diagnosi di
certezza
Sirois D, Leigh JE, Sollecito TP. J Am Dent Assoc. 2000 ;131(8):1156-60
CONCLUSIONI
• Benchè le lesioni orali di PV siano quasi sempre la primamanifestazione di malattia, sono molto spesso sottistimate
• Le lesioni orali iniziali sono spesso paucisintomatiche e po limorfe
• La maggior parte dei dati epidemiologici e prognostici disp onibili inletteratura è basata su PV non iniziali
PEMFIGO VOLGARE
letteratura è basata su PV non iniziali
• Non esistono dati circa il possibile significato prognosti co di testELISA anti-Dsg3 ed Dsg1
• Perché compaiono anticorpi anti-Dsg1?
• Qual è la frequenza di targets antigeni diversi dalle Dsg nel P V e qual èil loro significato?
PEMFIGOIDE
• Dermatosi bollosa coinvolgente
frequentemente il cavo orale
• Bolla Sub-epiteliale
• Caratteristici depositi lineari di IgG
e C3 a livello della membrana basalee C3 a livello della membrana basale
Lever WF,Medicine 1953;32:1-123
Beutner EA,Burrows D,Sanford JC, J Invest Dermatol 1968;51:63-80
• PEMFIGOIDE BOLLOSO
• PEMFIGOIDE DELLE MEMBRANE
MUCOSE
PEMFIGOIDE
MUCOSE
• HERPES GESTATIONIS
Scully C, Carrozzo M, Gandolfo S et al., Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod 1999;88:56-68
• Pemfigoide benigno delle membrane
mucose
• Pemfigoide Cicatriziale
Nomenclatura
Pemfigoide delle Membrane mucose
Chan LS et al., Arch Dermatol 2002; 138:370-379
• Gengivite Desquamativa
• Pemfigo Cicatriziale
• MMP e’ un gruppo di malattie croniche
autoimmuni causanti bolle sottoepiteliali e
coinvolgenti in maniera predominate le membrane
mucose e carattetizzte da depositi lineari di IgG,
IgA, o C3 lungo la BMZ
• La cavita’ orale e’ il sito piu’ frequentemente
Definizione
Pemfigoide delle Membrane mucose
• La cavita’ orale e’ il sito piu’ frequentemente
affetto seguito dalle mucose congiuntivali, nasali,
nasofaringee, ano-genitali, la cute e le mucose
laringee ed esofagee
• La formazioni di esiti cicatriziali e’ la
caratteristica clinica peculiare del MMP ma non e’
frequente nella cavita’ orale
Chan LS et al., Arch Dermatol 2002; 138:370-379
• L’adesione dei cheratinociti basali al
sottostante derma e’ mantenuta da numerose
proteine strutturali degli giunzioni
emidesmodosmiali comprendenti il PBAg1, la
plectina, l’integrine αααα6ββββ4, il BPAg2 e la
laminina 332 (prima chiamata laminina 5)
•Il MMP e’ stato a lungo considerato un’unicaEpidermis
Pemfigoide delle Membrane mucose
•Il MMP e’ stato a lungo considerato un’unica
entita’ ma e’ adesso evidente che numerose
varianti di MMP esistono, caratterizzate da
autoanticorpi rivolti contro vari componenti
degli emidesmosomi o della membrana
basale epiteliale (BMZ)
• Pazienti con fenotipi clinici simili possono
avere autoanticorpi rivolti verso autoantigeni
differenti
Scully C, Carrozzo M, Gandolfo S et al., Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod 1999; 88:56-68
Dermis
Epidermis
Basement membrane
• Pemfigoide Bolloso: BPAg1 (230 kDa),
BPAg2 (180 kDa)
• Herpes Gestationis: BPAg2,BPAg1
PEMFIGOIDE
Targets Antigenici del Pemfigoide
•Pemfigoide delle membrane mucose :
BPAg2, BPAg1, Collagen VII, Laminin 332 (αααα3,ββββ3,γγγγ2, ) ,Laminina 6 (a3), Integrin ββββ 4, Integrin
αααα6, 168 kDa e 200 kDa antigeni, Uncein
Scully C, Carrozzo M, Gandolfo S et al., Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod 1999; 88:56-68
• Esistono poche casistiche pubblicate
• Età media di insorgenza: 52-61 anni
• Rapporto femmine/maschi : 1.5-2:1
• Incidenza e prevalenza sconosciuti:1.16 nuovi casi per milione di abitanti/anno in Francia
0.87 casi per milioni di abitanti/anno in Germania
centrale
Epidemiologia
Pemfigoide delle Membrane mucose
centrale
• Le casistiche odontoiatriche suggeriscono che non sia
cosi’ raro
• Associato con l’allele HLA DQB1*0301
• Eziologia sconosciuta
Carrozzo M, Fasano ME, Broccoletti R et al., Br J Dermatol. 2001 ;145:805-8
Scully C, Carrozzo M, Gandolfo S et al., Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod 1999; 88:56-68
• Piu’ del 90% dei pazienti ha lesioni orali
• Frequentemente i pazienti con MMP hanno
esclusivamente lesioni al cavo orale
• Le lesioni orali hanno tipicamente un decorso
cronico
• I siti orali piu’ coinvolti sono le gengive, le
guance, il palato, la mucosa alveolare, la lingua
Pemfigoide delle Membrane mucoseClinica.1
guance, il palato, la mucosa alveolare, la lingua
• Le labbra sono colpite raramente
• Le lesioni al cavo orale possono essere: lesioni
eritematose (soprattutto gengivali), bolle, erosioni
ricoperte da pseudo-membrane di fibrina giallastre
•Cicatrici intra-orali sono rare
• Il segno di Nikolskypuo’ essere positivo
Scully C, Carrozzo M, Gandolfo S et al., Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod 1999; 88:56-68
• Dal 3% all’ 85% dei pazienti ha un coinvogimento oculare
• Le lesioni oculari possono portare a cecita’ permanente
• A livello congiuntivale le bolle sono rare
• Di solito le lesioni oculari iniziano come una congiuntivitecronica non specifica
• Periodi di esacerbazione ed apparente remissione sonocomuni
Pemfigoide delle Membrane mucoseClinica.2
comuni
• Il progressivo processo cicatriziale causa
• una riduzione del fornice congiuntivale
• Simblefaron (adesione delle congiuntive alle sclere bulbari )
• Entropion (inversione dei margini congiuntivali) chedetermina Trichiasi (cronica irritazione delle ciglia sugli occhi)
• Ankiloblefaron (fusione delle congiuntive)
FlemingTE, KormanNJ, J Am Acad Dermatol 2000; 43:571-91
• Il coinvolgimento cutaneo varia dallo 0% all’
11% dei casi nelle casistiche odontoiatriche
fino a circa il 30% in serie dermatologiche
• Le lesioni cutanee possono essere simil-
eczematose o bolle ricorrenti senza eritema od
infiammazione
Pemfigoide delle Membrane mucose
Clinica.3
• Altre sedi di lesione possono essere in ordine
discendente di frequenza: le mucose nasali,
nasofaringee, ano-genitali e le mucose laringee
ed esofagee
• Se il coinvolgimento laringeo e’
particolarmente severo puo’ essere necessaria
una trachestomia
FlemingTE, KormanNJ, J Am Acad Dermatol 2000; 43:571-91
Varietà Antigene Decorso
Pemfigoide Orale Integrina αααα6 e ββββ4; FavorevoleBPAg2;BPAg1;
Pemfigoide Oculare Integrina ββββ4 Cicatriziale
Pemfigoide delle Membrane mucose
Pemfigoide mucoso BPAg2;BPAg1 Variabile
anti- AgsBP positivo
Pemfigoide anti-laminina 5 Laminina 332 Aggressivo/
cicatriziale
Scully C, Carrozzo M, Gandolfo S et al., Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod 1999; 88:56-68
• 54 casi
• 40/54 femmine (74%)
• Età Media: 65±14.52 (range 21-90)
• 40/54 (74%) solo lesioni orali
• Ritardo diagnostico: 12 mesi (mediana)
• Nell’81% dei casi i pazienti non erano
Casistica Torino 1988-2002
Pemfigoide delle Membrane mucose
• Nell’81% dei casi i pazienti non erano
stati inviati da altri sanitari
• 18% aveva lesioni cicatriziali
• 93% sono stati attivamente trattati
• 26% ha una remissione permanente
delle lesioni
Pemfigoide delle Membrane mucoseCasistica Torino: Immunologia
• Non c’erano differenze tra la frequenza di
autoanticorpi anti-BMZ trovati in pazienti con
lesioni esclusivamente orali o lesioni mucose
multiple e/o cutanee
• Gli autoanticorpi anti-BMZ non hanno
apparentemente un significato prognostico
•Considerando i risultati in Immunoblot, SSS-IIF ed
H2NCOO
H0 1497
TMCYT EXTRA
Central rodGlobular head
Collagenous domainsCleavage site
Flexible tail
•Considerando i risultati in Immunoblot, SSS-IIF ed
ELISAs, 90% dei pazienti presentavano
autoanticorpi circolanti anti componenti della BMZ
• Circa il 70% avevano autoanticorpi circolanti anti-
BP180 e per lo piu’ rivolti verso ectodomini extra-
cellulari
• I pazienti con OP sembravano non avere
autoanticorpi circolanti anti-Laminina 332
Calabresi V,Carrozzo M, Cozzani E et al. Clin Immunol 2006;122:207-13
Carrozzo M,Cozzani E, Broccoletti R et al,. J Periodontol 2004; 75:1308-1314
Pemfigoide delle Membrane mucose
A D
• Femmina, 63 yrs
• Affetta da circa 4 anni da estese
erosioni orali coinvolgenti gran parte
del cavo orale
• No lesioni altrove
• Anamesi negativa
• Test microbiologi negativi
• PET negativa
Un caso esemplare
Carrozzo M, Arduino PG, Baldovino S, Di Zenzo G, Salzano S, Calabresi V, Roccatello D. Eur J Dermatol. 2008 ;18(2):198-200
B
C
E
F
• PET negativa
• 3 biopsie orali con DIF negative
• 2 IIF negative
• Diagnosi di MMP fatta tramite ELISA
anti BP180 (NC16A) ed IIF positiva
• Non responsiva a 1.5 mg/kg/daily di
prednisone
• Completa remissione ottenuta con
minociclinea (200 mg/day) e
micofenolate mofetil (2 gr/day)
CONCLUSIONI
• Il termine pemfigoide delle membrane mucose definisce alme no 4entità nosologiche che potrebbero essere clinicamente eimmunologicamente distinte
• La prevalenza ed il decorso delle varie forme è sconosciuta
• L’eziopatogenesi è sconosciuta
Pemfigoide delle Membrane mucose
• L’eziopatogenesi è sconosciuta
• E’ probabile che il trattamento terapeutico debba essere di fferentenelle varie forme
• Recentemente un modello spontaneo canino di MMP è statoidentificato
Olivry T et al..J Autoimmun. 2001 ;16:411-21
Anamnesi
Esame clinico
DERMATOPATIE BULLOSE
Tests su tessuto
Tests su siero
DIAGNOSI
Pemfigo Volgare Pemfigoide delle membrane mucose
• Donne anziane
Anamnesi
Ustione
DERMATOPATIE BULLOSE
• Donne anziane
• Decorso cronico
• Eziologia sconosciuta (no reazioni allergiche , no traumi meccanici, termici,
chimici o causati da radiazioni ionizzanti radiation)
• La situazione clinica non migliora significativamente dopo trattamenti di igiene
orale
• La cavita’ orale e’ l’unico sito coinvolto all’inizioSegno di Nikolsky positivo
Anamnesi
Esame clinico
Bolle cutaneeLesioni oculari
DERMATOPATIE BULLOSE
• La cavita’ orale e’ l’unico sito coinvolto all’inizio
• Spesso le lesioni coinvolgono le gengive
• Segno di Nikolsky e’ positivo
• Le lesioni orali sono: eritematose, erosioni/ulcerazioni, bolle
• Lesioni extra-orali (consulenze oftalmologiche , dermatologiche [inclusi i genitali] ed otorinolarigoiatriche)
• Tendeza a dare esiti cicatriziali
Segno di Nikolsky positivo Bolle cutanee
MMP MMPPV PV
Lesioni oculari
Tests su Tessuto
Raccomandazioni per la biopsia
• Il pezzo bioptico dovrebbe essere ottenuto perilesionalmente (MMP) o in
un’area non coinvolta da lesioni (PV)
DERMATOPATIE BULLOSE
un’area non coinvolta da lesioni (PV)
• Nel caso di lesioni solo mucose e’ suggerito di evitare quanto possibile le
congiuntive
• Nel caso di pazienti con lesioni mucose e cutanee, il prelievo dovrebbe
piuttosto essere cutaneo
• Per l’immunoistochimica i prelievi dovrebbero essere congelati subito in
azoto-liquido o incubati in soluzione salina per 24 ore prima di congelarli
Chan LS , Ahmed R, Anhalt G et al. Arch Dermatol 2002; 138:370-379
Vodegel RM, De Jong MCJM, Meijer HJ et al. BMC Dermatology 2004;4:1-70
Tests su Tessuto
Immunofluorescenza Diretta
Utilita’
DERMATOPATIE BULLOSE
Utilita’
• Un risultato positivo conferma la diagnosi di malattia bollosa
• Differenzia chiaramente il PV (positivita’ intraepiteliale-intercellulare) dal
MMP (positivita’ lineare alla BMZ)
• Puo’ differenziare il MMP da altre malattie che possono dare bolle sub-
epiteliali ( OLP, Angina Bollosa emorragica, Lupus eritematoso)
• E’ in grado di differenziare tra le malattie IgG-mediate (BP,MMP,EBA) ed
IgA-mediate (DH,LAD, IgA Pemphigus)
Scully C, Carrozzo M, Gandolfo S et al., Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod 1999; 88:56-68
Tests su Tessuto
Immunofluorescenza Diretta
BULLOUS DISEASES
Reattivita’intraepiteliale,intercellulare
(IgG): PVDepositi lineari o granulari di
fibrinogeno lungo la (OLP)
Reattivita’ lineare alla
BMZ(IgG,IgA,C3):MMPDepositi granulari di IgA all’apice
delle papille dermiche : HD
Thank you